Dr. Rafael R. Valdez Vázquez Infectólogo Subdirector de Epidemiología e Infectología HGMGG Miembro del Grupo Nacional Asesor en Fármaco-resistencia en Tuberculosis CENAPRECE Secretaría de Salud Mayo 2015 Detección y Manejo de la Tuberculosis Latente en Pacientes con VIHSIDA
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Detección y Manejo de la Tuberculosis Latente en Pacientes ... · Diagnóstico y Tratamiento TB Latente (TTBL) en pacientes con VIHSIDA Asociación entre dos infecciones Tuberculosis
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Dr. Rafael R. Valdez Vázquez
Infectólogo
Subdirector de Epidemiología e Infectología HGMGG
Miembro del Grupo Nacional Asesor en Fármaco-resistencia en Tuberculosis
CENAPRECE Secretaría de Salud
Mayo 2015
Detección y Manejo de la Tuberculosis
Latente en Pacientes con VIHSIDA
Diagnóstico y Tratamiento TB Latente
(TTBL) en pacientes con VIHSIDA
Asociación entre dos infecciones
Tuberculosis como Carga de Enfermedad en
personas que viven con VIHSIDA
Diagnóstico de Tuberculosis Latente
PPD, IGRAs
Tratamiento de Tuberculosis Latente
Recomendaciones basadas en diferentes niveles
de evidencia
Conclusiones
“Compañeros en la tragedia humana…”
JG Bartlett, JID 2007
La tuberculosis, una de las enfermedades humanas más antiguas; el VIH, una de las más nuevas…
Juntos amenazan el control de ambas infecciones.
Tuberculosis y VIHSIDA
EL ORIGEN DE M. Tuberculosis
Entendiendo la Pandemia más Antigua en la
Historia de La Humanidad
Evidencia de M. Tuberculosis en el Pleistoceno1.8 Millones de años AP
Demostración de M. Tuberculosis en Homo erectus de Borneo antes de su contacto con el hombre europeo
Hallazgos de Mtb en restos del neolítico 9000 años AP
Tuberculosis existe en América desde la época pre-colombina
Tuberculosis se propagó en el antiguo Egipto y Roma
Nefertiti 1360 AC
THE LANCET Infectious Diseases Vol 4 Sept 2004
Tuberculosis y VIH/ SIDA
Tuberculosis
1882: Decubrimiento del agente causal por Robert Koch 1943: Primer anti-TB (STM) 1998: secuenciación el genoma de M. tuberculosis Ha sido una enfermedad curable por 40 años
30% de la población mundial está infectada
Cada segundo, una nueva infección
1.7 millones de muertes/ año
Mayor número de muertes por un solo agente en la Historia de la Humanidad
VIH/ SIDA
Logros científicos impresionantes en poco tiempo (26
años)
1987: primer ARV (AZT)
1996: TARAA
>40 millones de personas infectadas
4.3 millones de nuevas infecciones
2.9 millones de muertes en el 2010
Tuberculosis y VIH/ SIDA
• OMS estima 9 millones casos nuevos
TBTF: 56% Asia y 29% África: India
con 24% y China 11%.
• Mediterráneo 8%, Europa con 4% y
América con 3%.
• 3.3 millones fueron mujeres
• 550,000 niños
• 1.1 millón (13%) son VIH, 75% en la
región de África.
• 480,000 (3.5%) casos nuevos de
MDR-TB.
Tuberculosis en el Mundo, 2013
Fuente: Global Tuberculosis Control/WHO Report 2014
v
Tuberculosis en América, 2013
218,875 casos TBTF notificados
90% en 11 países: BRA., PER., MEX.,
HAI., COL., USA., ARG., BOL., VEN.,
ECU., y Guat.,
129,469 (55.9%) bacilíferos
159,784 (69%) con estatus conocido
de VIH positivos
3,800 multirresistentes
Fuente: Global Tuberculosis Control/ WHO Report 2014
Total:
218,875
90%Brasil
Perú
México
Haití
Colombia
71%v
Casos nuevos de Tuberculosis con Enfermedades Asociadas, México, 2014*
Fuente: Plataforma Única de Información/SUIVE/DGE/SS. *2014 preliminar.
