Top Banner
INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA Newsletter 05 MAYO - AGOSTO 2017 En los úlmos años existe un aumento del inte- rés internacional por la promoción de vocaciones cienficas. Se trata de una prioridad en la agenda educava de la Unión Europea que ene como obje- vo impulsar el número de jóvenes que optan por es- tudios cienficos y tecnológicos ante un mercado de demanda creciente. Por este movo, el año pasado comenzamos a trabajar en un proyecto de divulgación que promocio- nase vocaciones cienficas entre estudiantes no uni- versitarios. Así surgió la Yincana virtual “Entre Matra- ces”, un proyecto piloto desnado en esta primera edición a jóvenes de la Comunidad de Madrid que estén cursando 4º de la ESO, 1º de bachillerato o un ciclo formavo de Grado Medio en el presente curso escolar. Esta yincana se va a desarrollar vía plataforma web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en los que los concursantes ampliarán sus conocimientos cienficos de una manera amena y diverda. Para la realización de este proyecto contamos con la ayuda de la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT) - Ministerio de Economía, In- dustria y Compevidad, quienes lo han cofinancia- do. El plazo de inscripción está abierto hasta el próxi- mo 15 de octubre. Encontraréis más información en el apartado de Acvidades de Divulgación del bolen (pg. 11). Por otra parte, y como no podía ser de otro modo, en el presente número podréis encontrar tres reseñas cienficas de arculos publicados a lo largo de este año. En primer lugar, un estudio teórico de la captación de CO2 mediante la formación de aductos con carbenos N-heterocíclicos (NHCs). También en- contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- xido de imidazoadiazina como posibles fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Y, en tercer lugar, un trabajo acerca de nuevos conjuga- dos dirigidos a la mitocondria con potente acvidad frente a la tripanosomiasis africana. Por úlmo, como en todas las ediciones ante- riores, se incluyen todas las acvidades de divulga- ción llevadas a cabo entre los meses de mayo y agos- to, las conferencias impardas en nuestro Ciclo de Seminarios y las tres tesis doctorales que han sido defendidas. EDITORIAL CONTENIDOS Nuevas invesgaciones 2 - Estudio teórico de la captación de CO2 mediante la formación de aductos con carbenos N-heterocíclicos. - Nuevos derivados de dióxido de imidazoadiazina como fármacos para tratar la enfermedad de Chagas. - Nuevos conjugados dirigidos a la mitocondria con potente acvidad frente a la tripanosomiasis africana. Acvidades de Divulgación 9 Agenda 12 |1 Despertar vocaciones científicas
12

Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

Sep 21, 2018

Download

Documents

truongthu
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA

Newsletter 05 MAYO - AGOSTO 2017

En los últimos años existe un aumento del inte-

rés internacional por la promoción de vocaciones

científicas. Se trata de una prioridad en la agenda

educativa de la Unión Europea que tiene como objeti-

vo impulsar el número de jóvenes que optan por es-

tudios científicos y tecnológicos ante un mercado de

demanda creciente.

Por este motivo, el año pasado comenzamos a

trabajar en un proyecto de divulgación que promocio-

nase vocaciones científicas entre estudiantes no uni-

versitarios. Así surgió la Yincana virtual “Entre Matra-

ces”, un proyecto piloto destinado en esta primera

edición a jóvenes de la Comunidad de Madrid que

estén cursando 4º de la ESO, 1º de bachillerato o un

ciclo formativo de Grado Medio en el presente curso

escolar.

Esta yincana se va a desarrollar vía plataforma

web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en

los que los concursantes ampliarán sus conocimientos

científicos de una manera amena y divertida.

Para la realización de este proyecto contamos

con la ayuda de la Fundación Española para la Ciencia

y la Tecnología (FECYT) - Ministerio de Economía, In-

dustria y Competitividad, quienes lo han cofinancia-

do. El plazo de inscripción está abierto hasta el próxi-

mo 15 de octubre. Encontraréis más información en

el apartado de Actividades de Divulgación del boletín

(pg. 11).

Por otra parte, y como no podía ser de otro

modo, en el presente número podréis encontrar tres

reseñas científicas de artículos publicados a lo largo

de este año. En primer lugar, un estudio teórico de la

captación de CO2 mediante la formación de aductos

con carbenos N-heterocíclicos (NHCs). También en-

contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió-

xido de imidazotiadiazina como posibles fármacos

para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Y,

en tercer lugar, un trabajo acerca de nuevos conjuga-

dos dirigidos a la mitocondria con potente actividad

frente a la tripanosomiasis africana.

