Dědičné nádory prsu Dědičné nádory prsu BRCA a non-BRCA BRCA a non-BRCA Puchmajerová Alena Puchmajerová Alena Ústav biologie a lékařské genetiky Ústav biologie a lékařské genetiky LF2 UK a FN v Motole LF2 UK a FN v Motole [email protected][email protected]Praha 26.3.2011 Podpořeno VZ FNM 00064203
Dědičné nádory prsu BRCA a non-BRCA. Puchmajerová Alena Ústav biologie a lékařské genetiky LF2 UK a FN v Motole [email protected]. Praha 26.3.2011. Podpořeno VZ FNM 00064203. Ca prsu BRCA a non-BRCA. Riziko ca prsu v ČR: 6-7%. Etiologie ca prsu. - PowerPoint PPT Presentation
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Dědičné nádory prsu Dědičné nádory prsu BRCA a non-BRCABRCA a non-BRCA
Puchmajerová AlenaPuchmajerová AlenaÚstav biologie a lékařské genetiky Ústav biologie a lékařské genetiky LF2 UK a FN v MotoleLF2 UK a FN v [email protected]@lfmotol.cuni.cz
Praha 26.3.2011Podpořeno VZ FNM 00064203
Ca prsu BRCA a non-BRCACa prsu BRCA a non-BRCA
Riziko ca prsu v ČR: 6-7%Riziko ca prsu v ČR: 6-7%
Etiologie ca prsuEtiologie ca prsu
5-10% hereditární
15-20% familiární
75% sporadické
Familiární ca prsu-etiologieFamiliární ca prsu-etiologie
Geny dosudneidentifikované(BRCA3?, méně rizikovégeny, nízce modifikujícígeny
PTEN, TP53, STK11,CDH1, ATM, CHEK2
BRCA1, BRCA2
sdílené prostředí
Významný modifikující faktor rizika ca prsu u BRCA Významný modifikující faktor rizika ca prsu u BRCA pozitivních je pozitivních je radiaceradiace
Radiace a ca prsuRadiace a ca prsu
• Významný modifikující efekt u BRCA Významný modifikující efekt u BRCA pozitivníchpozitivních
• Čím vyšší je kombinovaná dávka, tím Čím vyšší je kombinovaná dávka, tím vyšší je riziko vyšší je riziko
• Čím nižší je věk expozice, tím je vyšší Čím nižší je věk expozice, tím je vyšší rizikoriziko
-největší riziko při expozici v mladém -největší riziko při expozici v mladém věkuvěku
-při expozici nad 50 let je riziko -při expozici nad 50 let je riziko minimálníminimální
CHEK2CHEK2 Nízko penetrující gen, zvyšuje riziko ca prsu 2-4x, vyšší Nízko penetrující gen, zvyšuje riziko ca prsu 2-4x, vyšší riziko ca štítné žlázy, plic, ovaria, prostaty, mozku, riziko ca štítné žlázy, plic, ovaria, prostaty, mozku, osteosarkomyosteosarkomy
GenGen Syndrom Syndrom Nádorová onemocněníNádorová onemocnění
HBOCHBOC
• Etiologie:Etiologie:-geny -geny BRCA1 a BRCA2BRCA1 a BRCA2-gen BRCAX -gen BRCAX →→ RAD51C?? –nově objevený RAD51C?? –nově objevený
gen u rodin s ca prsu a ovaria, BRCA gen u rodin s ca prsu a ovaria, BRCA negativních. Patogenní mutace nalezena u negativních. Patogenní mutace nalezena u 1.3% německých rodin s ca prsu a/nebo 1.3% německých rodin s ca prsu a/nebo ovaria. Věk výskytu ca prsu a ovaria je ovaria. Věk výskytu ca prsu a ovaria je nižší než u BRCA pozitivních. nižší než u BRCA pozitivních. Histopatologické rysy jsou podobné jako u Histopatologické rysy jsou podobné jako u BRCA2 podmíněných ca prsuBRCA2 podmíněných ca prsu
