Demam berdarah dengue

Perkembangan Terkini Demam Dengue & Demam Berdarah Dengue

Dengue adalah penyakit yang disebabkan virus. Hingga saat ini di Indonesia telah ditemukan 4 jenis virus dengue, yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3, dan DEN-4. Sedangkan virus DEN-5 baru ditemukan di Sarawak dan Thailand. Dengue adalah penyakit tropis yang biasanya terjadi diperkotaan, siklus hidup virus ini melibatkan interaksi antara manusia dengan nyamuk aedes aegyti dan aedes albopictus pada siang hari. Gejala yang ditimbulkan memiliki berbagai variasi dari demam ringan dengan tanda-tanda infeksi virus yang nonspesifik, hingga perdarahan hebat.

Tidak semua orang yang terinfeksi virus ini akan berkembang menjadi demam berdarah dengue (DBD). Umumnya DBD terjadi pada anak dengan infeksi sekunder, walaupun mungkin terjadi pada infeksi primer dengan virus DEN-1 dan DEN-3, serta pada bayi. Faktor-faktor yang berperan dalam timbulnya gejala dan derajat keparahan gejala antara lain adalahstrain dan serotype virus yang didapatkan, usia pasien, status imunitas pasien, serta predisposisi genetik pasien.

Patogenesis

Penyakit ini dimulai dengan masuknya virus dengue ke dalam tubuh melalui saliva nyamuk. Dalam tubuh, virus akan ditangkap oleh makrofagdan menyebaebkan proses degranulasi serta pelepasan mediator inflamasi. Mediator inflamasi seperti protease, leukotriene, dan histamine akan menyebabkan edema dan meningkatkan permeabilitas vaskuler, serta merangsang rolling dan rekrutmen sel-sel sitotoksik seperti sel NK, sel NKT dan sel T ke area infeksi. Ini lah yang menyebabkan eradikasi virus dan mencegah penyebaran infeksi keluar kelenjar limfe (lihat gambar A). Menurut dr. Soroy Lardo, SpPD, infeksi sekunder umumnya lebih berat dari infeksi primer. Tentang bagaimana hal ini terjadi, akan dijelaskan dibawah ini.2

Pada gambar B, infeksi yang terjadi sudah terjadi secara sistemik, dimana terjadi kebocoran pembuluh darah yang luas dan viremia. Ini disertai juga dengan peningkatan mediator inflamasi seperti protease chymase, leukotriene, TNF, VEGF, yang memperberat kebocoran pembuluh darah. Pada gambar C, terjadi infeksi sekunder. Disini pasien sudah

memiliki antibody terjadap virus dengue, tetapi jika tidak berhasil menetralkan virus, antibody tersebut akan menyebabkan antibody-enhanced infection (ADE), dimana kompleks antibody-antigen yang terbentuk akan mempermudah uptake dan replikasi virus dengue.1

Gambar 1. Respons imunitas yang diperkuat oleh sel mast pada infeksi dengue.1

Teori lainnya adalah teori “original antigenic sin” dimana respons selT memiliki spesifitas rendah terhadap infeksi sekunder, sehingga menyerang tubuh penderita sendiri. Proses ini dimulai dengan infeksi primer dengan virus DEN-1 yang menimbulkan respons imun adaptif (1), dimana sel T spesifik serotype 1 teraktivasi (2), dan sel tersebut bereplikasi selama infeksi terjadi hingga jumlah sel T yang spesifik sesrotipe 1 lebih banyak jumlahnya dibandingkan dengan naïve T cells (3). Infeksi sekunder dengan serotype 1 akan menyebabkan respons memori seluler (4) dan pencegahan penyebaran infeksi oleh sel T spesifik (5).Tetapi infeksi sekunder dengan serotype lain (6) juga dapat menyebabkan aktivasi sel T yang spesifik untuk serotype 1. Karena jumlah sel T spesifik serotype 1 lebih banyak dibandingkan dengan serotipe 2, akan menyebabkan kelompokan sel T memori dengan spesifitasyang rendah untuk serotype 2 (7), dan menyebabkan pembersihan virus yang buruk secara in vivo (8).1