Por último, como en todas las ediciones ante-

riores, se incluyen todas las actividades de divulga-

ción llevadas a cabo entre los meses de mayo y agos-

to, las conferencias impartidas en nuestro Ciclo de

Seminarios y las tres tesis doctorales que han sido

defendidas.

EDITORIAL

CONTENIDOS

Nuevas investigaciones 2

- Estudio teórico de la captación de CO2 mediante la

formación de aductos con carbenos N-heterocíclicos.

- Nuevos derivados de dióxido de imidazotiadiazina

como fármacos para tratar la enfermedad de Chagas.

- Nuevos conjugados dirigidos a la mitocondria con

potente actividad frente a la tripanosomiasis africana.

Actividades de Divulgación 9

Agenda 12

|1

Despertar vocaciones científicas

Page 2: Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA

Estudio teórico de la captación de CO2 mediante la formación

de aductos con carbenos N-heterocíclicos (NHCs)

Trapping CO2 by Adduct Formation with Nitrogen Heterocyclic

Carbenes (NHCs): A Theoretical Study

Chem. Eur. J., 2017, 23, 1-7. doi: 10.1002/chem.201701444

Ibon Alkorta,* M. Merced Montero-Campillo, and José Elguero[a].

[a] Instituto de Química Médica (IQM-CSIC), C/ Juan de la Cierva 3, 28006, Madrid, Spain.

NUEVAS INVESTIGACIONES

El dióxido de carbono (CO2) es un gas esencial

para la vida que forma parte de un intercambio conti-

nuo entre la atmósfera y los seres vivos. A través del

proceso de fotosíntesis, las plantas son capaces de cap-

tar ese dióxido de carbono y transformarlo en oxígeno,

estableciendo un equilibrio que permite que la Tierra

sea el único planeta habitable conocido.

Este dióxido de carbono es fundamental para

mantener una temperatura estable, evitando variacio-

nes extremas durante el día y la noche. Sin embargo,

desde los inicios de la Revolución Industrial, el porcen-

taje de CO2 liberado a la atmósfera no ha dejado de

aumentar, llegando a cifras que, según los expertos,

pueden comprometer la persistencia de la vida en

nuestro planeta en un futuro no tan lejano.

La industralización, sumada a la deforestación y

la consecuente disminución del número de especies

vegetales capaces de captar este gas, ha provocado

que la absorción del CO2 por los océanos aumente, pro-

vocando su acidificación y afectando directamente a

los ecosistemas marinos. Es por ello fundamental in-

vestigar sobre nuevos métodos que permitan capturar

y almacenar este exceso de dióxido de carbono, tratan-

do de controlar así las emisiones de gases de efecto

invernadero.

En el presente trabajo se ha estudiado, mediante

cálculos teóricos, cómo diferentes carbenos N-hetero-

cíclicos (NHCs) de la familia de los azoles (3 clásicos, 3

anormales y 1 remoto) pueden formar aductos con

moléculas de dióxido de carbono, posibilitando la cap-

tación de CO2. Cabe destacar que este tipo de reacción

se puede realizar en fase sólida, con la estructura cris-

talina del carbeno, lo que permite la captación de CO2

sin las complicaciones propias de trabajar en fase ga-

seosa (Vogt et al., Chem Eur J. 2013, 19, 11134).

Para ello se ha utilizado el método computacio-

nal G4MP2, un método considerado de alta precisión,

que ha permitido llevar a cabo un estudio detallado del

efecto de la estructura del NHC sobre la barrera ener-

gética asociada a la formación del enlace entre el NHC

y el CO2. Este modelo muestra cómo se produce esa

interacción y ha permitido establecer, a través de des-

criptores fisicoquímicos, una relación directa entre

Figura 1. Familias de carbenos N-heterocíclicos 1-7, objetos de este

estudio.

|2

Page 3: Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA

la estructura de los carbenos N-heterocíclicos (NHCs) y

el tipo de unión producida. Los resultados de este es-

tudio muestran la labilidad del nuevo enlace C-C debi-

do a los diferentes patrones de sustitución en el es-

queleto de los NHCs.