Rizika ca u nosiče/ky mutace Rizika ca u nosiče/ky mutace genu BRCA1genu BRCA1
Ca prsu do 40 letCa prsu do 40 let 19%19%
Ca prsu do 70 letCa prsu do 70 let až 85%až 85%
Metachronní ca prsuMetachronní ca prsu 37-52%37-52%
Ca ovariíCa ovarií 26-80%26-80%
Maligní melanomMaligní melanom RR=2.58RR=2.58
Kolorektální caKolorektální ca RR=4.11RR=4.11
Ca prostatyCa prostaty RR=3.33RR=3.33
Rizika ca u nosiče/ky mutace Rizika ca u nosiče/ky mutace genu BRCA2genu BRCA2
Ca prsuCa prsu 50-90%50-90%
Ca ovariíCa ovarií 27%27%
Ca žlučníku a žl. cestCa žlučníku a žl. cest RR=4.97RR=4.97
Ca pankreatuCa pankreatu RR=3.51RR=3.51
Ca žaludkuCa žaludku RR=2.59RR=2.59
Ca prostatyCa prostaty RR=4.65RR=4.65
Maligní melanomMaligní melanom RR=2.58RR=2.58
Kolorektální caKolorektální ca RR=4.11RR=4.11
Ca prsu u mužeCa prsu u muže 6%6%
HBOC -histopatologieHBOC -histopatologie
• Ca prsu u nosiček mutací BRCA genů je odlišný od non-BRCA Ca prsu u nosiček mutací BRCA genů je odlišný od non-BRCA familiárních ca prsu familiárních ca prsu
• BRCA1 karcinomy většinou: nezralé, high grade, vysoce proliferativní, BRCA1 karcinomy většinou: nezralé, high grade, vysoce proliferativní, Triple negativní (ER-, PR-, HER2-) u 65-80% ca (jen u 10% ca bez Triple negativní (ER-, PR-, HER2-) u 65-80% ca (jen u 10% ca bez BRCA), s expresí bazálních markerů jako je bazální keratin (známka BRCA), s expresí bazálních markerů jako je bazální keratin (známka horší prognosy), P-cadherin, epidermální growth factor receptor, často horší prognosy), P-cadherin, epidermální growth factor receptor, často prokázána p53 mutace.prokázána p53 mutace.
• Medulární ca prsu -10% BRCA1+, -1-2% ostatních ca prsuMedulární ca prsu -10% BRCA1+, -1-2% ostatních ca prsu• BRCA2 karcinomy jen sporadicky nezralé, spíše ER+, PR+BRCA2 karcinomy jen sporadicky nezralé, spíše ER+, PR+• BRCA1 a BRCA2 karcinomy, málokdy exprese HER2BRCA1 a BRCA2 karcinomy, málokdy exprese HER2• Studie ukazují, že že dědičné karcinomy s negativitou BRCA1/2 jsou Studie ukazují, že že dědičné karcinomy s negativitou BRCA1/2 jsou
heterogenní, fenotypově podobné BRCA2 tumorůmheterogenní, fenotypově podobné BRCA2 tumorům• Asociace lobulárního karcinomu prsu s CDH1 germinální mutacíAsociace lobulárního karcinomu prsu s CDH1 germinální mutací• Patologické a molekulární vlastnosti dědičných ca prsu mohou Patologické a molekulární vlastnosti dědičných ca prsu mohou
napomoci specifické léčbě a ovlivňují proces mutačního screeningunapomoci specifické léčbě a ovlivňují proces mutačního screeningu
Kriteria výběru a management v Kriteria výběru a management v rodinách s vysokým rizikem ca prsu rodinách s vysokým rizikem ca prsu a/nebo ovariaa/nebo ovaria
• Mutační screening genů BRCA1/2 má význam, Mutační screening genů BRCA1/2 má význam, pokud pravděpodobnost záchytu mutace je větší pokud pravděpodobnost záchytu mutace je větší než 20%. než 20%.