Tuberculosis Todas Formas
Vínculo biológico entre ambas
Epidemiología: ambas concentradas áreas de
pobreza
Limitaciones para el diagnóstico, control y
tratamiento de las infecciones
Representan una falla en las medidas de
salud pública
Tuberculosis y VIH/ SIDAInteracción entre ambas infecciones
Incrementa carga viral
Exacerba la enfermedad por VIH
Incrementa mortalidad (2 veces)
Goletti D, et al. I Immunol 1996; 157: 1271 -1 278
Tuberculosis y VIH/ SIDAInteracción desafortunada: TB VIH
Mortalidad en pacientes con VIHSIDA en tres centros Hospitalarios en el DF
Estudio retrospectivo, observacional
Revisión de expedientes
Pacientes VIH + fallecidos entre 01 enero 2010 al 30 jun 2013
Muertes prevenibles: fallecimientos hospitalarios que ocurrieron en pacientes con menos de 6 meses de TARAA o sin tratamiento y que tuvieran cifras de linfocitos T CD4+ al diagnóstico o al internamiento inferiores a 350 cel/mm3 y/o enfermedades oportunistas como causa de la hospitalización
Resultados
Institución de origen, n(%): N (%)
- INCan 38 (29.7)
- Gea 34 (26.6)
- INCMNSZ 56 (43.7)
Género, n(%):
Hombre 113 (88.3)
Edad al diagnóstico de VIH, mediana (rango): 34 (13-70)
Edad al momento de la defunción 38 (15-70)
Grupo de exposición de VIH:
- heterosexual 28 (22.8)
- homosexual/bisexual 57 (46.3)
- transexual 19 (15.5)
- otros 7 (5.7)
- no especificado 12 (9.8)
Resultados
32
1917.9
10.7
6
4.8
3.6
6
0
5
10
15
20
25
30
35
Linfoma Nohodgkin
Sarcoma deKaposi
Tuberculosis Pneumocystosis Criptococosis Histoplasmosis MAC diseminado Otras infeccionesoportunistas
%
Las condicionantes de crecimiento de Mtb
Favorecen la replicación del VIH?
La replicación del VIH se incrementa en los sitios celulares infectados por Mtb
Niveles elevados de p24 y carga viral en células LBA de pulmones con TB Vs sin TB
Mayor replicación de VIH en macrófagos y CD4 estimulados co-infectados Mtb/VIH que en macrófagos solo infectados con VIH
Macrófago activadoE=Cel epitelioide
L=Cel. Langerhans
Monocito
Activación y agregación de M
Lisis de MTB, necrosis, no proliferación de MTB extracelular
Promueve la reactivación y progresión a TB activa Latente (factor de riesgo mas importante)
Adquisición reciente
Incrementa las tasas de recurrencia Carga bacteriana inestimable
Reinfección exógena
El incremento de los casos de TB en población VIH/SIDA favorece la transmisión a la población general
Mecanismos por los cuales el VIH potencia la epidemia de TB
Riesgo de desarrollar TB activa
VIH/SIDA 170 veces mas
Silicosis 30 veces mas
Diabetes Mellitus 10-20 veces mas
Otras inmudeficiencias 4-16 veces mas
Disminución de la Carga de TB en Personas
que viven con VIH/SIDA
Búsquedaintensiva de
casos
Control de Infección
TX TB Latente con Isoniazida
Abordaje habitual para la prevención de
Tuberculosis en pacientes con VIHSIDA
Objetivos del tratamiento de la Tuberculosis
Latente TTBL
•Prevenir reactivacion de Infección
latente
•Prevenir la progresión rápida de un
infección de adquisición reciente
2011
WHO 2011
Adultos y Adolescentes con VIH/SIDA deben ser estudiados
para TB con un algoritmo clínico
• Que incluya síntomas como tos, diaforesis, pérdida de peso.
