SÍNDROME DE DIGEORGE Disciplina de Genética e Evolução Camila Furtado de Souza Erica Marquardt Lämmerhirt Cláudio Borba Canabarro Juliana Pereira Passaglia Monitor: André Luís Ferreira da Silva
SNDROME DE DIGEORGEDisciplina de Gentica e EvoluoCamila Furtado de Souza Erica Marquardt LmmerhirtCludio Borba Canabarro Juliana Pereira PassagliaMonitor: Andr Lus Ferreira da Silva
GENERALIDADESA Sndrome de DiGeorge (DGS) caracteriza-se por uma srie de mal-formaes congnitas.defeitos cardacos e dos grandes vasos;hipoplasia ou aplasia de timo e paratireides;dismorfismos faciais.
A deleo de um gene ou de um grupo de genes adjacentes no cromossomo 22q11 (del22q11) provavelmente a causa desta sndrome.Alteraes em outras seqncias especficas do DNA tambm foram descritas.Agentes teratognicos como potenciais causadores.
Sndromes de microdelees ou Sndromes dos genes contguos.
Sndromes de Deleo 22q11:Sndrome Velocardiofacial (VCFS) ou de Shprintzen;Sndrome Cardiofacial de Caylor;Sndrome de Opitz G/BBB;Sndrome CATCH-22.
EPIDEMIOLOGIAMtodo de FISH n de casos diagnosticados (20% atravs de anlise citogentica).A deleo foi encontrada em 5% das crianas com defeitos cardacos congnitos. Estimativa de incidncia de pelo menos 1:4000 nascidos vivos.Mutao nova x padro de herana familiar.
Dificuldades no aconselhamento gentico. - histria familiar - defeitos cardacos e/ou fissuras labiopalatinas ecografiaDGS relaciona-se elevada morbimortalidade neonatal (defeitos cardacos, imudeficincia e hipocalcemia).Manejo da criana sindrmica requer equipe multidisciplinar.
Fundamentos GenticosDeleo intersticial no brao longo do cromossomo 22 - del22q1190% dos pacientes possuem delees sobreponveis em regio de 2-3 Mb - Regio Tipicamente Deletada (TDR)
Fundamentos GenticosCausas de deleo:pareamento desalinhado dos cromossomos homlogos na meiose ILCRs (low copy repeats) rearranjos intra e intercromossmicossegregao anormal a partir de uma translocao ou inverso
Fundamentos genticosTranslocaes balanceadas:ruptura de seqncia gnica DGSpais com translocao e no afetados
segregao desequilibrada na gametognese
filhos com DGS
Padro de HeranaMUTAO NOVA Condio espordicapais no portadores, filhos afetados
Risco de recorrncia igual ao de populao em geral (exceto no caso de mosaicismo germinativo)
Padro de Herana
Autossmico Dominante:
Um dos pais afetado 50% de chance de recorrncia
Sndrome de Genes ContguosouMonognica ???
Sndrome de genes contguosVrios genes envolvidos (25-40 genes na DGS)
Fentipo varivel e complexo
Sndrome de genes contguos Argumentao:pacientes com fentipo compatvel com DGS apresentam delees no sobreponveisnenhum segmento da regio TDR est deletado em todos os pacientes
MonognicaProposta recente: 1 gene envolvido, com penetrncia e expressividade varivel gmeos MZ com apresentao clnica discordante;tamanho da deleo no tem relao com a gravidade da apresento clnica.PORM: no se identificou segmento deletado comum a todos os pacientes
Patognese hemizigose para Del22q11 genes da regio deletada
EFEITO DE HAPLOINSUFICINCIA
PatogneseDistrbio desenvolvimental - Embriognese
HaploinsuficinciaDficit de migrao das cel. da crista neural para bolsas farngeasAlterao da morfognese dos rgos: timo, paratireides, via de sada cardaca, estruturas craniofaciais
Quais genes envolvidos??Os genes candidatos devem:1) ser expressos na embriognese, especialmente nos rgos afetados na DGS;
2) participar do desenvolvimento das cel. da crista neural;
3) estar deletados nos indivduos com DGS;
4) 1 ou mais pacientes com DGS apresentando deleo menor ou mutao puntiforme no gene candidato.
Genes candidatosCOMT: enzima de degradao das catecolaminasGene deletadoAlelo de baixa atividade degradao das catecolaminasPsicose (?)
Gene candidatoZNF74: codifica protena com motivo em zinc finger propriedade de se ligar ao DNA possvel fator de transcrio; RNAm do ZNF74 presente em tecidos embrionrios, mas no em tecidos adultos.
ZNF74 - protenas com zinc finger
Gene candidato: TUPLE - 1TUPLE -1: um regulador transcricional em leveduras; funo em humanos (?) nem todos os pacientes possuem deleo deste gene.