Para cada una de las familias se estudiaron tres

puntos estacionarios en el camino de reacción: 1) el

mínimo de la interacción no covalente NHC-CO2, 2) el

estado de transición y 3), el producto de la reacción

NHC-CO2 con un enlace C-C covalente. Los resultados

obtenidos demostraron que los carbenos anormales y

el remoto ven favorecida la reacción hacia la forma-

ción de un enlace covalente, mientras que los clásicos

pueden atrapar el CO2 mediante una interacción no

covalente o mediante enlace covalente dependiendo

del carbeno considerado.

Para entender mejor las tendencias descritas, se

estudiaron varios descriptores fisicoquímicos. El más

importante es el HOMO del NHC aislado (orbital mole-

cular ocupado de mayor energía), que está implicado

en la formación de nuevos enlaces C-C. Analizando los

valores de las entalpías de la reacción NHC + CO2 fren-

te a la energía HOMO del NHC (Figura 2) se observó

que existe una relación lineal entre estas dos magnitu-

des para los tres puntos estacionarios estudiados,

siendo la de formación del enlace covalente particular-

mente buena (R2 > 0.99).

Por lo tanto, con este estudio, se ha podido rela-

cionar de manera directa la naturaleza molecular de

los carbenos N-heterocíclicos basados en azoles con su

capacidad de captación de dióxido de carbono. Ade-

más, se ha demostrado que, si bien la energía de inte-

racción de los carbenos clásicos con el CO2 es mayor

que la de los anormales y el remoto en el estado de

transición, los clásicos requieren un mayor coste ener-

gético para distorsionar el CO2 y dar lugar a la unión

covalente, lo que en última instancia implica que la

captación covalente está menos favorecida que en el

caso de los carbenos anormales y el carbeno remoto.

Este trabajo, realizado por el Grupo de Química

Teórica, supone un paso más para seguir estudiando

las posibilidades que existen en la captura y almacena-

miento de carbono. Nuestro mundo depende de com-

bustibles fósiles y las emisiones de gases de efecto

invernadero no cesan. Por lo tanto, queda un gran ca-

mino por recorrer para solucionar este problema de

actualidad mundial.

|3

Este estudio ha permitido establecer

una relación directa entre la estructura

de los carbenos N-heterocíclicos y el

tipo de unión producida con el CO2 .

Figura 2. Energías HOMO [a.u.] vs. ∆H [KJ mol-1]

para los 3 puntos estacionarios:

NHC:CO2 – Interacción no covalente

NHC-CO2 – Enlace covalente

NHC/CO2 (TS) – Estado de transición

Por: Dra. M. Merced Montero-Campillo

Doctora contratada

Prof. Ibon Alkorta Osoro

Profesor de investigación

Julia Moratinos Palou

Divulgación y cultura científica

Page 4: Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA

Nuevos derivados de dióxido de imidazotiadiazina como posibles

fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas

Novel Imidazo [4,5-c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides as antiproliferative trypanosoma cruzi drugs:

Computational screening from neural network, synthesis and in vivo biological properties

Eur. J. Med. Chem., 2017, 136, 223-234. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.04.075

Ángela Guerra a, Pedro González Naranjo a, Nuria E. Campillo b, Javier Varela c, María L. Lavaggi c, Alicia

Merlino c, Hugo Cerecetto c, Mercedes González c, Alicia Gomez-Barrio d, José A. Escario d, Cristina Fonseca-

Berzal d, Gloria Yaluf e, Jorge Paniagua-Solis f, Juan A. Páez a,*.

a Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Juan de la Cierva 3, 28006 Madrid, Spain. b Centro de Investigaciones Biológicas, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Ramiro de Maeztu 9, 28040 Madrid, Spain. c Grupo de Química Medicinal, Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias-Facultad de Química, Universidad de la República, Iguá 4225,

11400 Montevideo, Uruguay.

d Departamento de Parasitología, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid. Pza. Ramón y Cajal s/n, 28040, Madrid, Spain. e Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud (iics), Universidad Nacional de Asunción, Asunción, Paraguay. f Laboratorios Silanes IDF, S.L. Calle Santiago Grisolia, Nº 2- PTM 148 Parque Tecnologico de Madrid 28760, Tres Cantos, Madrid, Spain.

