Development of Diabetes in NOD female mice · -110 110～125 -126 -140 140～199 -200 1.0 1.05 0.88 1.0 1.27 3.39 ド比 線形トレンド NS 線形トレンド p

内分泌・代謝内科（第一内科）阿比留教生

6月10日（水）7階シミュレーションセンター

「糖尿病薬、さて、どれ使う？」

長崎大学病院 グランドラウンド

2型糖尿病病態を考えるための二つの基本軸

2. ２型糖尿病の時間軸食後高血糖と空腹時高血糖

1. ２型糖尿病の病態軸インスリン作用障害（抵抗性）と分泌障害

インスリン抵抗性

高血糖 2型糖尿病の発症

糖毒性・脂肪毒性

糖毒性・脂肪毒性

インスリン分泌障害

遺伝

環境（運動不足・肥満）

環境（高脂肪食、他）

２型糖尿病の病態軸インスリン作用障害（抵抗性）と分泌障害

インスリン分泌障害の推移

初期反応の低下

正常者

インスリン分泌全体の低下

中度～重度

遅延分泌の上昇

境界型軽症

インスリン分泌は、上がって→下がる？？

2型糖尿病素因

食事

血糖値

食事

血糖値

食後高血糖 食事

血糖値

空腹時高血糖

２型糖尿病の時間軸正常 軽症糖尿病 進行した糖尿病

インスリン抵抗性

インスリンインスリン インスリン

肝細胞 脂肪細胞 筋肉細胞

インスリンの標的細胞と作用

インスリン

骨格筋

脂肪組織

末梢組織の糖取り込みグリコーゲン合成中性脂肪合成

肝臓

糖放出抑制グリコーゲン合成

ブドウ糖

２型糖尿病患者の自然歴

インスリン抵抗性の増大

膵β細胞の代償性分泌亢進

食後高血糖

空腹時高血糖（DM診断）

β細胞機能不全の進行

インスリン抵抗性増大

インスリン分泌能低下

空腹時高血糖

糖毒性

高血糖

インスリン作用不足

2型糖尿病の病態

食後高血糖

肝臓での糖新生の抑制

骨格筋･肝臓での

インスリン感受性の改善

ビグアナイド薬

チアゾリジン薬改善系

インスリン抵抗性

主な作用種 類

インスリン分泌の促進

より速やかなインスリン分泌

の促進･食後高血糖の改善

炭水化物の吸収遅延･

食後高血糖の改善

経口血糖降下薬

スルホニル尿素薬

促進系

インスリン分泌

速効型インスリ

ン分泌促進薬

α-グルコシダーゼ

阻害薬

排泄調節系

糖吸収・

血糖依存性のインスリン分泌

促進とグルカゴン分泌抑制DPP-4阻害薬

病態に合わせた経口血糖降下薬の選択

腎での再吸収阻害による

尿中ブドウ糖排泄促進SGLT2阻害薬

日本糖尿病学会 編 2014-2015 糖尿病治療ガイド

歴史を振り返ろう

糖尿病治療薬のサイエンス（南山堂）P2改変

1960

1970

1980

1990

2000

年号1957 トルブタミド

1959 クロルプロパミド

1971 グリベンクラミド

1984 グリクラジド

2000 グリメピリド

SU薬インスリン分泌促進系

グリニド薬

1999 ナテグリニド

2004 ミチグリニド

2011 レパグリニド

2009 シタグリプチン

2010 ビルダグリプチン

アログリプチン

2011 リナグリプチン

チアゾリジン薬

1997 トログリタゾン（発売中止）

1999 ビオグリタゾン

インスリン抵抗性改善系

ビグアナイド薬

1961 メトホルミン

糖吸収・排泄調節系

α-ＧＩ

1993 アカルボース

1994 ボグリボース

2006 ミグリトール

2012 テネリグリプチンアナグリプチン

2013 サキサグリプチン

DPP-4 阻害薬

SGLT2阻害薬2014 イプラグリフロジン

ダパグリフロジンルセオグリフロジントホグリフロジンカナグリフロジン

2015 エンパグリフロジン

2010

ビグアナイド薬復活

母が糖尿病 大学教授

30歳台まで、身長172㎝ 体重は、60kg前後

35歳台、運動量が減り、65kgとなった。

40歳、健診で、尿糖陽性を指摘、その他異常なし。

42歳、体重が67kgで糖尿病診断。ＳＵ剤を開始する。血糖コントロールが

不良であり、43歳からも、 αグルコシダーゼ0.6mg3Xを開始するもHbA1c

（JDS）は8 ％前後．

44歳、糖尿病神経障害、早期腎症出現し、インスリン導入

その昔、よく診ていた2型糖尿病症例. 45歳男性 （今は60歳）