• Různé metody výpočtu této pravděpodobnosti Různé metody výpočtu této pravděpodobnosti (Manchester skorovací systém, počítačové (Manchester skorovací systém, počítačové programy jako jsou BRCAPRO, Tyrer-Cusick, programy jako jsou BRCAPRO, Tyrer-Cusick, BRODICEABRODICEA
• Různé metody pro výpočet rizika ca prsu v Různé metody pro výpočet rizika ca prsu v rodinách s ca prsu, manuální Clausovy tabulky, rodinách s ca prsu, manuální Clausovy tabulky, různé počítačové programy (viz. výše)různé počítačové programy (viz. výše)
• Další –individuální kriteria –medulární ca prsu, Další –individuální kriteria –medulární ca prsu, tripple negativita ca prsutripple negativita ca prsu
Indikace k vyšetření BRCA genů -familiární formy
-alespoň 3 přímí příbuzní (včetně probanda) s diagnosou karcinomu prsu a/ nebo ovaria (bilaterální karcinom je brán jako dva nádory), bez ohledu na věk
-2 příbuzní (včetně probanda) prvního stupně (nebo druhého stupně paternálně) s karcinomem prsu a/ nebo ovaria, z nichž alespoň jeden byl dg. pod 50 let věku
Indikace k vyšetření BRCA genů -sporadické formy
-pacientka s bilaterálnim ca prsu nebo ovaria s první diagnozou pod 50 let věku nebo pacientka s ca prsu a ovaria v jakémkoliv věku
-sporadický výskyt unilaterálního karcinomu prsu nebo ovaria ve věku pod 35 let
-muž s karcinomem prsu-medulární a atypický medulární karcinom prsu (dle
laboratoře, vhodné do 50 let)-karcinom prsu s negativitou estrogenových a
progesteronových receptorů a HER2 –tzv. tripple negativní (dle labor. vhodné do 50 let)
Indikace k vyšetření BRCA genů
-Testováni je indikováno genetikem po genetickém poradenství a podepsání informovaného souhlasu.
-Prediktivní vyšetření je indikováno po dosažení plnoletosti.
-Prenatálni diagnostika není indikována.-Preimplantační diagnostika není prozatím
rutinně prováděna -je však možnáCAVE! Hormonální stimulace při IVF
kdykolivkdykolivLFL-sy Li-Fraumeni-like (nález mutace 20-25%)LFL-sy Li-Fraumeni-like (nález mutace 20-25%)• proband: dětský nádor,sarkom,n.mozku,ADC tu proband: dětský nádor,sarkom,n.mozku,ADC tu
(pod 45 let)(pod 45 let)• příb. 1. nebo 2.st: sarkom,n.prsu,n.mozku,ADC tu, příb. 1. nebo 2.st: sarkom,n.prsu,n.mozku,ADC tu,
leukemie kdykolivleukemie kdykoliv• příb. 1. nebo 2.st: nádor (pod 60 let)příb. 1. nebo 2.st: nádor (pod 60 let)
Rodokmen LFS č.1Rodokmen LFS č.1
4 2 3
+4 roky adrenokortikální ca, TP53+
+6 měs., ca choriod. plexu, TP53+
Ca prsu ve 26 letech, TP53+
2x CRC 40-50 let
+ca? 14 let
+41 let ca jícnu
+39 let, ca plic
+60 let, ca?
