Diabetes e o cérebro

Diabetes e o Cérebro

R3 Carolina Monteguti Feckinghaus

Dra. Rosangela Réa

Curitiba, 22 de novembro de 2013

Plano de aula

Introdução

Histórico

Relações do Diabetes e Cérebro

Relações do Diabetes e Doença de Alzheimer

Mensagens finais

O Brasil ocupa a

4ª posição entre os

países com maior

prevalência de

diabetes.

Prevalência de

DM2 no Brasil:

6,5%

Introdução

As complicações micro e macrovasculares do diabetes estão bemestabelecidas: nefropatia, neuropatia, retinopatia e doençacardiovascular.

O impacto do diabetes na função cognitiva não é compreendido emdetalhes.

O DM1 e o DM2 estão associados a declínio na função cognitiva.

Biessels et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006.

Introdução

Estudos mostram que pacientes diabéticos tem maiorrisco de desenvolver doença de Alzheimer.

Accardi et al. Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes? RejuvenationRes. 2012

80% dos pacientes com doença de Alzheimer temalterações no metabolismo da glicose ou diabetesinstalado.Biessels et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006.

Histórico

Em 1854 Claude Bernard propôs originalmente que o SNC regulavao metabolismo da glicose.

Uma punção no assoalho do 4º ventrículo causava hiperglicemia

transitória, que era medida pelos níveis de glicose na urina.

Esse efeito seria mediado pela estimulação autonômica, queenviaria impulsos para o fígado.

Bernard C. 1854 . Leçons de physiologie expérimentale appliquée à la médecine faites au Collège de France.Baillère et Fils.Paris, France.296–313.

Histórico

O achado de que a pancreatectomia em cães causavadiabetes, mudou o foco da pesquisa do SNC para ascélulas pancreáticas.

A descoberta da insulina e do glucagon no começo doséculo 20 provou a importância destes hormônios nometabolismo da glicose.

Diabetes e o cérebro

O SNC integra informações neurais e hormonais quesão geradas como resposta à ingesta alimentar,regulando a captação de glicose pelo fígado e tecidosperiféricos.

Sabe-se que a capacidade de resposta do SNC éprejudicada pela obesidade e pelo excesso de ingestaalimentar.

Pocai, A. et al. Restoration of hypotalamic lipid sensing normalizes energyand glucose homeostasis in overfed rats. J. Clin. Invest 2006


Porte e colaboradores foram os primeiros a demonstrar oefeito supressor da insulina sobre o apetite em ratos.

Pessoas obesas, diabéticas ou não, tem resistência à açãoda insulina e hiperinsulinemia compensatória. No entanto,pacientes obesos tem aumento da ingesta alimentar apesarda presença da hiperinsulinemia, sugerindo uma resistência àação da insulina não somente nos tecidos periféricos mastambém no SNC.

Porte et al. Central Regulation of Energy Homeostasis. The Key Role of Insulin. Diabetes, 2006

Fisiopatologia do diabetes

Conceito moderno:

Integração SNC e

tecidos periféricos

http://www.expertconsultbook.com

Williams online

Diabetes e o

cérebro

Os neurônios chave implicados no controle do metabolismo daglicose estão localizados no núcleo arqueado, na porçãoventromedial do hipotálamo.

O núcleo arqueado realiza a mediação das ações da insulina,leptina e ghrelina. Especificamente, os neurônios que liberam pro-opimelanocortina (POMC) e neuropeptideo Y (NPY), sãonecessários para o controle da ingesta calórica, do metabolismo daglicose e homeostase.


A POMC é um pró-peptídeo multifuncional que é processado em peptídeoschave nos diferentes tecidos. No cérebro o α-MSH (α-MelanocyteStimulating Hormone) regula a ingesta alimentar e a homeostase.

Williams online Figure provided by Dr. Malcolm Low, University of Michigan, Ann Arbor, Mich.

Cone RD: Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat Neurosci 2005.

http://www.expertconsultbook.com/expertconsult/b/linkTo?type=journalArticle&isbn=978-1-4377-0324-5&title=Anatomy+and+regulation+of+the+central+melanocortin+system&author=Cone%C2%A0RD&date=2005&volume=8&issue=&firstPage=571&shortTitle=Nat%20Neurosci

Doença de Alzheimer Corresponde a 50 -70% dos casos de demência.

