Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze Prof. Claudio Tubili Responsabile UO di Diabetologia con Day Hospital Az. Osp. “S.Camillo – Forlanini”, Roma Presidente ADI sez. Lazio Master Universitario di primo livello in “SCIENZA DELL’ALIMENTAZIONE E DIETETICA APPLICATA”
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Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze
Prof. Claudio Tubili Responsabile UO di Diabetologia con Day Hospital
Az. Osp. “S.Camillo – Forlanini”, Roma Presidente ADI sez. Lazio
Master Universitario di primo livello in “SCIENZA DELL’ALIMENTAZIONE E DIETETICA APPLICATA”
Diabete Mellito: definizione
“Gruppo di malattie metaboliche caratterizzate da iperglicemia dovuta ad un difetto di secrezione insulinica, di azione insulinica o di entrambe”.
L’iperglicemia cronica del diabete è associata a danni a lungo termine, a disfunzioni e ad insufficienza di vari organi (in particolare occhi, reni, nervi, cuore e vasi sanguigni).
2 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Proiezioni globali per l’epidemia di diabete: 2000–2025
14.2 17.5 23%
15.6 22.5 44%
26.5 32.9 24%
1.0 1.3
33%
9.4 14.1 50%
Totale 2000 = 151 milioni 2010 = 221 milioni 2025 = 300 milioni
84.5 132.3 57%
3 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Ruolo degli ormoni insulari nell’omeostasi del glucosio
4 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Pattern fisiologici di secrezione insulinica
0
200
400
600
800
6.00 10.00 14.00 18.00 22.00 2.00 6.00 ore
secr
ezio
ne in
sulin
ica
(pm
ol/m
in)
colazione pranzo cena
non diabetici
5 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
6 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Mantenimento dell’Euglicemia
Pancreas
Fegato
Euglicemia
Le β-Celule rilasciano insulina in risposta all’elevazione della glicemia plasmatica
Muscolo Tessuto Adiposo
Trasporto del Glucosio
Lipolisi
↓Produzione di Glucosio
↑ Uptake di Glucosio
Insulina
Rilascio di Glucosio
FFA
7 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Classificazione del Diabete
• Diabete <po 1
– Distruzione delle β-‐cellule • Diabete <po 2
– Insulinoresistenza – Progressivo deficit di secrezione insulinica
• Altri specifici <pi di diabete
– DifeN geneOci della funzione β-‐cellulare
e dell’azione insulinica
– MalaNe del pancreas esocrino
– Farmaci o tossici
• Diabete Gestazionale (GDM)
8 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Criteri per la Diagnosi di Diabete
HbA1c ≥ 6.5%
OPPURE
Glicemia a digiuno (FPG) ≥126 mg/dL (7.0 mmol/L)
OPPURE
Glicemia ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L) in corso di OGTT (2-‐h dopo 75 g di glucosio)
OPPURE
Glicemia casuale ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L)
ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2013;36(suppl 1):S13; Table 2.
9 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Glicazione
Prodotto instabile
Base proteica
Prodotto Stabile
10 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Vantaggi e Limiti dell’HbA1c rispetto alla glicemia
• Migliore standardizzazione del dosaggio
• Espressione della glicemia media di un lungo periodo
• Minore variabilità biologica
• Minore instabilità pre-analitica
• Non necessita di digiuno
• Non è influenzata da perturbazioni acute
• Stesso parametro usato per il monitoraggio clinico del diabete
AMD-SID, Standard Italiani 2010
• Paesi dove i costi del test sono tali da escluderne un utilizzo routinario;
• Emoglobinopatie (HbS, HbC, HbF e HbE), anemia emolitica, malaria cronica, importanti perdite di sangue o trasfusioni;
• Anemia sideropenica;
• Diabete di tipo 1 a rapida evoluzione:
In questi casi il diabete dovrebbe essere diagnosticato con il riscontro dei sintomi clinici e dalla misurazione dei livelli di glicemia.
11 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Rat
e pe
r 100
pa
tient
yea
rs
0 6 7 8 9 10 11 12
4
0
12
8
16
5
Risk of developing microalbuminuria
Risk of retinopathy progression
Rat
e pe
r 100
pat
ient
ye
ars
0 6 7 8 9 10 11 12
4
0
12
8
16
5
12 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Condizioni ad aumentato rischio di diabete (“prediabete”):
Glicemia a digiuno (FPG)
100–125 mg/dL (5.6–6.9 mmol/L): IFG
OPPURE
Glicemia in corso di OGTT (2-‐h) 140–199 mg/dL (7.8–11.0 mmol/L): IGT
OPPURE
HbA1c 5.7–6.4% ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2013;36(suppl 1):S13; Table 3.