NUEVAS INVESTIGACIONES

|4

La enfermedad de Chagas, también conocida

como tripanosomiasis americana, es una enfermedad

parasitaria causada por el protozoo Trypanosoma cruzi.

Este parásito es transmitido a los huéspedes vertebra-

dos por un insecto hematófago, el Triatoma infestans,

conocido como vinchuca o chinche. Aunque también

puede transmitirse a través de transfusiones de sangre,

de madres a hijos durante el embarazo, o con menos

frecuencia, a través de trasplantes de órganos o ali-

mentos contaminados. El parásito se reproduce en los

tejidos internos y causa problemas en el corazón, el

esófago, el colon y el sistema nervioso.

Se calcula que en el mundo hay entre 6-7 millo-

nes de personas infectadas en zonas endémicas de 21

países de América Latina, extendiéndose desde el sur

de los Estados Unidos hasta Argentina y Chile. No obs-

tante, alrededor de 25 millones de personas se encuen-

tran en riesgo de contraerla debido, sobre todo, a las

migraciones.

Actualmente existen dos fármacos para tratar

esta enfermedad, el nifurtimox (1965) y el benznidazol

(1971). Sin embargo, dada la cantidad de efectos se-

cundarios que presentan y su escasa eficacia en el tra-

tamiento del estado crónico, son necesarias nuevas

investigaciones para encontrar fármacos activos y no-

vedosos frente al parásito.

En el presente estudio, este grupo multidiscipli-

nar de investigadores probó la actividad de una serie

de compuestos de su propia quimioteca, valiéndose del

modelo de red neuronal de tres capas 4-4-1, desarro-

llado en un trabajo anterior, que permite predecir la

actividad anti-T.cruzi sobre epimastigotes de la cepa de

Tulahuén, utilizando descriptores CODES.

Alrededor de 25 millones de personas

en el mundo se encuentran en riesgo

de contraer la enfermedad de Chagas.

Page 5: Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA

De este modo, se probaron diferentes molécu-

las de la familia de los 2,2-dióxido de imidazo[4,5-c]

[1,2,6]tiadiazina con sustituyentes en 3 posiciones di-

ferentes: 5 y 6 del heterociclo y en el nitrógeno de la

posición 1; y se analizó el porcentaje de inhibición del

crecimiento, seleccionándose así 20 compuestos.

Una vez seleccionados los compuestos, se pro-

cedió a su análisis farmacológico para distinguir las

moléculas más interesantes para su estudio in vivo. De

los 20 compuestos probados se vio que el 80% presen-

taban una óptima capacidad inhibitoria del crecimien-

to de la cepa, siendo el modelo de red neuronal un

procedimiento muy útil para el cribado.

Se realizaron estudios de toxicidad inespecífica

sobre macrófagos J774 murinos (modelo de células de

mamífero), encontrándose derivados altamente selec-

tivos frente a los epimastigotes. De hecho, tres de

ellos mostraron mayor selectividad que el propio fár-

maco de referencia (nifurtimox). Asimismo, se testa-

ron los compuestos en una segunda cepa de T. cruzi y

en fibroblastos de mamíferos, y se seleccionaron dos

compuestos para el estudio de su actividad frente a

formas intracelulares de T.cruzi (amastigotes). En este

caso, solo uno de ellos, el compuesto 19, mostró acti-

vidad.

Por otra parte, se obtuvieron resultados favora-

bles en cuanto a los criterios de mutagenicidad, si bien

algunos compuestos mostraron buena capacidad inhi-

bitoria, se demostró que debe de existir otro mecanis-

mo de regulación, puesto que el compuesto más in-

teresante y con actividad frente a amastigotes de T.

cruzi mostraba la mayor IC50.

Por último, y en cuanto a los ensayos in vivo, se

seleccionaron los compuestos 4 y 19 para su estudio

en un modelo murino de ratón, utilizando el benznida-

zol como fármaco de referencia. Como se puede ob-

servar en la Figura 2, el compuesto 19 produjo la re-

ducción de los niveles de parasitemia desde el cuarto

día; sin embargo, el compuesto 4 mantuvo los niveles

de parasitemia elevados durante todo el experimento.

En cuanto a la supervivencia, esta fue de 87.5%, pro-

duciéndose solo una muerte durante todo el estudio.

|5

Figura 1. Estructuras químicas de los derivados de la familia de los

imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina estudiados.