Os casos de Alzheimer com início tardio podem sercausados por fatores ambientais e por estilo de vida.

90% dos casos são esporádicos.

Rocchi et al. Causative and susceptibility genes for Alzheimer’s disease: a review. Brain Res.

2003.

A Doença de Alzheimer de início tardio é caracterizadanão somente pelos marcadores neuropatológicos, mastambém por lesões vasculares, hiperglicemia,hiperinsulinemia, resistência a insulina, intolerânciaa glicose, adiposidade, aterosclerose e hipertensão.

Haan, M. N. Therapy Insight: type 2 diabetes mellitus and the risk of late-onset Alzheimer’s

disease. Nat. Clin. Pract. Neurol. 2006.

Janson eta al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer Disease. Diabetes. 2004

Doença de Alzheimer

Marcadores neuropatológicos: placas senis (depósitosde beta-amilóide) e emaranhados neurofibrilarescompostos pela proteína Tau.

É raro haver doença de Alzheimer de causa genética,até o momento foi descrita mutação autossômicadominante nos genes que codificam o precursor daproteína amilóide (APP), presenilina 1 e presenilina 2.

Gotz et al. Amyloid-induced neurofibrillary tangle formation in Alzheimer’s disease. Int. J. Dev.Neurosci. 2004.

Monte, S. Brain Insulin Resistance and Deficiency as Therapeutic Targets in Alzheimer's

Disease. Curr Alzheimer Res. 2012

Diabetes e Doença de Alzheimer

Estudos mostram que pacientes com diabetes tem risco2 a 3 vezes maior que a população geral de desenvolverDoença de Alzheimer.Accardi et al. Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes? Rejuvenation Res. 2012

Feldman, et al. How does diabetes accelerate Alzheimer

disease pathology? Nature Reviews. 2010


Estudos mostram que pacientes com diabetes tem risco2 a 3 vezes maior que a população geral de desenvolverDoença de Alzheimer.Accardi et al. Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes? Rejuvenation Res. 2012

Estudos com RNM em pacientes idosos com DM2mostram aumento no risco de desenvolvimento deatrofia do hipocampo e a gravidade das lesões aumentacom a duração e evolução do diabetes.

Korf et al. Brain aging in very old men with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006.




Evidências crescentes suportam a teoria de que adoença de Alzheimer representa uma doençametabólica, na qual o metabolismo da glicose e aprodução de energia estão comprometidos.

Hoyer S. Glucose metabolism and insulin receptor signal transduction in Alzheimer disease. Eur JPharmacol.2004

Diabetes tipo 3 ?

A doença de Alzheimer é caracterizada por resistênciaprogressiva à ação da insulina no cérebro.

Steen et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling

mechanisms in Alzheimer's disease--is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis. 2005

Monte, S. Brain Insulin Resistance and Deficiency as Therapeutic Targets in Alzheimer's Disease. Curr Alzheimer Res. 2012


Hipocampo é a região cerebral que é mais prejudicada

tanto no diabetes como na doença de Alzheimer.

Machida et al. The insyulin regulatory network in adult hippocampus and pancreatic endocrine

system. Stem Cells, 2012

A insulina, o IGF-1 e seus receptores são expressos no

SNC, especialmente em locais envolvidos com funções

cognitivas, como o hipocampo.

Steen et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling

mechanisms in Alzheimer's disease--is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis. 2005


A deficiência de insulina observada no DM1 pode contribuirpara que haja déficit cognitivo.

Foi demonstrada atenuação da memória espacial e dapotenciação de longa duração (LTP) após a indução dediabetes tipo 1 em ratos, com uma injeção intravenosa deestreptozotocina.

Essas alterações de memória e LTP podem ser prevenidascom o tratamento com insulina.

Brands, et al. The effects of type 1 diabetes on the cognitive performance.Diabetes Care. 2005


A alteração na secreção de insulina, que acontece no DM2, afeta aexpressão e o metabolismo do beta-amilóide, causando aumento nasua produção, alteração nas sinapses e morte neuronal.