第1期

インスリン分泌：代償性増加

第３期

分泌低下

第４期

高度分泌不全

第２期

非代償性

20世紀までの糖尿病薬物治療

高血糖

BG & TZD

a-GI

SU insulin

SU至上主義

20歳から30歳台まで、格闘技など運動量は多かった。体重は、65kg

40歳台、運動量が減り、75kgとなった。

48歳、77kgとなり健診で、尿糖陽性、中性脂肪高値、肝機能異常を指摘。

50歳、78kgとなり糖尿病診断、SU薬、メトホルミンにてHbA1c8.5%前後。

本年2月、近医２週間入院。食事療法・運動療法を開始

0.5kgの体重減少で、退院したが、血糖コントロール良好で推移。

ここ20年間、激増する2型糖尿病症例. 55歳男性

0

50

100

150

200

ASTALT

γGTP

2

4

6

8

10

HbA1c

禁酒 入院

Ｂさん入院前後の経過

SU薬

BG

インスリン分泌

1

2

3

4

5

6

インスリン抵抗性

β細胞

脂肪蓄積は、皮下脂肪と少しの内臓脂肪

20歳～30歳

65㎏

内臓脂肪蓄積が進行

インスリン分泌

過剰な分泌1

2

3

4

5

6

7

8

インスリン抵抗性

でも余裕あり

β細胞

40歳台

75㎏

インスリン分泌

分泌不足

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

インスリン抵抗性

異所性脂肪内臓脂肪蓄積があふれ、肝臓・筋肉に脂肪が沈着

メタボへ突入 食後高血糖

食後高血糖の裏に、脂肪肝、脂肪筋あり

糖糖

糖

４８歳

脂肪肝

77㎏

糖糖

糖糖

インスリン分泌

分泌不足

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

インスリン抵抗性

β細胞機能不全容量減少

異所性脂肪

NASH

全身臓器に脂肪が浸潤機能障害（膵β細胞も）

糖尿病発症高血糖毒性

空腹時高血糖の裏に異所性脂肪・高血糖毒性あり

糖糖

糖糖

糖 糖

糖

糖糖糖

50歳

78㎏

インスリン分泌

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

インスリン抵抗性

β細胞機能不全

食事・運動

わずかに脂肪を燃焼する食事・運動療法は、2型糖尿病の特効薬！

β細胞機能回復

インスリン分泌

1

2

3

4

5

6

7

8

9

インスリン抵抗性

特効薬！

NASH肝機能（ALT）正常化

異所性脂肪

78㎏ 77.5㎏

2000年からの、糖尿病治療薬選択

第1期

インスリン分泌：代償性増加

第３期

分泌低下

第４期

高度分泌不全

第２期

非代償性

高血糖

a-GI

SU insulin

インスリン抵抗性勢力拡大

UKPDS

PROACTIVE

BG & TZDBG & TZD

-39%

ビグアナイド復活の理由！

メトホルミン療法によるlegacy effect－UKPDS－

Holman RR, et al: N Engl J Med 359, 1577-1589, 2008 （UKPDS80）より作成

RRR（relative risk reduction）;相対リスク低下 log-rank検定 （vs 従来療法群）

a）試験終了後の追跡期間8.5年（中央値）

複合エンドポイント

強化療法群におけるリスク低下

1997年（試験終了時）

2007年（試験終了10年後a）

）

糖尿病関連の全エンドポイント（Any diabetes related endpoint）

RRR:p値:

32％0.0023

21％0.013

細小血管症（Microvascular disease）

RRR:p値:

29％0.19

16％0.31

心筋梗塞（Myocardial infarction）

RRR:p値:

39％0.010

33％0.005

総死亡（Death from any cause）

RRR:p値:

36％0.011

27％0.002

ビグアナイド薬の多彩な作用機序

メトホルミン

ミトコンドリア呼吸鎖の抑制

AMP蓄積

AMPK↑

糖新生↓

Miller RA,Nature. 2013 494(7436):256-60.

