XXIV poglavlje Demencije Demencija se definiše kao stečeni i perzistentni poremećaj intelektualnih funkcija sa deficitom u najmanje tri od sledećih intelektualnih funkcija: (1) pamćenje, (2) jezik, (3) vidnoprostorne sposobnosti, (4) ličnost i ponašanje i konačno, (5) druge kognitivne sposobnosti (abstraktno mišljenje, računanje, prosuđivanje, planiranje). Ključno je da kognitivne promene moraju biti stečene i dovoljno izražene da remete socijalni i profesionalni život bolesnika. Da bi se dobili što je moguće tačniji podaci neophodno je uzeti detaljne anamnestičke podatke ne samo od bolesnika, već i od osoba bliskih bolesniku (heteroanamneza). Demencija nije jedinstven entitet, tj. postoje različiti tipove demencije (Tabela 69), ali najčešće forme, Alzheimerova bolest, demencija sa Lewyjevim telima, frontotemporalna demencija, vaskularna demencija i demencija usled hidrocefalusa, čine skoro 99% svih sindroma demencije sa neurološkom etiologijom. Pamćenje i vrste pamćenja Pamćenje je kognitivna funkcija koja omogućava zadržavanje određene informacije i njeno prizivanje, tj. ponovno stavljanje na raspolaganje svesti. Ovako 1
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
XXIV poglavlje
Demencije
Demencija se definiše kao stečeni i perzistentni poremećaj intelektualnih
funkcija sa deficitom u najmanje tri od sledećih intelektualnih funkcija: (1) pamćenje,
(2) jezik, (3) vidnoprostorne sposobnosti, (4) ličnost i ponašanje i konačno, (5) druge
kognitivne sposobnosti (abstraktno mišljenje, računanje, prosuđivanje, planiranje).
Ključno je da kognitivne promene moraju biti stečene i dovoljno izražene da remete
socijalni i profesionalni život bolesnika. Da bi se dobili što je moguće tačniji podaci
neophodno je uzeti detaljne anamnestičke podatke ne samo od bolesnika, već i od
osoba bliskih bolesniku (heteroanamneza).
Demencija nije jedinstven entitet, tj. postoje različiti tipove demencije (Tabela
69), ali najčešće forme, Alzheimerova bolest, demencija sa Lewyjevim telima,
frontotemporalna demencija, vaskularna demencija i demencija usled hidrocefalusa,
čine skoro 99% svih sindroma demencije sa neurološkom etiologijom.
Pamćenje i vrste pamćenja
Pamćenje je kognitivna funkcija koja omogućava zadržavanje određene
informacije i njeno prizivanje, tj. ponovno stavljanje na raspolaganje svesti. Ovako
definisano, pamćenje je upravo ona funkcija koja čini mogućim proces učenja.
Klinički razlikujemo tri vrste, odnosno tri nivoa pamćenja:
(a) neposredno upamćivanje (radna memorija) se odnosi na količinu
informacija koje pojedinac može da zadrži u svesti, bez aktivnog napora upamćivanja.
Na primer, normalna osoba može da neposredno pamti, tj. zadrži u svojoj radnoj
memoriji 7 brojki. To slikovito znači da većina osoba može da čuje sedmocifreni
telefonski broj, priđe telefonu i taj broj okrene bez bilo kakvog napora upamćivanja.
Preko 7 cifara bi već zahtevalo aktivno upamćivanje. Ovaj tip pamćenja je poremećen
kod izolovanih, fokalnih lezija gornjih delova frontalne kore.
(b) Kratkoročno pamćenje obuhvata zadržavanje i mogućnost prisećanja
specifičnih informacija (događaji, reči, brojevi) nakon perioda od nekoliko minuta do
nekoliko sati. Ispitujemo ge jednostavnim pitanjima tipa: "Sa kim ste jutros
razgovarali?" ili "Šta ste doručkovali?" Pored toga, od bolesnika zahtevamo da
1
zapamti tri neutralne i međusobno nevezane reči (npr. lopta, sto, zastava) i tražimo da
ih ponovi nakon nekoliko minuta (npr. 5 minuta). Za ovaj tip pamćenja je potrebna
adekvatna funkcija medijalnog temporalnog režnja, posebno hipokampusa i
parahipokampalnih struktura.
(c) Dugoročno pamćenja se odnosi na stare, dugo poznate informacije
(uspomene iz škole, prva učiteljica, detalji vezani za zavičaj, imena osoba značajnih u
periodu detinjstva i dr.). Pretpostavlja se da se ovaj tip pamćenja difuzno zadržava
("skladišti") u strukturama neokorteksa i za njegovo oštećenje su potrebne difuzne
lezije neokortikalnih struktura.