Gene candidato - UFD1L+ de 85% dos pacientes apresentam deleo;codifica protena ubiquitina de fuso-degradao;papel importante na formao do fentipo de DGS;
Gene candidato - UFD1LEm leveduras: ativa na via de degradao proteoltica - crescimento e diferenciao celular- transduo de sinal- trfego transmembrana formao da cauda poli(A) do RNAm
Gene candidato - UFD1LEm mamferos:
possvel papel no transporte nuclear;
RNAm difundido e expresso na vida fetal e ps-natal.
Gene candidato - UFD1LTeorias:haploinsuficincia do UFD1L levaria a acmulo de protenasAPOPTOSE PRECOCE das cel da crista neural;
cel com uma nica cpia do UFD1L seriam mais suscetveis a outros insultos genticos, ex: mutao em outro gene crtico da TDR.
Gene candidato - PCQAPCodifica subunidade proteica de complexo Coativador da transcrio dos genes de classe II;
Papel na regulao da transcrio de genes de classe II;
Gene candidato - PCQAPTranscrio dos genes de classe IIComponentes: RNA pol II; GTFs (fatores de transcrio basais); Ativadores; CoativadoresControlam a resposta da maquinaria basal aos ativadoresFacilitam a formao dos complexos de iniciao da transcrio
Coativadores da transcrio de genes de classe II
Gene candidato - PCQAP
expresso na embriognese
expresso na massa fronto nasal, bolsas farngeas e brotos dos membros.
Gene candidato - Tbx1 um fator transcricional da famlia T-box;camundongos com deleo deste gene apresentaram:
Gene em estudoshipoplasia de timo e de paratireides;- alteraes da via de sada cardaca;- anomalias craniofaciais.
QuestesNenhum dos genes citados se encontra deletado em todos os pacientes: contribuio de muitos genes na formao da doena?mecanismos regulatrios de longa extenso na TDR?como explicar variabilidade gentipo-fentipo?
ASPECTOS CLNICOSPrincipais anormalidades: - tmicas - paratireideas - cardacas - faciais
A) TMICAS: Imunidade celular afetada
Sndrome parcial
Sndrome completa
B) PARATIREIDEAS:
Deficincia de PTH
Tetania / convulses
C) CARDACAS:
Tetralogia de FallotTronco arteriosoArco artico com implantao direitaMal-formaes valvares, arteriais, miocrdicasDefeitos de septo interventricular / interatrial
D) FACIAIS:
HipertelorismoOrelhas com baixa implantaoFissura palatinaMicrognatiavula bfida
ANOMALIAS FACIAIS
OUTRAS:
Mal-formaes das vias areasDistrbios auditivos / ocularesAnormalidades esofgicas / tireoidianasDistrbios psiquitricosDficit de crescimentoDificuldade no aprendizadoDefeitos no trato urinrio
DiagnsticoDiagnstico Clnico:Manifestaes decorrentes da aplasia tmica;Hipoparatireoidismo;Mal-formaes cardacasFcies dismrficaDficit neurolgico.
DiagnsticoDiagnstico Citogentico:
Tcnicas de bandeamento cromossmico;
Tcnicas citogenticas moleculares:FISHPCR
Diagnstico - FISH
DiagnsticoDiagnstico Pr-Natal:
Aplicabilidade
Mtodos
Aconselhamento pr-natal
DiagnsticoDiagnstico Diferencial:
Anomalias cardacas congnitas
Hipocalcemia inexplicada
Infeces de repetio
MANEJO DA CRIANA PORTADORA DE DGSNecessidade de equipe multidisciplinar.Tratamento individualizado.
Inicialmente: - restaurao da competncia imune e dos nveis sricos de clcio. - planejamento seqencial.
Perodo neonatal:dosagem srica de clcio - concentraes requerem reposio - tetania nas 1as 24 - 48h de vidacontagem absoluta dos linfcitos - linfopenia: avaliao dos subtipos de cls. T e B - evitar vacinas vivas atenuadas
Imunodeficincia:> susceptibilidade a infeceshistria de infeces severas de repetiotransplante de tecido tmico pode restaurar a funo imune
Ainda no perodo neonatal: - ultrassom renal - avaliao cardiolgica
Avaliao endocrinolgica:HipoparatireoidismoDficit de crescimento ( GH?)Hipertireoidismo
Trato Gastrointestinal:Dificuldade de alimentaoRefluxo gastroesofgico
Acompanhamento fonoaudiolgico.
Prognstico varivel: - pacientes que recuperam espontaneamente a atividade do sistema imune; - pacientes praticamente assintomticos.
Suporte psicolgico.