筋、脂肪の糖取り込み↑

cAMP受容体

グルカゴンadenylate

cyclase

ATP

PKA

ビグアナイド薬の作用機序

インスリン分泌

分泌不足

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

インスリン抵抗性

β細胞機能不全NASH

1

23

45

6

7

89

10

11

インスリン分泌

インスリン抵抗性

インスリン分泌

分泌不足

PPARg

チアゾリジン誘導体

内臓脂肪

皮下脂肪

善玉：アディポネクチン ↑悪玉： FFA, TNF-a ↓

エネルギー流入

脂肪沈着

脂肪沈着

肥満と浮腫・心不全に要注意！

ピオグリタゾンの作用機序

ピオグリタゾンの作用機序

異所性脂肪

インスリン分泌

分泌不足

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

インスリン抵抗性

β細胞機能不全NASH

インスリン分泌

1

2

3

4

5

6

7

8

9

インスリン抵抗性

心血管疾患ハイリスクT2DMアクトスの心血管イベント抑制効果

1) Dormandy J.A.:Lancet,366,1279,2005.

2) Erdmann E.:J Am. Coll. Cardiol.,49,1772.2007. 3) Wilcox R.：Stroke,38,865,2007.

4) Wilcox R.:Am. Heart J. published online 21 Jan.2008. 5) Schneider C.E.:J.Am.Soc.Nephrol.,19,182,2008.

全症例（n=5,238） 心筋梗塞既往例2）

（n=2,445）

10

20

30

40

総死亡心筋梗塞脳卒中

心血管死心筋梗塞脳卒中

イベント減少率（対プラセボ）

HardEndpoint1）

MACE4）

0

脳卒中既往例3）

（n=984）

脳卒中

50

16%p=0.027

18%p=0.02

致死性・非致死性心筋梗塞

急 性冠症候群

28%p=0.045

37%p=0.035

47%p=0.008

34%p<0.05

総死亡心筋梗塞脳卒中

CKD*合併例5）

（n=597）

*：糸球体濾過量（GFR）<60mL/min/1.73m2

第1期

インスリン分泌：代償性増加

第３期

分泌低下

第４期

高度分泌不全

第２期

非代償性

食後高血糖

空腹時高血糖

SUグリニド

a-GI

2000以降の糖尿病薬物治療＃２食後高血糖の独立

SU insulin

DECODE

舟形研究

BG & TZD

DECODA

食後血糖が高いと心死亡リスクが上昇する

DECODA Studyのうち舟形町住民、日系米人、日系ブラジル人を含む5つのコホート 6,817名を5年間追跡し、観察開始時点の75gOGTTにおける血糖判定区分と心血管疾患による死亡リスクを検討した。

Nakagami T. and the DECODA Study Group:Diabetologia,47,385,2004より作図.

0

1

2

3

4

-110 -126110～125 -140 -200140～199

1.0

1.05 0.88

1.0

1.27

3.39

ハザード比

線形トレンドNS

線形トレンドp<0.001

空腹時血糖値 2時間血糖値（mg/dL）

（負荷2時間血糖を補正） （空腹時血糖を補正）

血糖 インスリン

α-GI

グリニド

食後高血糖の治療戦略

河盛隆造 (順天堂大学・内科)：実験と治療、674、70-73、2004．より一部改変

★血糖上昇とインスリン上昇のタイミングを合わせる

・ゆっくり食事する（スローフード）・α-グルコシダーゼ阻害薬・最初に食物繊維を十分に摂取（糖質制限食）

・グリニド系薬（速効型インスリン分泌促進薬）

ACCORD Study

強化療法群

N=5,128

標準療法群

N=5,123

P Value

低血糖 医学的介入が必要 538(10.5%) 179(3.5) ＜0.001

体重 10kg以上増加 1,399(27.8%) 713(14.1%) ＜0.001

「低血糖・体重増加について」

観察期間(年)

全死亡

強化療法

標準療法

累積イベント発症率(

％)

0.041.01-1.461.22

P値95%信頼区間ハザード比

25

20

15

10

5

0

0 1 2 3 4 5 6

3㎏の体重増加と30％の低血糖増加はQALY（quality adjusted life year）を0.356低下させる

P. McEwan et al, Diabete, Obesity and Metabolism; 12: 431-436; 2010

-3kg -2kg-1kg 0kg +1kg +2kg

+3kg +30％ +20％ +10％ 0％ -10％ -20％ -30％

0.4

0.3

0.2

0.1

0

-0.1

-0.2

-0.3

-0.4

患者一人あたりのＱＡＬＹの変化

糖尿病合併症がもたらす不利益2型糖尿病の場合

合併症なし

-0.035

合併症あり

-0.167脳卒中

-0.200心不全

-0.200腎不全

-0.170足の潰瘍

-0.160失明

-0.180心筋梗塞

数値はDisutility米国の研究資料をもとに作成

血糖値

HbA1C：7.5%

HbA1C：7.5%

Del Prato S:Int. J. Obesity,26(Suppl3),S9-S17,2002.

