Développer de nouveaux médicaments anticancéreux pour l’enfant. Pourquoi ? Comment ? M2 : PHARMACOLOGIE CLINIQUE ET DEVELOPPEMENT THERAPEUTIQUE Arnauld Verschuur, pédiatre hématologue-oncologue Département d’Oncologie Pédiatrique Hôpital d’Enfants de la Timone
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Développer de nouveaux médicaments anticancéreux pour l’enfant.
• Population hétérogène : nouveaux-né et nourrissons• Caractéristiques biologiques différentes/ adultes/ Tumeurs différentes• Séquelles & études de désescalade• Législation• Ethique : information & consentement
SpSpéécificitcificitééss de la de la ppéédiatriediatrie
Age et poidsAge et poids : les : les nourrissonsnourrissons
Posologies adaptés à priori (/m² ou/kg)Dans 50% des cas : MTD 30% supérieur chez l’enfant/adulte(pas le cas pour thérapies ciblées)Immaturité : hépatique (cytochromes), rénale (fonction glomérulaire, tubulaire) Diminution de posologies chez les plus petits (<10 kg, < 12 kg, moins de 1 an; 20% à 33% )
André, Veal, PHRC 2006
Age et poidsAge et poids : les : les nourrissonsnourrissons
Manque de données sur PK nourrissonsAdaptation de doses de VP16 et nourrissons Boss JCO 1995Hépatotoxicité et actinomycine Arnt JCO 2004Limitation des doses de vincristine Frost Acta Paediatr 2003Clairance Vincristine chez nourrisson et adolescent. Gromm J Pediatr 1994Clairance doxo plus élevée chez l’enfant ? McLeod Br J Cancer 1992
Besoins d’une meilleur connaissance des agents plus anciens.(site de l’EMEA)
Étude F-UK : BB-PK en cours (endoxan, carboplatine, etoposide)PKGénétiquePD
Etude «EPOC» en cours (doxorubicine)PKGénétiquePD
Ethique
Comment assurer
The The ChildChild’’ss Best Best interestinterest
Phase I, Phase II, Phase III, soins palliatifsPhase I, Phase II, Phase III, soins palliatifs
Soins quotidiensSoins quotidiens
André JCO 2007, André Lancet Oncol 2006
« Best interest » de l’enfant
Consentement éclairé, information
Place des acteurs : relation triangulaire
Age de l’enfant
Volonté departiciper
Conséquences Manque de temps (urgences)Désaccord….
PharmacoPharmaco--ggéénomiquenomique :: éétudier comment un systtudier comment un systèème de gme de gèènes nes ddéétermine la rtermine la rééponse ponse àà une drogue ou une drogue ou àà une combinaison de une combinaison de drogues (mise en drogues (mise en éévidence de gvidence de gèènes non attendus)nes non attendus)
PharmacoPharmaco--ggéénnéétiquetique : : éétude des effets de facteurs tude des effets de facteurs ggéénnéétiques sur les variations de rtiques sur les variations de rééponses ponses àà une une drogue en drogue en éétudiant les formes dtudiant les formes d’’un gun gèène impliqune impliquéédans le mdans le méétabolisme (Gtabolisme (Gèène(s) candidat(s))ne(s) candidat(s))
Génétique/Génomique
Prednisone MDR, CYP3A4, CYP3A5
Vincristine MDR, CYP3A4, CYP3A5
Etoposide MDR, CYP3A4, CYP3A5,GSTs, UGT1A1
Methotrexate6-Mercaptopurine
RCF, TYMS, MTHFRTPMT
Daunorubicine MDR, GSTs, Irinotecan UGT1A1
Pharmacogenetique
246 enfants avec une ALL246 enfants avec une ALL116 dans le bras 116 dans le bras «« lowerlower riskrisk »»130 dans le bras 130 dans le bras «« higherhigher--riskrisk »»
GenotypageGenotypage pour 16 pour 16 lociloci dedepolymorphismespolymorphismes
Pas de gPas de géénotypes prnotypes préédictif dans le bras dictif dans le bras LR .LR .
