CHEMIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA - - 9 9 Farmaci inibitori Farmaci inibitori della parete cellulare della parete cellulare Jean Jean Jean Jean- - -Fran Fran Fran Franç ç çois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015 Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015 Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015 Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015
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Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015
Sintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureina
Sintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureina
Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica
Somministrazione topica dermatologica e oftalmica,
Prevenzione da infezioni di gram-positivi su lesioni superficiali della cute
Crema oftalmica in caso di congiuntivite
Spesso in combinazione: bacitracina + neomicina + polimixina B + lidocaina
Effetti avversi
Reazioni di ipersensibilità molto rare, dermatite
Nefrotossicità per via sistemica
Resistenza
Resistenza frequente dovuta a vari meccanismi
Bacitracina A
Antibiotici polipeptidici
prodotti da Bacillus subtilis e Bacillus licheniformis
Blocca la defosforilazione del bactoprenolo pirofosfato,
rendendo non funzionale il trasportatore di mureina
Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica
Inibitori della polimerizzazione di mureinaInibitori della polimerizzazione di mureinaInibitori della polimerizzazione di mureinaInibitori della polimerizzazione di mureina
Trattamento della colite per Os (Clostridium difficile), non assorbito
Somministrazione endovenosa in caso di polmonite, sepsi, endocardite ed
infezioni della pelle e delle ossa
Effetti avversi
Nausea per Os
Arrossamenti ed eruzioni cutanee, nefrotossicità rara per via e.v.
Resistenza
Presenza o acquisizione di una via di sintesi alternativa
uso limitato a MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticillina)
o pazienti allergici ad antibiotici β-lattamici
vancomicina, teicoplanina
Resistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicina
Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica
Meccanismo d’azione simile: effetto battericida su batteri in proliferazione
Inibizione della transpeptidasi. Altri bersagli (Penicillin-binding proteins)
Spettro d’azione determinato dalle proprietà fisico-chimiche:
�Permeabilità attraverso le membrane
batteri gram-negativi: farmaci idrofili e idrofobi
batteri gram-positivi: farmaci idrofili
batteri intracellulari possono essere resistenti
�Selettività verso la transpeptidasi
differenze enzimatiche tra bacilli e cocchi
es. meticillina selettiva per la transpeptidasi di S. aureus
Resistenza
ββββ-lattamasi codificate da DNA plasmidico: Trasmissione verticale ed orizzontale
Mutazioni cromosomiche delle transpeptidasi (MRSA)
Sinergismo con aminoglicosidi
La maggior parte con eliminazione renale
Tossicità
Reazioni di ipersensibilità dovute a coniugazione AB con proteine
Reazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitàààààààà da da da da da da da da ββββββββ--------lattamicilattamicilattamicilattamicilattamicilattamicilattamicilattamici
Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della ββββββββ--------lattamasilattamasilattamasilattamasilattamasilattamasilattamasilattamasiaumentare l’efficacia degli antibiotici ββββ-lattamici
Terza e quarta generazioni sono più idrofobiche, raggiungendo il SNC più facilmente
Reazioni di ipersensibilità non crociate con penicilline nel ∼∼∼∼90% dei casi
Cefamandolo, cefotetan, cefoperazone riducono la coagulazione (interazioni con Warfarin)
e causano intolleranza all’alcol
Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiGenerazione Principali Som. Principali bersagli sensibilità
Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi
imipenem meropenem
Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica
Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica
Reazione idiosincrasica all’IsoniazideFarmacogenetica della N-acetiltrasferasi 2 (NAT2)
isoniazide
acetilatori lenti
acetilatori velociN
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)
Concentrazione plasmatica di isoniazide 6 ore dopo una somministrazione orale di isoniazide alla dose di 71 µµµµmol/kg.
Il grafico mostra una distribuzione bimodale della popolazione attorno a due concentrazioni medie di farmaco di circa 10 e 30 µµµµmol/L.
La distribuzione bimodale è dovuta alla presenza di un polimorfismo nell’enzima NAT2. Vengono definiti due fenotipi: acetilatori lenti e acetilatori veloci