Figura 2. Niveles de parasitemia en modelos

de ratón murino infectados por T. cruzi y

tratados durante 5 días consecutivos con 100

mg/kg/día con los compuestos 4, 19 y el

fármaco control (benznidazol).

Los estudios in vivo realizados han ob-

tenido resultados favorables.

Page 6: Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA

Como resultado de este trabajo, esta nueva fa-

milia de 2,2-dióxido imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazinas se

ha patentado en diferentes países, incluyendo los Es-

tados Unidos. Algunos de estos compuestos han mos-

trado actividad anti-epimastigotes y anti-amastigotes

de la cepa de Tulahuén y del clon B5-CL que, junto con

su ausencia de mutagenicidad, son fármacos promete-

dores como antiproliferativos de T.cruzi. De todos

ellos, el compuesto de imidazotiadiazina 1,5 sustituido

(compuesto 19) mostró actividad in vivo, convirtiéndo-

se en un potencial agente para el tratamiento de la

enfermedad de Chagas.

|6

Por: Dr. Juan A. Páez Prosper

Científico Titular

Julia Moratinos Palou

Divulgación y cultura científica

Nuevos conjugados dirigidos a la mitocondria con potente

actividad frente a la tripanosomiasis africana

Conjugates of 2,4-Dihydroxybenzoate and Salicylhydroxamate and Lipocations Display Potent

Antiparasite Effects by Efficiently Targeting the Trypanosoma brucei

and Trypanosoma congolense Mitochondrion

J. Med. Chem., 2017, 60, 1509-1522. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01740

Francisco José Fueyo González †,¶, Godwin U. Ebiloma ‡,§,¶, Carolina Izquierdo García †, Victor Bruggeman †,

José María Sánchez Villamañán †, Anne Donachie ‡, Emmanuel Oluwadare Balogun ǁ,⊥, Daniel Ken Inaoka ǁ, #,

Tomoo Shiba •, Shigeharu Harada •, Kiyoshi Kita ǁ, #, Harry P. de Koning *,‡ and Christophe Dardonville *,†.

†Instituto de Química Médica, IQM-CSIC, Juan de la Cierva 3, E-28006 Madrid, Spain.

‡ Institute of Infection, Immunity and Inflammation, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Glasgow G12 8TA, United

Kingdom. § Department of Biochemistry, Kogi State University, Anyigba 1008, Nigeria.

ǁ Department of Biomedical Chemistry, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.

⊥ Department of Biochemistry, Ahmadu Bello University, Zaria 2222, Nigeria.

# School of Tropical Medicine and Global Health, Nagasaki University, Nagasaki, 852-8523, Japan. • Department of Applied Biology, Kyoto Institute of Technology, Kyoto 606-8585, Japan.

La tripanosomiasis africana humana, también

conocida como enfermedad del sueño, es una enfer-

medad parasitaria causada por los protozoos Trypano-

soma brucei gambiense y Trypanosoma brucei rhode-

siense, que se transmite a través de la picadura de la

mosca tsetsé. Otros parásitos de la misma familia (Ej.

Trypanosoma brucei brucei, T. congolense) afectan al

ganado y causan estragos en la economía de los países

Page 7: Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA

del África sub-sahariana.

La enfermedad del sueño tiene consecuencias

fatales si no se trata adecuadamente. Existen 4 fárma-

cos disponibles en la actualidad, algunos de ellos des-

cubiertos hace más de 70 años, que presentan muchos

inconvenientes debido a una eficacia variable, depen-

diendo de la subespecie de tripanosoma o del estado,

temprano o tardío, de la infección. Además, tanto su

alta toxicidad como su modo de administración por vía

intravenosa, de difícil uso en zonas rurales, ponen de

manifiesto la necesidad de encontrar nuevas armas

terapéuticas para el tratamiento de esta parasitosis.

En particular, el descubrimiento de nuevos fármacos

que penetren en el sistema nervioso central y curen la

fase tardía de la enfermedad, para la cual no hay me-

dicamentos adecuados, sigue siendo una prioridad en

medicina tropical. Por otra parte, está aumentando el

fenómeno de resistencia a los fármacos veterinarios

que se utilizan para tratar la tripanosomiasis animal en

el ganado. Por lo tanto, la búsqueda de nuevos fárma-

cos tripanocidas para uso veterinario es un tema alta-

mente prioritario.