血糖値

時 間

“血糖の質”質のよいHbA1c

DPP-4阻害薬

Non-peptidomimetic

NH2

N

NN

CN

H3C

O

OAlogliptin分子式： C18H21N5O2

分子量： 339.39

CH3

O

CH3CH3

N

N

N

N N

N

N

O NH2Linagliptin分子式： C25H28N8O2

分子量： 472.54

NH2

FO

F

F

N

N

N

N

CF3

Sitagliptin分子式： C16H15F6N5O

分子量： 407.32

Peptidomimetic（基質類似）

Teneligliptin分子式： C22H30N6OS

分子量： 426.58

Vildagliptin分子式： C17H25N3O2

分子量： 303.4

Saxagliptin分子式： C18H25N3O2

分子量： 315.41

Anagliptin分子式： C19H25N7O2

分子量： 383.45

CH3NN

N

N

NH

N

S

O

NH

O

N

NC

OH

N

O

NH2

NC

OH

N

O O

HN N

H

N

N

N

CH3H3C

CH3

NC

Nabeno M, Kadowaki T, et al. Biochem Biophys Res Commun 2013；

L細胞

食物

グルカゴン分泌抑制インスリン分泌促進β細胞 α細胞

GLP-1

DPP-4

落合慈之（監）：糖尿病・代謝・栄養疾患ビジュアルブック，学研 2010，p34

DPP-4阻害剤

分泌

小腸

DPP-4により数秒で分解GLP-1受容体

L細胞

食物

分泌

小腸

DPP-4を阻害しGLP-1の分解を抑制

DPP4阻害薬の作用機序

血糖依存的

第Ⅲ相長期投与試験

対象：2型糖尿病患者［食事療法または食事療法・運動療法で血糖コントロールが十分に得られていない（HbA1c※6.9％～10.5％）患者］103例

方法：ビルダグリプチン50mg1日2回、52週間投与した。

（承認時評価資料）菊池方利ほか: 新薬と臨牀 59（2）, 137-154, 2010

8.4

7.9

7.4

6.9

6.4

HbA

1c※

（％）

-2 4 12 24 32 40 52 最終評価

160 2 8

mean±S.E.

ビルダグリプチン50mg1日2回（n＝103）

（週）投与期間

※HbA1cはNGSP値で表記した。

DPP4阻害薬の長期における血糖コントロール

36

長期効果が期待できる

第Ⅲ相長期投与試験

ビルダグリプチン50mg1日2回（n＝103）

60

64

66

70

72

74

投与期間

（kg）

体重

68

62

-2 4 12 24 32 40 52160 2 8 28 36 484420 （週）最終評価

mean±S.E.

対象：2型糖尿病患者［食事療法または食事療法・運動療法で血糖コントロールが十分に得られていない（HbA1c※6.9％～10.5％）患者］103例

方法：ビルダグリプチン50mg1日2回、52週間投与した。

承認時評価資料より引用

※HbA1cはNGSP値で表記した。

DPP4阻害薬の長期にわたる体重の変化

37

体重増加をきたしにくい！

スルホニル尿素薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬のQALY（quality adjusted life year）への影響

P. McEwan et al, Diabete, Obesity and Metabolism; 12: 431-436; 2010

0.250

0.200

0.150

0.100

0.050

0.000

-0.050

-0.100

-0.150

患者一人あたりのＱＡＬＹの変化

0.087

-0.035

-0.096

-0.044

0.100

-0.001

-0.129

-0.030

0.087

-0.001

0.129

0.215

SU薬 チアゾリジン薬 DPP-4阻害薬

HbA1c

低血糖

体重

上記3つの複合

Impact！

～DPP4阻害薬の登場で何がかわったのか？～

◎ DPP４阻害薬は低血糖や体重増加のリスクが低い

◎ DPP４阻害薬のAdd-onにより、強力に血糖を改善させる

Question?