Tetapi pada infeksi primer (9), terjadi seleksi sel B (10), yang mendukung produksi antibody spesifik serotype 1. Antibody ini masih akan ada pada infeksi sekunder (11). Jika terjadi infeksi ulang dengan

serotype 1 (13), terjadi netralisasi DENV (13), sehingga infeksi dapatdicegah (14). Jika infeksi ulang terjadi dengan serotype lainnya, spesifitas antibodinya rendah (16), dan antibody yang ada memiliki kemampuan menetralisir virus yang rendah, sehingga dapat mempromosikanuptake kompleks virus-antibodi yang diperantarai oleh reseptor Fc. Peningkatan utake virus kedalam sel, tanpa netralisasi yang efektif akan menyebabkan titer virus yang lebih tinggi dan meningkatkan aktivasi jaras pengiriman sinyal intraseluler yang proinflamatorik (17). Ini menyebabkan terjadinya “Cytokine Storm” (18), yang dapat terjadi pada infeksi primer maupun sekunder ketika sel-sel yang terinfeksi memproduksi sitokin dalam jumlah yang besar (19). Sitokin akan bekerja pada dinding pembuluh darah dan menyebabkan kebocoran pembuluh darah (20). Makrofag juga melepas sitokin dan mediator-mediator inflamasi lainnya (21). Namun, sebelum terjadinya infeksi sekunder (22), makrofag juga dapat disensitisasi oleh antibody spesifik DENV, yang dapat menyebabkan aktivasi makrofag saat virus DENmasuk. Mediator-mediator inflamasi dari makrofag (23) akan bekerja langsung pada dinsing pembuluh darah untuk menyebabkan kebocoran.1

Gambar 2. Patogenesis DBD.1

Beban Penyakit dan Ekonomi

Angka prevalensi infeksi dengue sangat tinggi, diperkirakan sekitar 390 juta orang terinfeksi virus ini setiap tahunnya diseluruh dunia. Menurut Direktorat P2PL Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, padaparuh tahun pertama tahun 2013 saja terjadi hampir 49.000 infeksi virus dengue diseluruh Indonesia, 376 orang diantaranya meninggal. Jika anda pernah tertular salah satu jenis virus ini, belum tentu andaakan kebal dengan jenis virus lainnya. Selain itu, dapat juga terjadi infeksi dua jenis strain dengue secara bersamaan atau disertai dengan penyakit lainnya, ini menyebabkan timbulnya penyakit dengue yang atipikal.2

Menurut Shepard, et al. di Asia Tenggara, dengue memberikan beban ekonomi dan beban penyakit yang cukup besar. Antara tahun 2001-2010, insidens dengue mencapai rata-rata 2,9 juta pertahun dan angka mortalitas sebesar 5.906 jiwa pertahun. Beban ekonomi rata-rata per tahun adalah 950 juta USD (610 juta USD – 1.384 juta USD) atau sekitar1,65 USD (1,06 USD-2,41 USD) atau 0,03% GDP per kapita. Angka disability-adjusted life years (DALYs) per tahun adalah 214.000 (120.000-299.000) atau setara dengan 372 (210-520) DALYs per juta penduduk. Ini berarti dengue memiliki beban ekonomi dan beban penyakit yang lebih berat debandingkan dengan infeksi saluran pernafasan atas, hepatitis B, maupun 15 penyakit lainnya.3 Inilah hal-hal yang menyebabkan munculnya berbagai penelitian untuk pencegahan, deteksi dini, dan vaksin dengue.

Gambar 3. Dr. Soroy Lardo, SpPD

Menurut dr. Soroy, inilah mengapa penanganan DBD sebaiknya ditangani dari dua aspek, yaitu dari hulu dan hilir. Yang dimaksud dengan aspek hulu adalah berbagai kebijakan (baik itu kebijakan pemerintah, departemen kesehatan, maupun rumah sakit), prosedur penanganan standaruntuk kejadian luar biasa, mengubah perilaku masyarakat (seperti membuang sampah sembarangan maupun pola hidup bersih dan sehat), dan mengantisipasi perubahan cuaca. Sedangkan aspek hilir adalah memperbaiki status kesehatan pasien dan pengetahuan masyarakat tentangDBD, sehingga pasien-pasien yang datang dalam kondisi yang lebih baik.Untuk mencapai hasil yang terbaik, dibutuhkan kerjasama semua pihak, baik dari pemerintah, rumah sakit, maupun masyarakat. Pemerintah berkewajiban untuk mendidik rakyatnya agar sadar akan pola hidup yang bersih dan sehat, rumah sakit berkewajiban untuk memberikan penangananyang optimal, dan masyarakat berkewajiban untuk menjaga kesehatan dirinya dan lingkungannya. Jika hal ini tercapai, kemungkinan angka kesakitan dapat ditekan.2

