INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA Newsletter 05 MAYO - AGOSTO 2017 En los úlmos años existe un aumento del inte- rés internacional por la promoción de vocaciones cienficas. Se trata de una prioridad en la agenda educava de la Unión Europea que ene como obje- vo impulsar el número de jóvenes que optan por es- tudios cienficos y tecnológicos ante un mercado de demanda creciente. Por este movo, el año pasado comenzamos a trabajar en un proyecto de divulgación que promocio- nase vocaciones cienficas entre estudiantes no uni- versitarios. Así surgió la Yincana virtual “Entre Matra- ces”, un proyecto piloto desnado en esta primera edición a jóvenes de la Comunidad de Madrid que estén cursando 4º de la ESO, 1º de bachillerato o un ciclo formavo de Grado Medio en el presente curso escolar. Esta yincana se va a desarrollar vía plataforma web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en los que los concursantes ampliarán sus conocimientos cienficos de una manera amena y diverda. Para la realización de este proyecto contamos con la ayuda de la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT) - Ministerio de Economía, In- dustria y Compevidad, quienes lo han cofinancia- do. El plazo de inscripción está abierto hasta el próxi- mo 15 de octubre. Encontraréis más información en el apartado de Acvidades de Divulgación del bolen (pg. 11). Por otra parte, y como no podía ser de otro modo, en el presente número podréis encontrar tres reseñas cienficas de arculos publicados a lo largo de este año. En primer lugar, un estudio teórico de la captación de CO2 mediante la formación de aductos con carbenos N-heterocíclicos (NHCs). También en- contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- xido de imidazoadiazina como posibles fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Y, en tercer lugar, un trabajo acerca de nuevos conjuga- dos dirigidos a la mitocondria con potente acvidad frente a la tripanosomiasis africana. Por úlmo, como en todas las ediciones ante- riores, se incluyen todas las acvidades de divulga- ción llevadas a cabo entre los meses de mayo y agos- to, las conferencias impardas en nuestro Ciclo de Seminarios y las tres tesis doctorales que han sido defendidas. EDITORIAL CONTENIDOS Nuevas invesgaciones 2 - Estudio teórico de la captación de CO2 mediante la formación de aductos con carbenos N-heterocíclicos. - Nuevos derivados de dióxido de imidazoadiazina como fármacos para tratar la enfermedad de Chagas. - Nuevos conjugados dirigidos a la mitocondria con potente acvidad frente a la tripanosomiasis africana. Acvidades de Divulgación 9 Agenda 12 |1 Despertar vocaciones científicas
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INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA
Newsletter 05 MAYO - AGOSTO 2017
En los últimos años existe un aumento del inte-
rés internacional por la promoción de vocaciones
científicas. Se trata de una prioridad en la agenda
educativa de la Unión Europea que tiene como objeti-
vo impulsar el número de jóvenes que optan por es-
tudios científicos y tecnológicos ante un mercado de
demanda creciente.
Por este motivo, el año pasado comenzamos a
trabajar en un proyecto de divulgación que promocio-
nase vocaciones científicas entre estudiantes no uni-
versitarios. Así surgió la Yincana virtual “Entre Matra-
ces”, un proyecto piloto destinado en esta primera
edición a jóvenes de la Comunidad de Madrid que
estén cursando 4º de la ESO, 1º de bachillerato o un
ciclo formativo de Grado Medio en el presente curso
escolar.
Esta yincana se va a desarrollar vía plataforma
web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en
los que los concursantes ampliarán sus conocimientos
científicos de una manera amena y divertida.
Para la realización de este proyecto contamos
con la ayuda de la Fundación Española para la Ciencia
y la Tecnología (FECYT) - Ministerio de Economía, In-
dustria y Competitividad, quienes lo han cofinancia-
do. El plazo de inscripción está abierto hasta el próxi-
mo 15 de octubre. Encontraréis más información en
el apartado de Actividades de Divulgación del boletín
(pg. 11).