Si se ha descartado TB se les debe ofrecer TTBL
Recomendación de alto nivel de evidencia
•PPD no es un requerimiento para iniciar TTBL
Recomendación de alto nivel de evidencia
•Personas con VIH/SIDA y tienen un PPD + se benefician mas
de TTBL
WHO 2011
Adolescentes y adultos con VIH en quienes se desconoce suestaus de PPD y es improbable que tenga Tb activa deberíanrecibir al menos 6 meses de TTBL, independientemente del gradode inmunosupresión. (Recomendación Sólida basada en alto nivelde evidencia).
Adolescentes y adultos con VIH en quienes se desconoce suestaus de PPD y es improbable que tenga Tb activa deberíanrecibir al menos 36 meses de TTBL, independientemente del grado de inmunosupresión en regiones con alta prevalencia y alto riesgo de Re-infección (Recomendación codicionada basada en mediano nivel de evidencia)
La presencia de Tos de cualquier Duración
Fiebre de cualquier Duración
o Sudores Nocturnos en 3 de las últimas 4
Semanas
93% Sensible y 36% Específico para
Tuberculosis.
Manifestaciones clínicas TB en
pacientes con VIH
Con CD4 >200-300 Síntomas similares al resto de
la población
Con CD4 < 200 Cuadro clínico más inespecífico
Síntomas generales (fiebre, astenia, perdida de peso)
Linfadenopatía
Hepato-Espelenomegalia
Afectación pulmonar “atípica”
Diseminación rápida
60% formas extrapulmonares
Performance of the Best Rule (one of the current cough, fever, night sweats
or weight loss)
Setting
Sen
(%)
Spe
(%)
LR-
(%)
NPV (95% CI)
5% TB prevalence
Community 76 61 0.39 98.0 (97.4 - 98.4)
Clinical 89 38 0.50 97.4 (96.7 - 98.8)
CD4 < 200 94 27 0.45 97.7 (95.8 - 99.5)
CD4> 200 83 34 0.49 97.6 (95.3 - 98.7)
CC: cough in the last 24 hours; F: Fever; H: Haemoptysis; NS: Night sweats; WL: Weight loss
Top 5 Best Performing Rules (1 of m) in all
subjects with abnormal CXR ( n = 2805)
Combination
Rule
Sen
(%)
Spe
(%)
LR-NPV (95% CI)
5% TB prevalence
CC, F, NS, WL, X 93 40 0.17 99.1 (98.4 - 99.5)
CC, F, NS, X 92 50 0.16 99.2 (98.5 - 99.5)
H, F, NS, WL, X 92 43 0.2 99.0 (98.2 - 99.4)
H. F, NS, WL, X 91 44 0.2 99.0 (98.2 - 99.4)
CC, NS, W, LX 91 45 0.2 99.0 (98.2 – 99.4)
CC: cough in the last 24 hours; F: Fever; H: Haemoptysis; NS: Night sweats; WL: Weight loss
Tuberculosis y VIH/ SIDADiagnóstico
Síntomas
Dependen del grado de inmunosupresión
Pulmonar: 70-90%
Extrapulmonar: 40-80%
Bacteriemia por M. tuberculosis: 20-40%
SNC: 5-10%
Wendel K, Sterling TR. AIDS Clin Care 2002;14: 9-18
Aarón L. Clin Microbiol Rev 2004;10(5):388-398
De Jong B.D. Annu Rev Med 2004:55: 283-301
Tuberculosis y VIH/ SIDADiagnóstico
LiLiLinfadenopatía generalizada
Diagnóstico de Tuberculosis
Latente
PPD
Pruebas de Liberación de Interferon
Gamma (IGRA´s)
Combinación de pruebas
Prueba de la Tuberculina
PPD (Derivado proteico purificado)
Es una manifestación de hipersensibilidad frente a proteínas de M. tuberculosis
Puede ser ocasionada por BCG y micobacterias ambientales
El PPD representa una reacción inflamatoria de la dermis, en donde se aplica la tuberculina
Pruebas para detectar ITL
¿Tuberculina (PPD) ? ¿IGRA’s?
