Institut Pasteur de Tunis Primary immunodeficiencies: a model for the study of genetic susceptibility to infections in humans. Mohamed Ridha BARBOUCHE M.D., Ph.D. Department of Immunology, Institut Pasteur de Tunis, Tunisia CJC, 7th-9th December 2016
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Déficits immunitaires primitifs (DIP) : modèle pour l'étude de la susceptibilité génétique aux infections
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Institut Pasteur de Tunis
Primary immunodeficiencies: a model for the study of genetic susceptibility to infections in humans.
Mohamed Ridha BARBOUCHE M.D., Ph.D.Department of Immunology, Institut Pasteur de Tunis,
Tunisia
CJC, 7th-9th December 2016
Institut Pasteur de Tunis
Qu’est-ce que les Déficits Immunitaires Primitifs?• Les Déficits Immunitaires Primitifs (DIPs) sont un groupe hétérogène de
maladies dans lesquelles un défaut génétique du système immunitaire est responsable notamment d’une susceptibilité accrue aux infections.
• Les DIPs touchent essentiellement les enfants en bas âge avec survenue d’infections qui sont récurrentes, sévères et rebelles au traitement habituel. Elles sont parfois de type opportunistes.
• La suspicion du diagnostic de DIP est clinique et sa confirmation est biologique.
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Pourquoi cette pathologie?
• Les infections récurrentes fragilisent de façon sévère et durable la santé de l’enfant et peuvent engager le pronostic vital.
• La consanguinité qui caractérise la population tunisienne est responsable d’une fréquence accrue des DIPs dans notre pays.
• La compréhension de la physiopathologie de ces maladies est l’une des clés du succès du suivi médical et de la prévention.
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Bittles and Black PNAS; 2010
MHC class II deficiencyIFN-γ receptor 1 deficiency 3MC syndrome COLEC11 and MASP1 deficiency
MHC class II deficiencyGriscelli syndrome, type2Epidermo- dysplasia verruciformis
MHC class II deficiency MHC class I deficiency Griscelli syndrome, type2 Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) syndromes IL12 and IL23 receptor β1 chain deficiency Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC)
DOCK8 deficiency Hepatic venoocclusive Disease with ID(VODI) Early onset inflam. bowel disease/IL10R
Pourquoi maintenant et ici?• Cette pathologie semble plus fréquente dans les populations hautement
consanguines mais reste largement sous-diagnostiquée dans certaines régions du pays.
• Le laboratoire de l’Institut Pasteur de Tunis a acquis une expertise dans le diagnostic biologique des DIPs et dispose d’un personnel qualifié.
• Un réseau de pédiatres et d’immunologistes capables d’investiguer et prendre en charge les patients existe mais doit être renforcé.
• Des structures hospitalières et des ONG sont prêtes à s’investir dans l’amélioration de la prise en charge des patients et assurer sa réussite.
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Reported incidence of PIDs in Tunisia
J Clin Immunol 2015
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Quels sont nos objectifs?
• Aider les cliniciens à porter un diagnostic précis et mettre en œuvre un traitement adapté et une approche préventive appropriée.
• Renforcer les capacités du laboratoire de référence à l’IPT dans l’investigation spécialisée avec l’introduction des examens appropriés et nécessaires au diagnostic et au suivi de ces patients, ainsi que la mise en place d’un conseil génétique.
• Mieux comprendre la physiopathologie de ces maladies, leurs bases moléculaires et identifier de nouveaux gènes et voies métaboliques impliquées dans les réponses immunes vis-à-vis de différents pathogènes.
• Impliquer les organisations non gouvernementales dont les associations de parents de malades dans la sensibilisation et le soutien aux familles affectées, particulièrement les mamans.
• Réduire les coûts médicaux et sociaux de ces maladies chroniques de l’enfant.
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Le cadre logique:
• Objectif général et Objectifs spécifiques
• Actions à développer
• Résultats attendus
• Indicateurs et moyens de vérification
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Type of Immunodeficiency Number of caseswith molecular diagnosis Affected gene Identified mutations
Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases
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MarkersMb
D5S410156
D5S662156.8
D5S412158.8
D5S2038160.9
IL12B D5S403162.2
D5S529162.5
D5S422163.9
D5S621167.5
A.II.3 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 5/5 1/1 1/1
A.II.4 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 5/5 1/1 1/3
B.II.1 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 5/5 1/9 3/4
B.II.3 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 5/5 1/9 3/4
C.II.3 1/1 5/5 4/4 2/2 1/1 2/2 4/4 4/4
D.II.1 1/1 5/5 4/4 2/2 3/3 1/1 9/9 4/4
Segregation analysis using eight polymorphic microsatellite markers overlapping the IL12B gene on chromosome 5 shows that all 6 patients (belonging to 4 families) share 5.8 MB common homozygous haplotype on the mutated allele.
Ben Mustapha et al., Immunogenetics 2013
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Genetic predisposition to tuberculosis disease
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Type of Immunodeficiency Number of caseswith molecular diagnosis Affected gene Identified mutations
A novel Congenital Disorder of Glycosylation due to biallelic hypomorphic mutations of PGM3 gene, leading to inborn errors of development and immunity.
J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133:1410-9.
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Glucose
Hexosamine Pathway
GlcNAc-6-P
PPi
GlcNAc-1-P
UDP-GlcNAc
PGM3
UTPpyrophosphsphorylase
In neutrophils
In EBV cell lines
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Expression
N-glycosylated at 9 of 11 potential glycosylation sites
Present in all type of cells Regulation of hematopoiesis,
inflammation, and neural survival.
gp130-dependent IL-6 signaling pathway
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PGM3 mutations
Catalyticdomain
Mg bindingdomain
Sugar binding domain
PO binding domain
Leu83Ser Family B
Glu340delFamily A
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The American Journal of Human Genetics 95, 1–12, July 3, 2014
Galactose feeding
Ctr
Day 20mM
Ctr
Day 3 Day 4 Day 5
10mM
Galactose increased growth rate of PGM3 deficient fibroblasts
PGM3
PGM3
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In Summary:
The study of these diseases helps unravelling specific immunological pathways.
Rare autosomal forms offer a privileged physiopathological model for infections including some which are linked to global health challenges.
Tanslational research in PIDs with the development of novel therapeutic approaches and the improvement of health care is a major objective.
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• Imen Ben-Mustapha• Najla Mekki• Meriam Ben Ali• Hanen Ouadani• Khaoula Ben Farhat• Nourhen Agrebi• Leila Ben Khemis• Houda Elloumi• Atfa Sassi• Beya Larguèche
• Mohamed Béjaoui• Mongia Hachicha• Jean-Laurent Casanova• François Rougeon• Bodo Grimbacher