Al contrario que las células humanas, los tripa-

nosomas presentan una sola mitocondria en su célula

que está implicada, entre otras funciones, en el meta-

bolismo celular y en la expresión genética. Esto hace

que sea una diana quimioterapéutica muy interesante,

siendo la respiración mitocondrial del parásito y, más

concretamente, la enzima oxidasa alternativa de tripa-

nosoma (TAO, por sus siglas en inglés), la diana objeto

de este estudio. Esta enzima es esencial y propia de

los tripanosomas y no existe en mamíferos, lo que la

convierte en una diana muy específica.

En el presente trabajo se han diseñado y sinteti-

zado tres series de compuestos derivados del ácido 2,4

-dihidroxibenzoico (2,4-DHBA) y del ácido salicilhidro-

xámico (SHAM) conjugados con cationes lipofílicos de

tipo trifenilfosfonio (TPP) y quinolinio, que permiten

dirigirlos hacia la mitocondria del parásito. Al llevar

una carga positiva “disimulada” (deslocalizada en un

entorno lipófilo), dichos cationes pueden atravesar las

membranas biológicas por difusión pasiva, además de

ser atraídos por entornos cargados electronegativa-

mente, como es el caso del interior de la mitocondria.

Así, este diseño de conjugados favorece la entrada de

los inhibidores en el interior mitocondrial donde se

ubica la enzima TAO. Cabe destacar también que estos

cationes lipofílicos son capaces de atravesar la barrera

hematoencefálica, permitiendo el tratamiento de la

tripanosomiasis en su fase avanzada.

Estos derivados han sido evaluados in vitro fren-

te a diferentes subespecies de tripanosomas (T. b. bru-

cei, T. congolense), y se estudió su mecanismo de ac-

ción analizando su efecto sobre el potencial de mem-

brana mitocondrial, el ciclo celular y la respiración ce-

lular. De este modo, se observó que los conjugados 2,4

-DHBA-quinolinio y 2,4-DHBA-TTP eran activos sobre

los tripanosomas en el rango submicromolar y nano-

molar bajo, respectivamente, siendo los derivados de

SHAM ligeramente menos potentes (Figura 1). En se-

gundo lugar, se vio que estos conjugados eran indistin-

tamente activos sobre la cepa multirresistente B48 de

T. brucei; por lo tanto, es muy difícil que aparezcan

resistencias cruzadas con los fármacos ya existentes

para el tratamiento de esta enfermedad (Ej. pentami-

dina, diminaceno, etc.).

|7

La búsqueda de nuevos fármacos que

penetren en el sistema nervioso central

y curen la fase tardía de la enfermedad

es una prioridad en medicina tropical.

Los conjugados se dirigen al interior de

la mitocondria, actuando sobre la diana

específica TAO, y son capaces de atrave-

sar la barrera hematoencefálica.

Page 8: Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

Figura 1. Diseño y estructura general de los conjugados estudiados dirigidos a la mitocondria. En rojo: derivados del ácido salicilhidr oxámico

(SHAM) y en azul: derivados del ácido 2,4-dihidroxibenzoico (2,4-DHBA), activos en el rango submicromolar y nanomolar bajo, respectivamente.

INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA

Por otra parte, el estudio preliminar del meca-

nismo de acción de estos compuestos mostró que no

actúan sobre una fase específica del ciclo celular. Sin

embargo, sí afectan la respiración mitocondrial siendo

5 de ellos activos, en el rango micromolar bajo, frente

a la enzima TAO. En cuanto a la relación estructura-

actividad de estos conjugados, se pudo observar que

las cadenas espaciadoras de 14 átomos de carbono

que unen ambos componentes de la molécula son óp-

timas para una mayor actividad antiparasitaria e inhi-

bitoria de TAO.

En este trabajo multidisciplinar, en colaboración

con la Universidad de Glasgow (Dr. de Koning) y la Uni-

versidad de Tokyo (Dr. Kita), se han sintetizado com-

puestos con gran actividad frente a los parásitos T.

brucei y T. congolense, con unos índices de selectividad

frente a las células humanas de entre 500 y 23000 y, lo

que es más relevante, que son también activos frente

a cepas resistentes de tripanosoma.

Uno de los compuestos mostró una selectividad

excepcional y actividad en el rango nanomolar bajo,

por lo que se están realizando investigaciones que

completen su estudio.