Uji Antigen NS1

NS1 adalah glikoprotein yang esensial untuk replikasi virus Dengue. Protein NS1 ditemukan di serum pasien pada fase akut infeksi. Deteksi antigen NS1 bermanfaat dalam diagnosis dengue karena waktu paruhnya yang lama dalam darah.4,5 Waktu paruh protein N130Q NS1 lebih dari 48 jam.5 Untuk infeksi primer pada orang yang belum pernah terinfeksi virus dengue, sensitivitas NS1 pada fase febril dapat mencapai lebih dari 90% dan antigen akan tetap berada di dalam darah hingga beberapa hari setelah demam hilang. Tetapi, sensitivitas deteksi NS1 lebih rendah pada infeksi sekunder (60-80%). Ini disebabkan oleh respons serologis pada infeksi sebelumnya, baik oleh infeksi virus dengue itu sendiri atau infeksi genus flavivirus lain.6

Dalam penelitian Osario, et al., dari 218 kasus infeksi virus dengue yang diuji dengan berbagai jenis uji antigen NS1, ditemukan bahwa pada fase awal infeksi (<3 hari), sensitivitas uji antigen NS1 lebih baik bila dibandingkan dengan hasil uji antigen NS1 pada infeksihari keempat hingga ketujuh, kecuali jika diiringi dengan uji antibodiIgG atau IgM (lihat gambar 4). Berdasarkan penelitian tersebut, diketahui bahwa sensitivitas dan spesifisitas 8 jenis uji antigen NS1 berkisar antara 51%-80,7% untuk sensitivitas dan 89,1%-96,7% untuk spesifisitas. Uji ELISA jenis mana pun memiliki sensitivitas yang relatif sama (<75%). Uji imunokromatografik yang hanya mendeteksi NS1 memberikan hasil yang lebih rendah sehingga jika uji antigen ini hasilnya negatif, tidak berarti pasien tidak menderita infeksi virus dengue. Sensitivitas tertinggi diperoleh pada uji antigen NS1 yang dikombinasikan dengan uji antibodi IgM/IgG (80,7%, Confidence Interval[CI] 95%; 75-85,7%). Kombinasi dengan IgM jika meningkatkan sensitivitas NS1 dari 63,2% menjadi 79% tanpa mengurangi spesifitas secara bermakna.7

Gambar 4. Sensitivitas uji antigen NS1 berdasarkan serotipe virus.7

Vaksin Dengue

Tahun 2014 yang lalu, salah satu perusahaan obat perancis (Sanofi Pasteur), mengumumkan bahwa mereka telah menemukan vaksin untuk dengueyang dapat melawan empat jenis virus dengue. Efektivitas vaksin ini berkisar antara 34,7% hingga 72,4% tergantung dari serotype virus. Vaksin ini diakui memiliki kemampuan untuk mengurangi kasus DBD hingga88,5% dan mengurangi resiko rawat inap dirumah sakit hingga 2/3 kasus.8

Daftar Pustaka:

1. St. John, AL. Influence of Mast Cells on Dengue Protective Immunity and Immune Pathology. PLoS Pathog 2013;9(12):e1003783. Doi:10.1371/journal.ppat.1003783.

2. Lardo, S. Demam Berdarah Dengue: Simpul Hulu dan Hilir. Jurnal Medika.

3. Shepard DS, Undurraga EA, dan Halasa YA. Economic and Disease Burden of Dengue in Southeast Asia. PLoS Negl Trop Dis 2013;7(2):e2055. Doi:10.1371/journal.pntd.0002055.

4. Jigna Karia, Hetal Shah, Parul Patel, et al. Evaluation of Commercial Newer Rapid Test for Detection of Early Acute Dengue

Infection. National Journal of Medical Research Oct-Dec 2011. Vol 1 (2): 31-33.

5. Pawit Somnuke, Richard E. Hauhart, John P. Atkinson, et al. N-linked glycosylation of Dengue virus NS1 protein modulates secretion, cell-surface expression, hexamer stability, and interactions with human complement. Virology, 22 Mei 2011; 413(2): 253-264.

6. Cameron P. Simmons, Jeremy J. Farrar, Nguyen van Vinh Chau, dan Bridget Wills. Dengue. N Engl J Med 2012; 366:1423-1432. 12 April, 2012.

7. Lyda Osorio, Meleny Ramirez, Anilza Bonelo, et al. Comparison of the diagnostik accuracy of commercial NS1-based diagnostic tests for early dengue infection. Virology Journal 2010, 7:361.

8. The Straits Times/Asia. Dengue vaccine trial shows promise, says French drugmaker Sanofi Pasteur. 11 Juli, 2014.