◎ DPP４阻害薬の長期安全性

◎ DPP４阻害薬による心血管イベント抑制効果（EXAMINE, SAVOR ）

◎ 各DPP４阻害薬間の、効果・安全性の相違

◎ DPP４阻害薬は長期効果が期待できる

第1期

インスリン分泌：代償性増加

第３期

分泌低下

第４期

高度分泌不全

第２期

非代償性

食後高血糖

空腹時高血糖

a-GI

SUグリニド

2010年以降、劇的に変化した糖尿病薬物治療

グリニド

a-GISU

BG & TZD

DPP-4 DPP-4 insulin

質の良いHbA1c (低血糖・体重増加の少ない治療選択)

ACCORDE ADVANCE

GLP-1

腎臓はグルコース調節において重要な役割を担う

Wright EM, et al.: J Intern Med. 261(1): 32-43, 2007一部改変

Marsenic O.: Am J Kidney Dis. 53(5): 875-883, 2009一部改変

グルコース恒常性

正味 ～0g/日

グルコース取り込み ～250g/日 グルコース消費 ～250g/日

・食事からの摂取 ～180g/日・グルコース生成 ～70g/日－糖新生－グリコーゲン分解

・脳 ～125g/日・その他の部分 ～125g/日

グルコース再吸収～180g/日

濾過されるグルコース～180g/日

グルコース再吸収

41

2014年 糖尿病治療の新たな展開

リンゴの実は、かじるな！

リンゴの樹皮からフロリジン同定。1835年

フロリジンの尿糖排泄促進効果報告。1886年

糖尿病モデル動物でのフロリジンの抗糖尿病効果証明

◎血糖低下 ◎糖毒性の軽減1990年代

消化管からの吸収が悪く経口投与に不向き

SGLT2及びSGLT1を非選択的に阻害フロリジンの欠点

ヒトのSGLT2遺伝子同定（金井好克氏、現大阪大学教授）1994年

腎性糖尿の原因遺伝子としてSGLT2遺伝子2002年～

選択的SGLT2阻害剤の開発

フロリジン誘導体 T-1095

消化管からの吸収が良く経口投与が可能に

SGLT2及びSGLT1を非選択的に阻害

1998年～

C-glycosideタイプSGLT2阻害剤の開発の歴史

Ehrenkranz JR. et al: Diabetes Metab Res Rev 21(1), 31-38, 2005 Oku A. et al: Diabetes 48(9), 1794-1800, 1999

Fujimori Y. et al: J Pharmacol Exp Ther 327(1), 268-276, 2008 Han S. et al: Diabetes 57(6), 1723-1729, 2008