Dijagnotički postupak u sindromu demencije
U susretu sa bolesnikom kod koga se sumnja na stečeno kognitivno
osiromašenje neophodno je postaviti pitanja o brzini razvoja demencije, o redosledu
pojavljivanja primećenih kognitivnih deficita i poremećaja ponašanja, oštećenju
socijalnih funkcija, opštem zdravlju i relevantnim bolestima (npr. moždani udar,
povreda glave, stanje ishranjenosti, upotreba nekih lekova i porodična anamneza). U
svakodnevnoj praksi se koristi kratki, orijentacioni i lako primenjlivi test, Mini Mental
Status Examination test (MMSE), koji nam pomaže da se orijentišemo da li postoji
kognitivno propadanje. Ovaj test ispituje orijentaciju u vremenu, prostoru, pamćenje,
serijsko oduzimanje, ispitivanje govora (razumevanje i izvršavanje verbalnih i pisanih
zahteva, ponavljanje rečenice, pisanje) i precrtavanje. Njegov maksimalni skor je 30:
ukoliko je MMSE skor 24, to znači normalno funkcionisanje, a kada je < 24
ukazuje na kognitivno oštećenje i sugeriše postojanje demencije.
Detaljno neuropsihološko testiranje se obavlja samo u slučajevima kada treba
da se postavi dijagnoza demencije u veoma ranoj fazi bolesti, u bolesnika mlađih od
65 godina, u atipičnim slučajevima, kada je depresija veoma izražena ili kada treba da
se prati efekat terapije.
U neurološkom pregledu pažnja se usmerava na fokalne neurološke ispade,
nevoljne pokrete, pseudobulbarne znake i dezinhibicione znake. Dezinhibicioni
fenomeni ili tzv. primitivni refleksi (refleks pućenja, refleks žvakanje, palmomentalni
refleks, refleks hvatanja i dr.) odraz su difuznih oštećenja kortikalnih regiona, pre
svega frontalnih režnjeva. Različite forme demencija prate i poremećaji motornih
funkcija, obično opšta usporenost pokreta, parkinsoni položaj tela, postojanje
2
rigiditeta, ispoljavanje nevoljnih pokreta (mioklonus, tremor, horeja), oštećenje
piramidnog puta sa znakom Babinskog i dr.
Retki slučajevi demencija su reverzibilni (tzv. reverzibilne demencije nasuprot
ireverzibilnim demencijama), tj. izlečivi (10%-15%).
Kod bolesnika sa demencijom neophodno je isključiti postojanje bolesti štitne
žlezde, deficit vitamina B12, tumor mozga, trovanja lekovima ili toksičnim
materijama, hronične infekcije mozga (test na sifilis) i depresiju, koja per se može da
bude pogrešno dijagnostikovana kao demencija (tzv. pseudodemencija).
Pregledi KT-om ili NMR-om nisu ni specifični, ni senzitivni za postavljanje
dijagnoze demencije, ali nam pomažu da isključimo primarne ili sekundarne
neoplazme CNS-a, multinfarktna stanja, difuznu bolest bele mase, vaskularne
malformacije, normotenzivni i druge forme hidrocefalusa.
Osnovni principi klasifikacije demencija
Klasifikacija demencija zasnovana na etiologiji razlikuje 4 osnovne grupe:
degenerativne, vaskularne, infektivne demencije i demencije izazvane metaboličkim
bolestima (Tabela 69). Neprimetni ("šunjajući") početak i postepeno napredovanje
tipično karakteriše degenerativnu etiologiju, dok nagli ili vremenski jasnije definisani
početak ukazuje na postojanje udruženog neurološkog poremećaja (moždani udar,
tumor, primena lekova).
Dugo korišćena podela na senilne (one koje počinju posle 65. godine života) i
presenilne demencije (one koje počinju pre 65. godine života) je prevaziđena jer su
patološka ispitivanja pokazala da ovakva podela nema smisla, obzirom da su
patološke promene iste i da se radi samo o starosnom dijapazonu ispoljavanja istih
poremećaja.
Degenerativne demencije
Alzheimerova bolest
Gotovo kao anegdota zvuči podatak da je Alois Alzheimer bolest koja će
kasnije po njemu dobiti ime i od koje pati 5%-10% svih osoba starijih od 65 godina,
klinički i patološki opisao 1906. godine analizom samo jedne bolesnice stare 51
3
godinu (Slika 127). Alzheimerova bolest definisana je kao kliničko-patološki entitet
koji počinje poremećajima pamćenja, a praćen je razvojem progresivne demencije u
sledećih nekoliko godina (Tabela 70).