Por: Dr. Christophe Dardonville

Científico titular

Julia Moratinos Palou

Divulgación y cultura científica

|8

Page 9: Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA

ACTIVIDADES DE DIVULGACIÓN

|9

Programa Erasmus +

Por primera vez, el Instituto de Química Médica ha participado junto con el IES Ra-

miro de Maeztu de Madrid en el programa Erasmus +, un programa que facilita la movili-

dad entre estudiantes españoles y extranjeros, dándoles la oportunidad de conocer otros

países y culturas, favoreciendo el contacto europeo.

Los días 10 y 11 de mayo recibimos a 4 estudiantes de 1º de bachillerato, entre los

que se incluían dos alumnos italianos y uno holandés, para realizar una estancia educativa.

Durante esos días, los alumnos pudieron observar de primera mano cómo se trabaja en

nuestro Instituto y visitaron algunos de los laboratorios, en los que llevaron a cabo diferentes experimentos y se les explica-

ron numerosos conceptos.

Estas dos jornadas han supuesto una verdadera oportunidad para ellos, iniciando su primer contacto en el campo de la

investigación, ampliando sus conocimientos en química médica y, más concretamente, en investigación básica. Además, tu-

vieron tiempo para plantear todas sus dudas acerca de la labor que desarrollamos y sobre su futuro profesional.

Mención Honorífica en el Premio de Investigación

Dr. Antoni Esteve

El pasado 29 de mayo, la Fundación Dr. Antoni

Esteve daba a conocer el fallo de su convocatoria bienal

de Premios: Premio de Investigación Fundación Dr. Anto-

nio Esteve en su decimoquinta entrega.

El Comité Evaluador del Premio ha querido desta-

car el trabajo: Chromenopyrazole, a Versatile Cannabinoid

Scaffold with in Vivo Activity in a Model of Multiple Scle-

rosis. J. Med. Chem. 2016, 59, 6753−6771, de Paula Mo-

rales et al., con una de las dos menciones honoríficas en-

tregadas.

Extracción de ADN Extracción de cafeína de un refresco de cola Síntesis de aspirina

Page 10: Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA

ACTIVIDADES DE DIVULGACIÓN

|10

Esta investigación ha sido desarrollada por un grupo multidisciplinar de investigadores del Grupo de Moduladores de

Receptores Cannabinoides y PPAR del Instituto de Química Médica (IQM-CSIC) en colaboración con grupos de la Facultad de

Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neu-

rodegenerativas (CIBERNED), el Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), la Universidad de Barcelona, la

Universidad de Carolina del Norte en EEUU y el Instituto Cajal (IC-CSIC).

II Jornada de Clausura de Trabajos Fin de Máster

El viernes 14 de julio tuvo lugar en el Instituto la II Jornada

de Clausura de Trabajos Fin de Máster.

Tras el éxito de la pasada edición, este año repetimos la

sesión de pósteres en la que nuestros alumnos de Trabajo Fin de

Máster del curso 2016-2017, pertenecientes a los Másteres: Más-

ter Universitario en Química Orgánica (UAM-UCM-USC) y Máster

Interuniversitario en Descubrimiento de Fármacos (CEU-UCM-

UAH), expusieron sus trabajos y mostraron sus resultados al

resto del personal del Instituto.

Al evento acudieron los coordinadores de los dos Máste-

res, quienes pudieron ver el trabajo que han desarrollado sus

alumnos y, en un ambiente distendido, participar también en el intercambio de opiniones.

Por último, cabe destacar que la Jornada estuvo patrocinada por la empresa Activate Scientific, uno de cuyos respon-

sables de ventas acudió al Instituto e hizo entrega de dos premios de 50€ a los dos mejores pósteres de la sesión. Los ganado-

res fueron: Ignacio Romero Muñiz, perteneciente al Máster Universitario en Química Orgánica, con su trabajo Conformational

restricted amino acids as inducers of secondary peptide structure, desarrollado en el Grupo de Peptidomiméticos; e Irene Ga-

mero Redondo, del Máster Interuniversitario en Descubrimiento de Fármacos, con el trabajo Síntesis de nuevos fármacos

cannabinoides y exploración de su potencial neuroprotector en la enfermedad de Parkinson, realizado en el Grupo de Modula-

dores de Receptores Cannabinoides y PPAR.