Sergliflozin

T-1095

経口吸収性改善（プロドラッグ化）

GLUT阻害作用なし

問題点経口吸収性なし非選択的（SGLT1も阻害）作用時間短いアグリコンであるフロレチンの

GLUT阻害作用

フロリジン（天然物）：O-glycoside

フロリジンの改良（O-glycosideタイプ）

SGLT2選択的

経口吸収性改善（プロドラッグ化不要） SGLT2選択性向上 長時間作用 GLUT阻害作用なし

C-glycosideタイプの開発

Ipragliflozin

Luseogliflozin

SGLT2 SGLT1の役割とＳＧＬＴ２選択性

Wright EM, et al.: Am J Physiol Renal Physiol. 280(1) F10-F18, 2001

Wright EM, et al.: J Intern Med. 261(1): 32-43, 200744

SGLT2 SGLT1

部位 ほぼすべてが腎臓に発現主に小腸に発現しているが、腎臓、脳、心臓にも発現

糖特異性 グルコース グルコース、ガラクトース

グルコースに対する親和性

（Km値）低い（2mM） 高い（0.4mM）

役割 腎臓でのグルコース再吸収食事摂取によるグルコースの吸収

腎臓でのグルコース再吸収

Luseogliflozin

Dapagliflozin

Ertugliflozin

Empagliflozin

EGT-1442

Tofogliflozin

Ipragliflozin

Canagliflozin

20倍 > 1,000倍ヒトSGLT２選択性 vs SGLT1

LX4211

~200倍

グルコース再吸収

血管 腎糸球体

S1近位尿細管

S2

S3

SGLT2

SGLT1

遠位尿細管

ヘンレ係蹄

集合管

SGLT2阻害剤

：グルコース

#45

腎での糖再吸収と血糖

心臓血管

グルコース（血糖）

腎臓

尿管

膀胱

再吸収しきれない糖が排泄（尿糖）

糸球体で濾過されたグルコースは、腎臓の尿細管で再吸収される

100g尿糖

160g

20g80g

海外第Ⅲ相臨床試験 －アジア人試験（MB102054）

SGLT-2阻害薬服用後の膵β細胞機能の回復（HOMA-2%Sで算出）

Ji L, et al.: Clin Ther. 36(1): 84-100, 2014

ベースラインからの

膵β細胞機能変化量

0

20

-5

9.44（95%Cl：4.13,14.74）

1.05

10.4912.7410

15

5

11.69（95%Cl：6.44,16.95）（ANCOVA）

（n=114）プラセボ

56.9±30.5ベースライン（Mean±SD）

5mg群（n=109）

53.9±25.0

Dapagliflozin

（n=113）

56.1±22.9

10mg群

対 象：食事及び運動による血糖コントロールが不十分な18歳以上のアジア人2型糖尿病患者393例方 法：無作為化プラセボ対照並行群間比較多施設共同二重盲検試験。対象患者をフォシーガ 5mg群、10mg群、プラセボ群に無作為に割付け、治験薬を 1日1回、24週間投与し、投与

開始24週後における膵β細胞機能（HOMA-2%Sで算出）の調整済み平均変化量を検討した。安全性：有害事象の発現率は、フォシーガ 5mg群61.7%（79/128例）、フォシーガ 10mg群60.9%（81/133例）、プラセボ群63.6%（84/132例）であった。

海外第Ⅲ相臨床試験 －アジア人試験（MB102054）

SGLT-2阻害薬服用後のインスリン感受性の回復（HOMA-2%Sで算出）

Ji L, et al.: Clin Ther. 36(1): 84-100, 2014

対 象：食事及び運動による血糖コントロールが不十分な18歳以上のアジア人2型糖尿病患者393例方 法：無作為化プラセボ対照並行群間比較多施設共同二重盲検試験。対象患者をフォシーガ 5mg群、10mg群、プラセボ群に無作為に割付け、治験薬を 1日1回、24週間投与し、投与

開始24週後におけるインスリン感受性（HOMA-2%Sで算出）の調整済み平均変化量を検討した。安全性：有害事象の発現率は、フォシーガ 5mg群61.7%（79/128例）、フォシーガ 10mg群60.9%（81/133例）、プラセボ群63.6%（84/132例）であった。

0

20

-5

10

15

5

（ANCOVA）

ベースラインからの

インスリン感受性変化

量10.20（95%Cl：4.48,15.92）

-0.16

10.05

15.64（95%Cl：10.01,21.27）

15.48

（n=114）プラセボ

56.9±30.5ベースライン（Mean±SD）

5mg群（n=109）

53.9±25.0

Dapagliflozin

（n=113）

56.1±22.9

10mg群

SGLT2阻害剤がもたらす影響 概念図

Idris, I. et al: Diabetes. Obes. Metab. 11(2), 79-88, 2009

肝糖放出の増加末梢組織への糖取り込み低下

インスリン抵抗性

膵インスリン分泌能の低下

末梢組織への糖取り込み増加

高血糖

腎尿細管からのグルコース再吸収阻害

尿中グルコース排泄

体重減少

糖毒性の低減

カロリー喪失 空腹時血糖値の低下 耐糖能の改善 HbA1c低下

β細胞機能の保護？

1011

インスリン分泌

分泌不足

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1011

インスリン抵抗性

異所性脂肪 高血糖毒性

糖糖

糖糖

糖 糖 糖

糖糖

糖

SGLT2阻害薬の作用機序

インスリン抵抗性

1

2

3

4

5

6

7

8

9

糖糖

糖糖

インスリン分泌

SGLT2阻害薬

選択的SGLT2阻害薬

Ipragliflozin

Phlorizin

Canagliflozin

Empagliflozin

Tofogliflozin

Luseogliflozin

Dapagliflozin

ルセオグリフロジンによる1日尿糖排泄量

ルセオグリフロジン1mg （n=8）プラセボ （n=8） ルセオグリフロジン0.5mg （n=7）

ルセオグリフロジン5mg （n=8）ルセオグリフロジン2.5mg （n=8）

最小二乗平均値a）投与前日の1日尿糖排泄量を共変量とした。

投与1日目 投与7日目

140

120

100

80

60

40

20

0

28.0

74.4

86.9

120129

27.3

76.5

93.8

117

129

1日尿糖排泄量

a）

（g）

対 象：2型糖尿病患者40例方 法：対象患者にルセオグリフロジン0.5mg、1mg、2.5mg、5mgまたはプラセボを1日1回朝食直前に7日間反復経口投与したときの尿糖排泄作用を検討した。安全性：副作用の発現は、 0.5mg群で8例中1例（12.5％）に便秘が認められた。