Epidemiologija Alzheimerove bolesti
Alzheimerova bolest (AB) je najčešći tip demencije (60%-80% svih
demencija). Pre 65. godine života, prevalencija obolelih od AB je 1%, ali već oko
65. godine dostiže približno 5%. Njena učestalost se posle 60. godine života
udvostručava svakih 5 godina, tako da je prisutna kod oko 40% osoba starijih od 85
godina. Očito, starost je glavni faktor rizika za AB (Tabela 71).
Pored starosti, u AB su izuzetno značajni genetički uticaji. Osoba koja ima
srodnika prvog stepena obolelog od AB i sama će biti u 4 puta većem riziku od svojih
vršnjaka da oboli od ove i inače česte bolesti. Ipak, pozitivna porodična anamneza se
dobija kod samo 10-20% obolelih od AB, što ukazuje da je ogromna većina klinički
sporadična. Ipak, u 5% bolesnika AB se nasleđuje kao monogenski, autozomno-
dominantni poremećaj (Tabela 72), sa mutacijama u genima na hromozomima 1, 14 i
21. Proteini koje kodiraju geni na hromozomima 1 i 14 nazvani su simbolično
presenilinima (PS), obzirom da demencija u ovakvim naslednim formama počinje
ranije (ranije presenilna demencija; Tabela 72).
Nasuprot genima čije mutacije uzrokuju AB, normalni polimorfizam gena koji
kodira za apolipoprotein E (APOE) značajno utiče na rizik od buduće pojave ove
bolesti. Apolipoprotein E je protein koji učestvuje u transportu holesterola i u
normalnoj populaciji postoje tri alela: 2, 3 i 4. Osobe koje imaju jedan APOE-4
(heterozigoti za APOE-4) su u 2-3 puta, a homozigoti sa obe kopije APOE-4 alela u
čak 5 puta većem riziku da će oboleti od AB u odnosu na osobe bez APOE-4 alela.
Uz to, kod osoba sa jednim ili oba APOE-4 alela, AB počinje ranije. Međutim, od
AB obolevaju i osobe bez ovog alela, dok čak i homozigotne osobe za APOE-4 alel
mogu biti bez ikakvih znakova demencije do duboke starosti. Prema tome, APOE-4
ne izaziva AB, već se radi o genu podložnosti (susceptibilnosti) da se ova bolest javi.
Patologija i patofiziologija Alzheimerove bolesti
4
Mozak bolesnika sa AB je upadljivo atrofičan (Slika 128). U mikroskopskom
nalazu dominira gubitak neurona, posebno u frontalnom, parijetalnom i temporalnom
režnju (Tabela 73), ali postoji mišljenje da je kritična patološka promena, posebno na
početku bolesti, gubitak sinapsi. Dva ključna neuropatološka nalaza u AB su (a)
neuritični (senilni, amiloidni) plakovi i (b) neurofibrilarna klubad.
Neuritični (senilni) plakovi (Slika 128) su ovalne mikroskopske lezije u
vanćelijskom prostoru mozga, sa strukturom koju čini centralno proteinsko jezgro
uglavnom sastavljeno od fibrilarnog proteina, -amilioidnog peptida (A), koje je
okruženo distrofičkim nervnim završecima. Sam A nastaje razgradnjom široko
rasprostranjenog i mnogo većeg transmembranskog proteina, amiloidnog
prekursorskog proteina (APP). Sekvenca A se upravo nalazi u okviru
transmembranskog dela APP-a (Slika 129). Razgradnja APP-a se odigrava
delovanjem sekretaza, grupe proteaznih enzima. Razgradnja putem -sekretaze "seče"
protein baš unutar sekvence A, pa se tada ovaj peptid ne oslobađa. Međutim, kada je
u pitanju -sekretaza, na koju se nadovezuje delovanje nekoliko -sekretaza, oslobađa
se upravo sekvenca A, koja može da ima 40 ("kratka" forma) ili 42 aminokiseline
("duga" forma). A, a posebno "duga" forma, ima sklonost da stvara oligomere sa
drugim peptidima i da inicira nagomilavanje amiloida u formi opisanih vanćelijskih
plakova. Prema hipotezi amiloidne kaskade pretpostavlja se da svako stanje koje bi
uzrokovalo povećano oslobađanje, posebno "duge" forme A (na primer, poremećaj
ravnoteže delovanja - i -sekretaze u korist -sekretaznog puta razgardnje APP-a)
može da predisponira ka stvaranju amiloidnih depozita. Nagomilani A može da
ošteti tkivo mozga na više načina, uključujući direktnu neurotoksičnost, apoptozu,
oksidativni stres i drugo. Mutacije navedene na Tabeli 4 svoje dejstvo takođe
ostvaruju putem poremećaja u opisanoj amiloidnoj kaskadi, tj. tako što povećavaju
oslobađanje A, a posebno njegove "duge" forme sa 42 aminokiseline.
