De nyttige melkesyrebakteriene Nofima ÅSBiologiske våpen: • pH- verdien ↓Lactoferrin ↑hindrer vekst av patogene bakterier. Bacteriociner dreper bakteriene. Defensin er et annet

De nyttige melkesyrebakterieneNofimaÅS

25.02.2009

Miljømedisin

• Kosthold/ infeksjon/ stress/ antibiotika/ sukker

• Homøostase• Oral tolerance/ Hypoimmunitet• Gut closure• Ubalansert bakterieflora og sykdom:

”Maskinvare/ programvare”

Dagens mål:

Oppsummering av virkemekanismer

Probiotika er en uunngåelig bestanddel av vår biologi

Forebygging ved antibiotika- kurer

Behandling med melkesyrebakterier

Bakterieflora

Bakterieflora

• Diaré/ obstipasjon• Irritabel tarm• Dyspesi• Reflux• Magesmerter• IBD• Meteorisme

Mekaniske faktorer

• Danner sammen med slim mekan. barriere• Ernærer slimhinnecellene (butyrat)• Aktiverer produksjon av actinin/ occludin

og motvirker lekkasje (EHEC)

Resta- Lennert S. et al. Live probiotics protect intestinal epithelialcell form the effects of infection with enterovasive E. coli. Gut 2003; 52: 988-97.

Leaky gut =Åpne paracellulære

spalter (mellom 2

naboceller) fører

til lekkasje

Biologiske våpen:

• pH- verdien ↓ Lactoferrin ↑ hindrer vekst av patogene bakterier. Bacteriocinerdreper bakteriene. Defensin er et annet stoff rettet mot bakterier, sopper og virus.

Jing- Gang et al. Different cytokine response of primary colonicepithelial cells to commensal bacteria. Worl J Gastroenterol. 2005; 11: 3375-84.

Nedregulering av betennelse

1. Mekaniske faktorer2. Biologiske våpen3. Antiinflammatorisk virkning4. Antioxydantsystem

Antioxydantsystem• Tarmen er utrystet med et antioxydant- system

(Glutathion), forminsket i IBD• I dyreforsøk påføres tarmer ox. skade • Behandling med probiotika før skaden reduserte

oxideringen betraktelig (mindre TNF a, mindre iNOS signifikantPeran L et al. Lactobacillus fermentum, a probiotic capable to releaseglutathione, prevents colonic inflammation… Int J Colorectal Dis. 2006 dec; 21(8):737-46.

Antiinflammatorisk virkning

• Demmer inn celledød utløst av TNF-α og dermed betennelse

• Probiotics as functional food in the treatment od diarrhea. Yan F, Polk DB. Curr Opinion Clin Nutr Metab Care. 2006;9:717-21.

Antiinflammatorisk virkning

• Ekskurs: Toll- like receptors: Cellenes sanseorganer

Antiinflammatorisk virkning

Probiotika hemmer betennelse

Antiinflammatorisk virkning

Antiinflammatorisk virkning• Probiotika binder seg til TLR 2/4 og hemmer,• patogene bakterier fremmer betennelse• Cytokin IL6 fører til celleregenerering, TNF α

nedreguleres, IL 10 (museforsøk) oppreguleres

• Surface expression av Toll-like receptor 9 is upregulated…Ewaschuk JB. InfectImmun 2007;75:2572-79.

• Probiotic bacteria enhance murine human intestinal epithelial barrier function. Madsen KL et al. Gastroenterology. 2001;121:580-91.

• Lactobacillus species prevents colitis in IL 10 gene deficient mice. Madsen KL et al. Gastroenterology.1999;116:1107-14.