Por otra parte, y como no podía ser de otro
modo, en el presente número podréis encontrar tres
reseñas científicas de artículos publicados a lo largo
de este año. En primer lugar, un estudio teórico de la
captación de CO2 mediante la formación de aductos
con carbenos N-heterocíclicos (NHCs). También en-
contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió-
xido de imidazotiadiazina como posibles fármacos
para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Y,
en tercer lugar, un trabajo acerca de nuevos conjuga-
dos dirigidos a la mitocondria con potente actividad
frente a la tripanosomiasis africana.
Por último, como en todas las ediciones ante-
riores, se incluyen todas las actividades de divulga-
ción llevadas a cabo entre los meses de mayo y agos-
to, las conferencias impartidas en nuestro Ciclo de
Seminarios y las tres tesis doctorales que han sido
defendidas.
EDITORIAL
CONTENIDOS
Nuevas investigaciones 2
- Estudio teórico de la captación de CO2 mediante la
formación de aductos con carbenos N-heterocíclicos.
- Nuevos derivados de dióxido de imidazotiadiazina
como fármacos para tratar la enfermedad de Chagas.
- Nuevos conjugados dirigidos a la mitocondria con
potente actividad frente a la tripanosomiasis africana.
Actividades de Divulgación 9
Agenda 12
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Despertar vocaciones científicas
INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA
Estudio teórico de la captación de CO2 mediante la formación
de aductos con carbenos N-heterocíclicos (NHCs)
Trapping CO2 by Adduct Formation with Nitrogen Heterocyclic
la estructura de los carbenos N-heterocíclicos (NHCs) y
el tipo de unión producida. Los resultados de este es-
tudio muestran la labilidad del nuevo enlace C-C debi-
do a los diferentes patrones de sustitución en el es-
queleto de los NHCs.
Para cada una de las familias se estudiaron tres
puntos estacionarios en el camino de reacción: 1) el
mínimo de la interacción no covalente NHC-CO2, 2) el
estado de transición y 3), el producto de la reacción
NHC-CO2 con un enlace C-C covalente. Los resultados
obtenidos demostraron que los carbenos anormales y
el remoto ven favorecida la reacción hacia la forma-
ción de un enlace covalente, mientras que los clásicos
pueden atrapar el CO2 mediante una interacción no
covalente o mediante enlace covalente dependiendo
del carbeno considerado.
Para entender mejor las tendencias descritas, se
estudiaron varios descriptores fisicoquímicos. El más
importante es el HOMO del NHC aislado (orbital mole-
cular ocupado de mayor energía), que está implicado
en la formación de nuevos enlaces C-C. Analizando los
valores de las entalpías de la reacción NHC + CO2 fren-
te a la energía HOMO del NHC (Figura 2) se observó
que existe una relación lineal entre estas dos magnitu-
des para los tres puntos estacionarios estudiados,
siendo la de formación del enlace covalente particular-
mente buena (R2 > 0.99).
Por lo tanto, con este estudio, se ha podido rela-
cionar de manera directa la naturaleza molecular de
los carbenos N-heterocíclicos basados en azoles con su
capacidad de captación de dióxido de carbono. Ade-
más, se ha demostrado que, si bien la energía de inte-
racción de los carbenos clásicos con el CO2 es mayor
que la de los anormales y el remoto en el estado de
transición, los clásicos requieren un mayor coste ener-
gético para distorsionar el CO2 y dar lugar a la unión
covalente, lo que en última instancia implica que la
captación covalente está menos favorecida que en el
caso de los carbenos anormales y el carbeno remoto.
Este trabajo, realizado por el Grupo de Química
Teórica, supone un paso más para seguir estudiando
las posibilidades que existen en la captura y almacena-
miento de carbono. Nuestro mundo depende de com-
bustibles fósiles y las emisiones de gases de efecto
invernadero no cesan. Por lo tanto, queda un gran ca-
mino por recorrer para solucionar este problema de
actualidad mundial.
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Este estudio ha permitido establecer
una relación directa entre la estructura
de los carbenos N-heterocíclicos y el
tipo de unión producida con el CO2 .