Neurofibrilarna klubad (Slika 128) su, suprotno, lokalizovana unutar samih
neuronima i čine ih parni helikalni filamenti hiperfosforilisanog tau proteina. Ona se
prvo javljaju u strukturama hipokampusa, a svoje patofiziološko delovanje ostvaruju
remećenjem citoskeleta neurona, sa posledičnom neurodegeneracijom i smrću
neurona.
Navedene promene uzrokuju ozbiljne poremećaje u različitim
simptomatologiju, nevoljne pokrete (mioklonus, horeja, distonija) i demenciju.
Pojedini bolesnici imaju parestezije ili bolne poremećaje senzibiliteta.
Ne postoji specifično lečenje CJB.
Blagi kognitivni poremećaj
Obzirom da većina demencija sporo napreduje, može se pretpostaviti da kod
osoba koje npr. razviju AB, postoji prelazni period blagih kognitivnih poremećaja koji
postepeno evoluiraju ka punoj kliničkoj slici demencije. Postavljen je koncept blagog
kognitivnog poremećaja (BKP) kao stanja u kome je osoba blago kognitivno
osiromašena u poređenju sa svojim vršnjacima, ali ti poremećaji i nedostaci nisu
dovoljni da bi se ispunili kriterijumi za demenciju. Upravo su osobe sa BKP one koje
imaju veći rizik od razvoja demencije u nekoliko sledećih godina. Naime, 10%-15%
osoba sa BKP godišnje razvija demenciju ( 80% u sledećih 6 godina) u poređenju sa
samo 1%-2% u normalnoj grupi vršnjaka. Treba međutim, naglasiti da postoje osobe
sa BKP čiji se kognitivni poremećaji ne konvertuju tokom vremena u demenciju.
Zašto je važan koncept BKP? Ukoliko bi postojala terapija koja usporava (ili
zaustavlja) patološki proces u osnovi demencije (tzv. protektivna terapija), upravo bi
tranzicioni period BKP bio optimalna faza za njenu primenu.
14
Tabela 69. Klasifikacija demencija prema etiologiji
Neurodegenerativne demencije
A. Primarne ("čiste") degenerativne demencije
Alzheimerova bolestDemencija sa Lewyievim telima Frontotemporalna demencija i dr.
B. "Demencija plus” sindromi (demencija u sklopu drugih degenerativnih
bolesti)
Parkinsonova bolestProgresivna supranuklearna paralizaKortikobazalna degeneracijaHuntingtonova bolest i dr.
Vaskularna demencija
Multinfarktna demencijaDemencija sa subkortikalnom ishemijskom vaskulnom bolešćuInfektivne demencije
NeuroluesAIDS demencija kompleks Sporadična i nova varijantna forma Jakob-Creutzfeldtove bolestiProgresivna multifokalna leukoencefalopatijaMetaboličke i endokrine demencije
Nedostatak vitamina (B1, B12, folna kiselina), bolesti štitne žlezde, poremećaj metabolizma kalcijuma, insuficijencija jetre i bubrega
Normotenzivni hidrocefalus
Tumori mozga
15
Tabela 70. Kriterijumi za dijagnozu Alzheimerove bolesti (prema DSM-IV)
Postepen početak i kontinuiran pad kognitivnih funkcija sa prethodno viših nivoa, što uzrokuje i poremećaj u socijalnom i profesionalnom funkcionisanju bolesnika
Poremećaj pamćenja za skorije događaje i najmanje jedno od sledećih: poremećaj jezičkih funkcija problemi sa nalaženjem reči poremećaj praksije poremećaj vizuelnog procesiranja vizuelna agnozija konstruktivni poremećaji poremećaji egzekutivnih funkcija, uključujući abstraktno mišljenje i
koncentraciju Kognitivni defekti nisu posledica drugih psihijatrijskih, neuroloških ili
sistemskih bolesti Kognitivni poremećaj se ne ispoljava isključivo u sklopu delirijuma
16
Tabela 71. Glavni faktori rizika za Alzheimerovu bolest
Starost Genetski uticaji Status polimorfizma apolipoproteina E Ženski pol Manjak obrazovanja Trauma glave Vaskularni faktori rizika (povišeni holesterol, hipertenzija, koronarna bolest,
šećerna bolest tip II, insulinska rezistencija...)
17
Tabela 72. Osnovne genetički lokusi u etiopatogenezi Alzheimerove bolesti (AB)
Hromozom Gen % obolelih od AB Početak (godine)21 APP 1 45-6014 PS-1 1-5 30-601 PS-2 1 50-6519 APOE 50-60 60+AB = Alzheimerova bolest; APP = amiloidni prekursorski protein; PS-1 = presenilin-1; PS-2 = presenilin-2; APOE = apolipoprotein E
18
Tabela 73. Osnovne patološke promene u Alzheimerovoj bolesti