100
126
DM
N
IFG 140
200
NT
IGT
DM
13 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Diabete tipo 1
• Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole di Langherans, seguita da progressiva distruzione delle cellule β-‐pancreatiche e carenza di produzione insulinica
• Associazione con altre malattie auto-immuni (ipotiroidismo, morbo celiaco…)
38 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Complicanze e durata del diabete
Anni dalla diagnosi di diabete
Prev
alen
za d
ell’
angi
opat
ia
macroangiopatia
microangioaptia
-10 0 +10 +20 +30
39 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Iperglicemia e complicanze croniche del diabete
Iperglicemia FaVori Gene<ci
Ipertensione, lipidi, fumo
FaVori Metabolici FaVori Emodinamici Glucotossicità AngiotensinaII/rsistema renina angiotensina Glicazione Endotelio Via dei Polioli Ossido Nitrico Via delle Esosamine
Schrijvers BF et al., Endocrine Rev 2004;25:971-1010
40 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
POSTPRANDIAL PHASE
Hyperglycemia
Glucose excursions
Sustained (FPG)
Acute toxicity Chronic toxicity
Tissue lesion
Diabetic complications
Lipids, FFA, AA...
Del Prato S. 2001
41 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Iperglicemia postprandiale
Brownlee M et al., Diabetes 2005;54:1615-1625
42
Hyperglycaemia
Increased mitochondrial ROS
DNA strand breaks
Activation of PARP
Inhibition of GAPDH
Accumulation of glycolytic intermediates upstream of GAPDH
Increased polyol and hexosamine flux, glycation, DAG-PKC
Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Retinopatia diabetica Causa principale di cecità negli adulti in età lavorativa1
Nefropatia diabetica Causa principale di insufficienza renale terminale2
Malattie cardiovascolari
Ictus Aumentato di 1.2 - 1.8 volte3
Neuropatia diabetica Causa principale di amputazione non traumatica degli arti inferiori5
80% dei diabetici muore per malattie cardiovascolari4
Complicanze del diabete: impatto sociosanitario
1Fong DS, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S94–S98. 3Kannel WB, et al. Am Heart J 1990;120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S78–S79.
43 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
48 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Classificazione della nefropatia cronica (eGFR secondo MDRD)
Levey AS et al., Ann Intern med 1999;130:461-470 Department of Health 2005. www.doh.gov.uk/publicationsandstatistics/publications
Stadio Descrizione
1 Velocità di filtrazione glomerulare (GFR, formula MDRD) normale; GFR >90 ml/min/1,73 m2 + (1)
2 Disfunzione lieve; GFR 60-‐90 ml/min/1,73 m2 + (1)
3 Disfunzione moderata; GFR 30-‐59 ml/min/1,73 m2
4 Disfunzione grave; GFR 15-‐29 ml/min/1,73 m2
5 Insufficienza renale conclamata; GFR <15 ml/min/1,73 m2
(1) Altre evidenze di malattia renale: microalbuminuria, proteinuria persistente, ematuria persistente dopo esclusione di altre cause, anormalità strutturali del rene dimostrate mediante ecografia, o glomerulonefrite dimostrata biopticamente
GFR (mL/min/1.73 m2) = 186.3 x (creatininemia in mg/dL)-1.154 x (età)-0.203 x (0.742 se femmina) x (1.210 se afro-americano)
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Neuropatia diabetica
• 10% dei diabetici di tipo 2 al momento della diagnosi
• 30-50% dei pazienti diabetici con durata del diabete maggiore di 15 anni
• 10-20%: grave sintomatologia (piede diabetico)
Shaw JE et al., Diabetes Rev 1999;7:245-252 Tesfaye S et al., Diabetologia 2005;48:805-807 Quattrini C et al., Diabetes Metab Res Rev 2003;19:S2-S8 Marshall SM et al. BMJ 2006;333:475-479
50 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
52 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
Wilson PWF, Kannel WB In, Hyperglycemia, Diabetes and Vascular Disease Ruderman N et al., eds. Oxford 1992
Eventi cardiovascolari in pazienti con diabete (età 35-64) Framingham Study: follow-up a 30 anni
0
Rap
porto
di r
isch
io
10
8
CVD Totale
CHD
6
4
2
Scompenso cardiaco
Claudicatio intermittens
Ictus
Frequenza annua aggiustata per l’età/1000
Uomini Donne
10 9
20
11
9 6 38 19
3*
30
p<0.001 per tutti i valori eccetto *p<0.05
53 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
05101520253035404550
Inci
denc
e Ra
te (
%)
Myocardial Infarction Stroke CV Death
Nondiabetic – MI (n=1,304)
Diabetic +MI (169)
Nondiabetic +MI (n=69)
Diabetic –MI (n=890)
P<0.001*
P<0.001*
P<0.001*
CV = cardiovascular; -MI = no prior myocardial infarction; +MI = prior myocardial infarction *For diabetes vs. no diabetes and prior MI vs. no prior MI
Rischio di Eventi Cardiovascolari a 7 anni in pazienti diabetici di tipo 2
Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998; 339:229–234.
54 Diabete: fisiopatologia, classificazione e complicanze. Prof. Claudio Tubili
L’IGT aumenta il rischio di mortalità: DECODE Study