Figura 2. Energías HOMO [a.u.] vs. ∆H [KJ mol-1]
para los 3 puntos estacionarios:
NHC:CO2 – Interacción no covalente
NHC-CO2 – Enlace covalente
NHC/CO2 (TS) – Estado de transición
Por: Dra. M. Merced Montero-Campillo
Doctora contratada
Prof. Ibon Alkorta Osoro
Profesor de investigación
Julia Moratinos Palou
Divulgación y cultura científica
INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA
Nuevos derivados de dióxido de imidazotiadiazina como posibles
fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas
Novel Imidazo [4,5-c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides as antiproliferative trypanosoma cruzi drugs:
Computational screening from neural network, synthesis and in vivo biological properties
Eur. J. Med. Chem., 2017, 136, 223-234. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.04.075
Ángela Guerra a, Pedro González Naranjo a, Nuria E. Campillo b, Javier Varela c, María L. Lavaggi c, Alicia
Merlino c, Hugo Cerecetto c, Mercedes González c, Alicia Gomez-Barrio d, José A. Escario d, Cristina Fonseca-
Berzal d, Gloria Yaluf e, Jorge Paniagua-Solis f, Juan A. Páez a,*.
a Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Juan de la Cierva 3, 28006 Madrid, Spain. b Centro de Investigaciones Biológicas, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Ramiro de Maeztu 9, 28040 Madrid, Spain. c Grupo de Química Medicinal, Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias-Facultad de Química, Universidad de la República, Iguá 4225,
11400 Montevideo, Uruguay.
d Departamento de Parasitología, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid. Pza. Ramón y Cajal s/n, 28040, Madrid, Spain. e Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud (iics), Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay. f Laboratorios Silanes IDF, S.L. Calle Santiago Grisolia, Nº 2- PTM 148 Parque Tecnologico de Madrid 28760, Tres Cantos, Madrid, Spain.
NUEVAS INVESTIGACIONES
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La enfermedad de Chagas, también conocida
como tripanosomiasis americana, es una enfermedad
parasitaria causada por el protozoo Trypanosoma cruzi.
Este parásito es transmitido a los huéspedes vertebra-
dos por un insecto hematófago, el Triatoma infestans,
conocido como vinchuca o chinche. Aunque también
puede transmitirse a través de transfusiones de sangre,
de madres a hijos durante el embarazo, o con menos
frecuencia, a través de trasplantes de órganos o ali-
mentos contaminados. El parásito se reproduce en los
tejidos internos y causa problemas en el corazón, el
esófago, el colon y el sistema nervioso.
Se calcula que en el mundo hay entre 6-7 millo-
nes de personas infectadas en zonas endémicas de 21
países de América Latina, extendiéndose desde el sur
de los Estados Unidos hasta Argentina y Chile. No obs-
tante, alrededor de 25 millones de personas se encuen-
tran en riesgo de contraerla debido, sobre todo, a las
migraciones.
Actualmente existen dos fármacos para tratar
esta enfermedad, el nifurtimox (1965) y el benznidazol
(1971). Sin embargo, dada la cantidad de efectos se-
cundarios que presentan y su escasa eficacia en el tra-
tamiento del estado crónico, son necesarias nuevas
investigaciones para encontrar fármacos activos y no-
vedosos frente al parásito.
En el presente estudio, este grupo multidiscipli-
nar de investigadores probó la actividad de una serie
de compuestos de su propia quimioteca, valiéndose del
modelo de red neuronal de tres capas 4-4-1, desarro-
llado en un trabajo anterior, que permite predecir la
actividad anti-T.cruzi sobre epimastigotes de la cepa de
tivos frente a los epimastigotes. De hecho, tres de
ellos mostraron mayor selectividad que el propio fár-
maco de referencia (nifurtimox). Asimismo, se testa-
ron los compuestos en una segunda cepa de T. cruzi y
en fibroblastos de mamíferos, y se seleccionaron dos
compuestos para el estudio de su actividad frente a
formas intracelulares de T.cruzi (amastigotes). En este
caso, solo uno de ellos, el compuesto 19, mostró acti-
vidad.