ルセフィ錠の【用法・用量】通常、成人にはルセオグリフロジンとして2.5mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら5mg1日1回に増量することができる。

承認時評価資料（2型糖尿病患者を対象とした臨床薬理試験）

2型糖尿病患者を対象とした臨床薬理試験

急速効果が期待できる

HbA1c 変化量の推移 投与52週におけるHbA1cの変化量

0

-0.1

-0.2

-0.3

-0.4

-0.5

-0.6

-0.50（-0.6, -0.4）

＊

ルセオグリフロジン2.5mg群※

（n=279）[7.67±0.66]

平均値±S.D.

＊p＜0.001（vs. ベースライン） 、1標本t検定※投与24週にルセオグリフロジンに5mgに増量した症例を含む

ベースライン（%）0.5

0

-0.5

-1.0

-1.5

＊

0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 （週）

投与期間

＊

（％）

＊＊

＊＊

ルセオグリフロジン2.5mg群※（n=299）

＊＊＊

＊

＊＊

＊

＊

ＳＧＬＴ２阻害薬のHbA1c低下の長期効果

対 象：食事・運動療法にて血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者299例方 法：対象患者にルセオグリフロジン2.5mgを1日1回朝食前に52週間経口投与し、各種評価を行った。ただし、投与後16週および20週時のHbA1c（JDS値）が

7.0%以上（NGSP値として7.4%に相当）、かつ増量しても安全性に問題がないと判断した場合に、24週時に5mgへの増量を可とした。安全性：ルセオグリフロジン2.5mg群※における副作用の発現率は16.7％（50/299例）で、主な副作用は、便秘、頻尿各9例（3.0％）、口渇5例（1.7％）、尿中β2ミクログロブリン増

加、低血糖症各4例（1.3％）、尿中アルブミン陽性、血中ケトン体増加各3例（1.0％）であった。

承認時評価資料（単剤長期投与試験）

平均値（両側95%CI）ベースラインは[平均値±S.D.]

＊p<0.001（vs. ベースライン） 、1標本t検定※投与24週にルセオグリフロジンに5mgに増量した症例を含む

ベースラインからの

変化量

HbA1c

ベースラインからの

変化量

HbA1c

第Ⅲ相単剤長期投与試験

長期効果が期待できる

承認時評価資料（単剤長期投与試験）

ＳＧＬＴ２阻害薬の体重変化量の推移

0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

ベースラインからの体重の変化量

*

*

*

* * **

* ** *

* **

0 2 4 8 52（週）12 16 20 24 28 32 36 40 44 48（ベースライン）

［ベースライン 平均値]（kg）

ベースラインからの体重変化量の推移

ルセオグリフロジン2.5mg群※［69.5（n=299）］

-2.68（-2.9, -2.4）

投与52週（n=279）※

ルセオグリフロジン2.5mg群[69.48±14.01（n=299）]ベースライン平均値±SD

＊

-1.91（-2.1, -1.7）

＊

投与24週（n=290）（kg）

ベースラインからの体重の変化量

投与24週および52週における体重の変化量

0

-1

-3

-2

対 象：食事・運動療法にて血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者299例方 法：対象患者にルセオグリフロジン2.5mgを1日1回朝食前に52週間経口投与し、各種評価を行った。ただし、投与後16週および20週時のHbA1c（JDS値）が7.0%以上

（NGSP値として7.4%に相当）、かつ増量しても安全性に問題がないと判断した場合に、24週時に5mgへの増量を可とした。安全性：ルセオグリフロジン2.5mg群※における副作用の発現率は16.7％（50/299例）で、主な副作用は、便秘、頻尿各9例（3.0％）、口渇5例（1.7％）、尿中β2ミクログロブリ