Analyse Analyse multivarimultivariééee
ddéélléétion GSTM1 chez 13/16 patients avec rechute tion GSTM1 chez 13/16 patients avec rechute cyclophosphamide, étoposide, anthracyclines, stéroides sont des substrats de GSTM1 (gluthation S transferase : protège du stress oxidatif)Non null = augmentation GST)
TYMS TYMS enhancerenhancer repeatrepeat 3/3 3/3 genotypegenotype ((higherhigher activityactivity))Activité augmentée pour une des enzymes du methotrexate : thymidylatesynthetase. 2 rechutes CNS chez des patients patients avec un génotypeTYMS enhancer repeat 3/3
Pharmaco-génétique :
– influence les résultats de la chimiothérapie en fonction de polymorphisme de gènes
– peut être un outil pour individualiser les traitements
– met en évidence l’importance du rôle de l’hôte et de ses caractéristiques génétiques
•173 children with ALL
•In vitro sensitivity to Prednisolone, Vincristine, Asparaginase, Daunorubicin
• Gene expression profiling (14,500 probe sets)
• Gene-expression patterns
• Compared with treatment outcome
•in the original 173 patients
•independent cohort of 98 children
Groupe« etude »
Cohorte de
Validation
La Pharmaco-génomique :
– peut être un outil pour individualiser les traitements
– outil de prédiction de la réponse à un traitement
– nécessite un grand nombre de patients (études multicentriques internationales)
Comment dévélopper de nouveaux médicaments en pédiatrie
Pratiques Européennes
Paediatric Regulation “Medicinal Products for Paediatric Use”
Un nouveau Règlement n°1901/2006 européen relatif aux médicaments à usage pédiatrique entré en vigueur le 26 janvier 2007. Cette réglementation a pour principaux objectifs :
Faciliter le développement et l’accès aux médicaments pour la population pédiatrique, Assurer un haut degré de qualité quant à la recherche, l’évaluation et à l’autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage pédiatrique, Améliorer la mise à disposition d’informations sur l’utilisation des médicaments chez l’enfant.
• Médicaments « efficaces » chez l’adulte • Mais efficacité pas encore démontrée chez l’enfant• Rendements faibles : médicaments testés et effectivement intégrés après phase III• Nouvelles stratégies indispensables
Nouvelles Pratiques Européennes en Pédiatrie
Obligation d’un Plan d’Investigation Pédiatrique pour tout nouveau médicament au Comité Pédiatrique de l’EMEA.Système de récompenses financières pour les firmes pharmaceutiques qui s’engagent à développer des médicaments adaptés à la population pédiatrique Soutien au développement d’un Réseau Européen(European Paediatric Network) d’investigation clinique dans le domaine des médicaments en Pédiatrie Amélioration de l’accès du public à diverses informations sur les thérapeutiques en pédiatrie, avec mise en place de deux bases de données :
Base européenne des essais cliniques en pédiatrie (EUDRACT) Base des médicaments autorisés en pédiatrie en Europe (Eudrapharm)
Réseau d' Investigations Pédiatriques des Produits de Santé
Créé pour faciliter la réalisation d'essais cliniques chez l'enfant, en ville et/ou à l'hôpital, en France, et en garantir la qualité.
Conçu pour fédérer les compétences existantes, optimiser le fonctionnement et augmenter les performances.
Le réseau a vocation à être une partie constituante du futur réseau européen, coordonné par l'EMEA dans le cadre du Règlement européen sur les médicaments.
ConclusionsConclusions
• Grandes différences enfants et adultes• Besoins spécifiques pédiatriques• « Non-transposabilité » des résultats adultes• Besoins de réseaux structurés respectant
• Les Priorités (choix de médicaments-besoins)• Qualité• Éthique & législatif
• Incorporant les techniques modernes
Conclusions
Développement du médicament en pédiatrie est prioritaire.
Sélection preclinique paraît judicieuse en hémato-oncologie.
Expertise en développement preclinique et clinique au sein d’ITCC, RIPPS, SFCE.
Nécessité de collaboration nationale et internationale.
Merci de votre attention
Législation
EMEA : Medicines for children (26 January 2007)EC n°1901/2006 – n°1902/2006