Imágenes: Ignacio Romero e Irene Gamero,

ganadores del Premio Activate Scientific a los

dos mejores pósteres de la Jornada, exponiendo

sus trabajos al resto del personal del Instituto.

Page 11: Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA

ACTIVIDADES DE DIVULGACIÓN

|11

El Instituto de Química Médica (IQM-CSIC) lanza la Yincana virtual “Entre Matraces”,

un concurso que nace con el objetivo de promover vocaciones científicas entre los jóvenes

no universitarios y que cuenta con la colaboración de la Fundación Española para la Ciencia y

la Tecnología - Ministerio de Economía, Industria y Competitividad.

Se trata de un proyecto piloto que va destinado, en esta primera edición, a los jóve-

nes de la Comunidad de Madrid que estén cursando 4º de la ESO, 1º de bachillerato o un

ciclo formativo de Grado Medio, en el presente curso 2017-2018.

Durante los meses de octubre a diciembre, los participantes deberán enfrentarse a 10

retos de diferente naturaleza en los que se les hará reflexionar y desarrollar su creatividad

e imaginación, potenciando el trabajo en equipo y ampliando sus conocimientos científicos.

Pretendemos conseguir una mayor interconexión entre institutos de investigación y

centros de educación secundaria y ciclos formativos, fomentando así, entre todos, nuevas

vocaciones científicas para que los estudiantes, atraídos por las posibilidades de la Ciencia,

quieran formarse y seguir con sus estudios en este campo. Además, aspira a ser una herra-

mienta de apoyo formativo en la asignatura de Química de los Centros Educativos.

¿Eres estudiante de 4º de la ESO, 1º de bachillerato o Ciclo Formativo de Grado Medio?

¿Te gusta la Química y tienes ganas de aprender?

¡Este es tu concurso! ¡Anímate y participa!

Plazo de inscripción: Del 18 de septiembre al 15 de octubre de 2017.

Inicio de la Yincana: 9 de octubre de 2017.

Inscripciones y Bases del Concurso en: http://entrematraces.iqm.csic.es/

Page 12: Despertar vocaciones científicas - Instituto de Química ... · web y consta de 10 retos de diferente naturaleza en ... contraréis una reseña sobre nuevos derivados de dió- ...

INSTITUTO DE QUÍMICA MÉDICA

AGENDA

Conferencias

4 Mayo Diseño y Síntesis de Fármacos: De las dianas tradicionales a nuevas dianas terapéuticas.

Prof. Ana Ramos - Facultad de Farmacia. Universidad CEU San Pablo.

9 Mayo Halogen bonding and analogous interactions by Groups 14-16 elements.

Prof. Giuseppe Resnati - Department of Chemistry, Materials and Chemical Engineering “Giulio Natta”.

Politecnico di Milano.

1 Junio Nuevas estrategias de la lucha contra las ‘superbacterias’

Dra. Itziar Alkorta Calvo - Instituto Biofisika (UPV/EHU - CSIC). Universidad del País Vasco (UPV/EHU).

4 Julio Polimerización supramolecular de moléculas orgánicas. Transferencia y amplificación de quiralidad

Prof. Chris Meier - Department of Chemistry. Faculty of Sciences. University of Hamburg.

Tesis Doctorales.

23 Mayo

Dra. Gloria Fernández Cureses.

Análogos de nucleósidos en la búsqueda de agentes antivirales.

Directoras: Dra. Sonia de Castro de la Osa y Prof. Mª José Camarasa Rius.

26 Mayo

Dra. Oskía Bueno Zaragüeta

La estructura del dominio de Colchicina como base para el diseño y síntesis de

compuestos con propiedades antimitóticas y antivasculares.

Directoras: Prof. Mª Jesús Pérez Pérez y Dra. Eva Priego Crespo.

16 Junio

Dra. Pilar Cercós Pita

Moduladores del sensor neuronal de calcio DREAM: Herramientas farmacológi-

cas para el estudio de su interactoma y su aplicación en la enfermedad de Hun-

tington.

Directora: Dra. Marta Gutiérrez Rodríguez.

Edición: Julia Moratinos Palou Unidad de Divulgación (IQM-CSIC) Síguenos: @IQM_CSIC

Instituto de Química Médica C/Juan de la Cierva, 3 - 28006 Madrid www.iqm.csic.es

|12