Razones para no asumir que un PPD es
por efecto de BCG en adolescentes y
adultos
Las tasas de PPD + (>10mm) por efecto de
BCG no son del 100%
El tamaño promedio del PPD después de 5
años post-BCG es menor a 10mm
La reacción al PPD por efecto de BCG
disminuye con la edad
Targeted Tuberculin Testing and Treatment of
Latent Tuberculosis Infection ATS/CDC AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL
161 2000
Se comparó la respuesta al PPD en niños vacunados al nacer vs. no
vacunados
A los 4.5 meses de edad, casi la mitad de los niños vacunados
presentaron una reacción de >5 mm vs. 0 mm en los no vacunados
Se confirma que la vacunación reciente con BCG afecta la
reactividad al PPD
PLoS ONE, 2010; 5: e12287
Los IGRAs por el contrario tienen una alta especificidad y no se afectan por la aplicación de la BCG
Utilizan los antígenos micobacterianos culture filtrate product 10 (CFP10) y el early secretory antigen target-6 (ESAT-6). El QFT-GIT incluye un tercer antígenotuberculoso, el TB7.7
Estos antígenos sólo se encuentran en 4 especies de micobacterias: tuberculosis, szulgai, kansasii y marinum
ATS/CDCAMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL
161 2000
¿EN QUE CONSISTEN LOS
ENSAYOS PARA DETECCIÓN
DE LIBERACIÓN DE
INTERFERÓN- (IF-)?
Hasta hace relativamente poco, la única
prueba disponible para detectar la ITL era la
prueba de tuberculina
Actualmente existen tambien los ensayos para
detección de liberación de interferón- (IF-)
Ensayos para liberación de interferón-
(IGRA’s)
Ensayos de interferón- (IFN-)
Las células T de las personas infectadas
liberan IFN- cuando se exponen a los
antígenos micobacterianos
Eur Respir J 2006; 28:1-3
Ensayos para liberación de interferón-
(IGRA’s)
Los genes que codifican para dos sitios
antigénicos, el ESAT6 y el CFP10 no existen
en M. Bovis, BCG y la mayoría de las MNT
Estos antígenos pueden estar presentes en
algunas MNT patógenas:
M. kansasii
M. marinum
M. szulgai
Ensayos para liberación de interferón-
(IGRA’s)
Durante esta última década se han
comercializado dos pruebas para el
diagnóstico de la ITL:
QuantiFERON-Gold TB (Cellestis, Victoria,
Australia)
T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Oxford, United
Kingdom)
Ensayos para liberación de interferón-
(IGRA’s)
QFT utiliza un ensayo de ELISA para medir la
producción de interferón-γ (IF- γ) por las
células T circulantes en sangre total, ante
estímulo antigénico específico
T-SPOT.TB utiliza la técnica de Elispot para
medir el número de células mononucleares de
sangre periférica que producen IF- γ ante
estímulo antigénico específico
Los IGRA’s son más
específicos que la prueba
tuberculínica en poblaciones
inmunizadas con BCG
COSTO
Necesidad de un laboratorio específicamente
equipado
Manejo cuidadoso de la muestra para
mantener la viabilidad de los linfocitos
Desventajas de los IGRA’s
¿CUAL ES SU DESEMPEÑO
EN INFECCIÓN
TUBERCULOSA LATENTE?
Ann Intern Med. 2007;146:340
Ann Intern Med. 2007;146:340
IGRA’S E INFECCIÓN
POR VIH
201 pacientes con VIH y sospecha de TB o riesgo de ITL
El VPN del TB ELISPOT fue de 98.2%
59 estudios (QF-T y T-Spot.TB)
Ninguna de las pruebas puede distinguir (hasta el momento) entre TB activa e ITL
Ninguna prueba tiene una elevada sensibilidad
Los IGRA’s son más específicos que la prueba tuberculínica en poblaciones inmunizadas con BCG
Los resultados entre los IGRAS y el PPD suelen ser discordantes