ン増加、低血糖症各4例（1.3％）、尿中アルブミン陽性、血中ケトン体増加各3例（1.0％）であった。

平均値±SE

＊： p＜0.05（vs. ベースライン）、1標本t 検定※投与24週にルセオグリフロジン5mgへ増量した症例を含む。

平均値（両側95％CI）＊： p＜0.001（vs. ベースライン）、1標本t 検定

※投与24週にルセオグリフロジン5mgへ増量した症例を含む。

第Ⅲ相単剤長期投与試験

体重を減少させる！

SGLT2阻害薬による有害事象

■脱水・熱中症

■低血糖

■尿路感染症・性器感染症

■皮膚関連事象

■脳梗塞・心血管イベント

D Yabe et al. Expert Opinion on Drug Safety 2015 14, (6) 795-800

SGLT2阻害薬開始3か月間の有害事象

SGLT2i verseus DPP4i different SGLT2i

Recommendation

① SU 薬等インスリン分泌促進薬やインスリンと併用する場合には、低血糖に十分留意して、それらの用量を減じる(方法については下記参照)。患者にも低血糖に関する教育を十分行うこと。

② 高齢者への投与は、慎重に適応を考えたうえで開始する。発売から3ヶ月間に65歳以上の患者に投与する場合には、全例登録すること。

③ 脱水防止について患者への説明も含めて十分に対策を講じること。利尿薬との併用は推奨されない。

④ 発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には休薬する。

⑤ 本剤投与後、皮疹・紅斑などが認められた場合には速やかに投与を中止し、副作用報告を行うこと。

⑥ 尿路感染・性器感染については、適宜問診・検査を行って、発見に努めること。問診では質問紙の活用も推奨される。

⑦ 原則として、本剤は他に2剤程度までの併用が当面推奨される。

日本糖尿病学会ホームページ『SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation』http://www.jds.or.jp/common/fckeditor/editor/filemanager/connectors/php/transfer.php?file=/uid000025_7265636F6D6D656E646174696F6E5F53474C54322E706466

脱水回避のポイント

57

1）循環器病情報サービス < http://www.ncvc.go.jp/cvdinfo/pamphlet/brain/pamph36.html#anchor-6>

2）医療法人社団福仁会 国分寺南町診療所<http://www.geocities.jp/chgham/html/water.html>

3）糖尿病ネットワーク<http://www.dm-net.co.jp/calendar/2011/011704.php>

4）かくれ脱水JOURNAL <http://www.kakuredassui.jp/step1>

5）かくれ脱水JOURNAL<http://www.kakuredassui.jp/virus1>

投与の際は脱水に注意が必要である。

特に高齢者では自覚症状もなく注意が必要である。

脱水や脳梗塞を回避するために、夏場は多めの水を飲んでもらう。1）

決まった時間（2～3時間に1回）に水分補給を行う。2）

一度に大量の水を飲まないようにする（消化器、心臓、腎臓への負担となる）。 2）

スポーツドリンクは血糖上昇につながるので気をつける。 3）

コーヒーや緑茶は利尿作用があるのでできれば避ける。 2）3）

夜間の排尿を避ける目的で水分を摂取を控えないようにする。 2）4）

感染症による発熱、嘔吐、下痢のときも脱水に注意する。 5）

どのような患者さんにSGLT2阻害薬を使うのか？

血糖コントロール

適度な体重減少

脂質の改善

血圧の低下

Add-on効果

体液量減少

急激な体重減少

尿路・性器感染症

早期心血管イベン

トの危険性

25

65歳

BMI

年齢20歳

熊本宣言 2013

治療目標は年齢、罹病期間、臓器障害、低血糖の危険性、サポート体制などを考慮して個別に設定する。

目 標血糖正常化を目指す際の目標

HbA1c （%） 6.0未満

コントロール目標値

注1)

治療強化が困難な際の目標

8.0未満

合併症予防のための目標

7.0未満

注3)注2)

注4)

血糖コントロール指標と評価

BMI > 22-23BMI < 22-23

HbA1c7.0-9.0%

A1c> 7.5+

少量SU

DPP-4阻害薬 メトグルコ

BG2T→4T→6Ｔ⇒MAX漸増

ＢＡＮＤＹチャート（改）

+ メトグルコDPP-4阻害薬

アマリール 0.5-2mgグリミクロン 20-40mg

福井県済生会病院 番度行弘先生提供 一部改編

＋グリニド/aGI

BOT GLP1RA A1c> 8

+SGLT2阻害剤

＋アクトス

A1c> 7

アクトス ♂ 15-30mg♀ 7.5-15mg

A1c> 7.5強化インスリン Basal+GLP1RA

HbA1c＞9.0%

or GADAb(+) →Insulin