Rodokmen LFS č.2Rodokmen LFS č.2
Ve 2.5 letech ca nadledvin, TP53+
*1972, zdráv, TP53+
+69 let meningeom
+30 let, ca prsu
+40 let, ca ovaria
+28 let, ca prsu
Dispenzarizace osob s Dispenzarizace osob s prokázanou mutací genu TP53prokázanou mutací genu TP53
• Celkové vyšetření, KO, TK, vyš. močeCelkové vyšetření, KO, TK, vyš. moče• Fyzikální vyšetření, UZ břichaFyzikální vyšetření, UZ břicha• Kompletní neurologické vyšetřeníKompletní neurologické vyšetření• Vyšetření stolice na OKVyšetření stolice na OK• U žen sledování prsou a gynekologické vyšetření U žen sledování prsou a gynekologické vyšetření
jako u BRCA+jako u BRCA+• U mužů vyšetření varlatU mužů vyšetření varlatPrediktivní vyšetření lze již v dětském věku, Prediktivní vyšetření lze již v dětském věku,
prenatální vyšetření či preimplantační dg. jsou prenatální vyšetření či preimplantační dg. jsou možnémožné
Peutz-Jeghers syndromPeutz-Jeghers syndrom
• Vzácný AD dědičný syndrom Vzácný AD dědičný syndrom hereditární nádorové predispozicehereditární nádorové predispozice
vysoké riziko malignity:vysoké riziko malignity: -kumulativní riziko ca do 70 let 81%-kumulativní riziko ca do 70 let 81%
-kumulativní riziko ca GIT 66%-kumulativní riziko ca GIT 66%
-riziko -riziko ca prsuca prsu u žen do 60 let 32% u žen do 60 let 32%
--gonadální tumorygonadální tumory
-ženy ca ovarií a vejcovodů, děložní hrdlo -ženy ca ovarií a vejcovodů, děložní hrdlo
-muži ca varlat ze Sertoliho buněk-muži ca varlat ze Sertoliho buněk
Peutz-Jeghers syndrom Peutz-Jeghers syndrom -doporučení pro pacienty-doporučení pro pacienty
Ženy:Ženy:• od puberty samovyšetřování prsou 1x měsíčně, od 20 let od puberty samovyšetřování prsou 1x měsíčně, od 20 let
pravidelné vyšetřování prsou klinikem, UZ 1x ročně, od pravidelné vyšetřování prsou klinikem, UZ 1x ročně, od 35 let mamografie 1x za 2 roky 35 let mamografie 1x za 2 roky
• od dospělosti pravidelné gynekologické vyšetření 1x za 6-od dospělosti pravidelné gynekologické vyšetření 1x za 6-12 měsíců, od 20 let včetně UZ malé pánve a cervikální 12 měsíců, od 20 let včetně UZ malé pánve a cervikální cytologie 1x ročně cytologie 1x ročně
• zvážit po ukončení reprodukce i preventivní zvážit po ukončení reprodukce i preventivní hysterektomii a adnexektomii hysterektomii a adnexektomii
Muži:Muži:• Od 10 let 1x ročně vyšetření varlat Od 10 let 1x ročně vyšetření varlat Obě pohlaví –sledování GITObě pohlaví –sledování GIT
Cowden syndromCowden syndrom
• Klinický obraz:Klinický obraz:hamartomatozní polypy v dutině ústní, hamartomatozní polypy v dutině ústní,
GITGITverukozní kožní léze na obličeji a verukozní kožní léze na obličeji a
končetináchkončetináchfibroadenomy prsufibroadenomy prsumakrocefaliemakrocefalievysoké riziko ca vysoké riziko ca Etiologie: mutace v PTEN genuEtiologie: mutace v PTEN genu
Cowden syndromCowden syndrom
Riziko ca:Riziko ca:
prsu 25-50%, prům. okolo 40 let, prsu 25-50%, prům. okolo 40 let, multifokální a bilaterální camultifokální a bilaterální ca
riziko ca prsu u mužůᛏriziko ca prsu u mužůᛏ
štítné žlázy 10%štítné žlázy 10%
endometria 5-10%endometria 5-10%
Hereditární difusní ca žaludku Hereditární difusní ca žaludku (HDGC)(HDGC)
AD dědičná nádorová predispozice k AD dědičná nádorová predispozice k difusnímudifusnímu karcinomu žaludku karcinomu žaludku