Li et al. Common pathological processes in Alzheimer disease and type 2 diabetes: a review.Brain Res. 2007.

O principal componente dos emaranhados neurofibrilares é aproteína Tau hiperfosforilada.

A hiperfosforilação da proteína Tau é observada em amostras denecropsias cerebrais de pacientes com DM2.

Liu et al. Brain glucose transporters, O-GlcNAcylation and phosphorylation of tau in diabetes andAlzheimer disease. J. Neurochem. 2009.



AGES (produtos de glicação avançada)

Stress oxidativo

O metabolismo anormal da glicose leva a produção deespécies reativas de oxigênio (ROS) e espéciesreativas de nitrogênio (RNS).

Esses radicais livres promovem peroxidação lipídica eproteica podendo levar a morte celular. Esse processoestá aumentado em pacientes com Alzheimer ediabetes.

Pratico, et al. Lipid peroxidation and oxidative imbalance: early functional events in Alzheimer’s

disease. J. Alzheimer’s Dis . 2004

Disfunção mitocondrial

Diabetes e doença de Alzheimer estão associados com disfunçãomitocondrial.

A mitocôndria é essencial para a produção de ATP e manutenção dahomeostase do cálcio, que são necessários para a função neuronaladequada.

O DM1 e DM2 estão associados com aumento dos níveis de cálciointracelular.

Excesso de cálcio na mitocôndria leva a aumento na produção de radicaislivres (ROS).

Nos tecidos cerebrais de pacientes com doença de Alzheimer, há aumentoda concentração de cálcio nos neurônios dos emaranhados neurofibrilares.

Levy, et al. Diabetes mellitus: a disease of abnormal celular calcium metabolism? Am. J Med. 1994

Colesterol e Apoliproproteína E (APOE)

77% das pessoas tem o alelo APOE ε3. 15% tem o aleloAPOE ε4.

O alelo APOE ε4 confere maior risco de desenvolvimento dedoença de Alzheimer, e esse risco pode ser exacerbado pelapresença de diabetes.

A APOE ε4 e beta-amilóide atuam em conjunto nadegeneração neural de camundongos com sintomassemelhantes a doença de Alzheimer.

Peila, R., et al. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies. Diabetes 2002.

Liu et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy.

Nat. Rev. Neurol 2013



Perspectivas de tratamento

GLP-1 (glucagon-like peptide 1)

A administração de Liraglutide em camundongos resultouem prevenção de déficits de memória e diminuição dedeposição de beta-amilóide.

Evidências crescentes provam que o GLP-1 tem efeitoneuroprotetor.

McClean, et al. The diabetes drug liraglutide prevents degenerative processes in a mouse

model of Alzheimer's disease. J. Neurosci. 2011


Agonistas do PPAR

(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)

Estudos recentes com agonistas do PPAR sugerem que estasdrogas podem prevenir a neurotoxicidade induzida peladeposição de beta-amilóide nos neurônios do hipocampo.

Estudos com Rosiglitazona, agonista do PPAR-γ, sugerem queesta droga utilizada no tratamento do diabetes, pode melhorar oaprendizado e a memória.

Pipatpiboon, et al. PPARγ agonist improves neuronal insulin receptor function in hippocampus and brainmitochondria function in rats with insulin resistance induced by long term high-fat diets. Endocrinology 2012.


Inibidores da GSK3 (glicogênio quinase sintase 3)

A inibição da GSK3 pode inibir a agregação de beta-amilóide e a hiperfosforilação da Tau. Pode ser umaestratégia promissora no tratamento de doenças neuro-degenerativas.

Hernández, et al. GSK3: a possible link between beta amyloid peptide and tau

protein. Exp. Neurol. 2011

Mensagens finais

Há mecanismos moleculares e fatores ambientais que

interligam o diabetes e a doença de Alzheimer,

evidenciando como o diabetes pode exacerbar a doença

de Alzheimer e vice-versa.

O entendimento desses mecanismos e suas relações

são fundamentais para o desenvolvimento de novas

drogas e estratégias para a prevenção da Doença de

Alzheimer.

Diabetes e o cérebro

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