Por otra parte, se obtuvieron resultados favora-
bles en cuanto a los criterios de mutagenicidad, si bien
algunos compuestos mostraron buena capacidad inhi-
bitoria, se demostró que debe de existir otro mecanis-
mo de regulación, puesto que el compuesto más in-
teresante y con actividad frente a amastigotes de T.
cruzi mostraba la mayor IC50.
Por último, y en cuanto a los ensayos in vivo, se
seleccionaron los compuestos 4 y 19 para su estudio
en un modelo murino de ratón, utilizando el benznida-
zol como fármaco de referencia. Como se puede ob-
servar en la Figura 2, el compuesto 19 produjo la re-
ducción de los niveles de parasitemia desde el cuarto
día; sin embargo, el compuesto 4 mantuvo los niveles
de parasitemia elevados durante todo el experimento.
En cuanto a la supervivencia, esta fue de 87.5%, pro-
duciéndose solo una muerte durante todo el estudio.
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Figura 1. Estructuras químicas de los derivados de la familia de los
imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina estudiados.
Figura 2. Niveles de parasitemia en modelos
de ratón murino infectados por T. cruzi y
tratados durante 5 días consecutivos con 100
mg/kg/día con los compuestos 4, 19 y el
fármaco control (benznidazol).
Los estudios in vivo realizados han ob-
tenido resultados favorables.
INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA
Como resultado de este trabajo, esta nueva fa-
milia de 2,2-dióxido imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazinas se
ha patentado en diferentes países, incluyendo los Es-
tados Unidos. Algunos de estos compuestos han mos-
trado actividad anti-epimastigotes y anti-amastigotes
de la cepa de Tulahuén y del clon B5-CL que, junto con
su ausencia de mutagenicidad, son fármacos promete-
dores como antiproliferativos de T.cruzi. De todos
ellos, el compuesto de imidazotiadiazina 1,5 sustituido
(compuesto 19) mostró actividad in vivo, convirtiéndo-
se en un potencial agente para el tratamiento de la
enfermedad de Chagas.
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Por: Dr. Juan A. Páez Prosper
Científico Titular
Julia Moratinos Palou
Divulgación y cultura científica
Nuevos conjugados dirigidos a la mitocondria con potente
actividad frente a la tripanosomiasis africana
Conjugates of 2,4-Dihydroxybenzoate and Salicylhydroxamate and Lipocations Display Potent
Antiparasite Effects by Efficiently Targeting the Trypanosoma brucei
and Trypanosoma congolense Mitochondrion
J. Med. Chem., 2017, 60, 1509-1522. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01740
Francisco José Fueyo González †,¶, Godwin U. Ebiloma ‡,§,¶, Carolina Izquierdo García †, Victor Bruggeman †,
José María Sánchez Villamañán †, Anne Donachie ‡, Emmanuel Oluwadare Balogun ǁ,⊥, Daniel Ken Inaoka ǁ, #,
Tomoo Shiba •, Shigeharu Harada •, Kiyoshi Kita ǁ, #, Harry P. de Koning *,‡ and Christophe Dardonville *,†.
†Instituto de Química Médica, IQM-CSIC, Juan de la Cierva 3, E-28006 Madrid, Spain.
‡ Institute of Infection, Immunity and Inflammation, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Glasgow G12 8TA, United
Kingdom. § Department of Biochemistry, Kogi State University, Anyigba 1008, Nigeria.
ǁ Department of Biomedical Chemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.
⊥ Department of Biochemistry, Ahmadu Bello University, Zaria 2222, Nigeria.
# School of Tropical Medicine and Global Health, Nagasaki University, Nagasaki, 852-8523, Japan. • Department of Applied Biology, Kyoto Institute of Technology, Kyoto 606-8585, Japan.
La tripanosomiasis africana humana, también
conocida como enfermedad del sueño, es una enfer-
medad parasitaria causada por los protozoos Trypano-
soma brucei gambiense y Trypanosoma brucei rhode-
siense, que se transmite a través de la picadura de la
mosca tsetsé. Otros parásitos de la misma familia (Ej.
Trypanosoma brucei brucei, T. congolense) afectan al
ganado y causan estragos en la economía de los países