Exkurs Th1/ Th2 paradigma

Th 3- celler = Treg

Hemmer betennelse

Vanderpool C. Inflamm Bowel Dis Volume 14, Number 11, November 2008;

1585-96

Immunsystem

* Peyer plaques → Lymfe

Alliansen

Peyer plaques Enterocytter Bakterieflora

Indikasjoner• Reflux• Obstipasjon• Diaré• Irritabel tarm• IBD• Kvalme• Overvekt

Autoimmune prosesser:

• Leddsmerter• Hypothyreose• Kronisk betennelse• Redusert

immunforsvar

Clostridium difficile• 150 stasjonære pasienter med ab- beha.• Over 20 dager, placebokontrollert• 138 fullførte• C. difficile pos. I placebo-gruppen: 7,25%• I verum gruppen: 2,9 %• Besparelse: 50% reduksjon av kostnader

Clostridium difficile pilot study: effects of probiotic supplementation…Plummer S et al. Internat Microbiol 2004; 7:59-62

Obstipasjon

• I mange tilfeller: ikke noe annet enn dysbiose

• Caroccio et al.: barn med kronisk forstoppelse bærer betennelser i slimhinnene

• Vi ser tydelig forbedring etter inntak av probiotika

eosinofile

lymfocytter

Crohns sykdom/ Ulcerøs kolitt

• ”Bacterial- mucosal interactions in IBD- an alliance gone bad” Chichlowski M. AM J GastrointestLiver Physiol 295: G1139-49. 2008.

Crohns sykdom/ Ulcerøs kolitt

Chichlowski 3- faktor- modell:1. Bakterielle antigener i lumen2. Genetisk defekt som øker

immunresponsen3. En defekt i immunsystemets isolasjon

Crohns sykdom/ Ulcerøs kolitt

Ott el. fra Universitet Kiel Gut 2004;53:685-93.

1. Bakteriefloraen til IBD- pasienter viste en inntil 50% redusert ”diversitet”, mest pga redusert mengde Bacteroides og lactobacillus

2. En forstyrret ”komposisjon” heller problemet enn en enkel patogen.

Colitis ulcerosa

• Probiotika gitt til barn med akutt UC førte i 56% (av 18 deltakere) til remisjon

• Colitis activity index, Mayo endoscopicscore, SR, CRP, cytokin- profiler

• Ingen bivirkninger

Probiotic preparation VSL#3 induces remission in children with mild to moderate ucute ulcerative colitis: A pilot study. Inflamm BowelDis. 2008 Dec 9. Epub ahead of print.

Colitis ulcerosa

Kuehbacher et al. Fra Universitet i KielGut 2006;55:588-41.

1. Også pasienter med pouchitt har redusert biodersivitet m.h.t. bakterier/ sopp

2. Dette ble tydelig avbalansert etter probio.3. 10 av 15 pasienter ble holdt i remisjon

versus 0 av 5 i placebogruppen

Irritabel tykktarm

• 52 pasienter med IBS behandlet med probiotika eller placebo i 8 uker

• Antall smertedager signifikant redusert• Quality of life score: signifikant bedre• Symptom severity score: sign. bedre• Clinical trial: a multistrain probiotic preparation significantly reduces

symptoms of IBS…Williams EA et al. Aliment Pharmacol Ther.29,1; 2009 Jan. 97-103Probiotics and irritable bowel syndrome…Barbara G et el. J ClinGastroenterol. 2008 Sep;42 Suppl 3 Pt 2:S214-7.

Overvekt

• 18 overvektige gravide sammenlignet med 36 normalvektige

• Flow cytometri plus qPCR• Overvektige: tydelig mer Bacteroides

(korrelert med tydelig vektøkning)• Klinisk observasjon: probiotisk beh. Kan

bidra til vektreduksjon

Distinct composition of gut microbiota during pregnancy…ColladoMC et al. Am J Clin Nutr. 2008; 88:894-9.

Allergi• Lactococcus lactis og Acinetobacter lwoffii

nedregulerer allergi via:Interaksjon med TLR 2 og TLR 4IL 12 >>Th1- responsMindre neutrophile og lymfocytterMindre produksjon av IgEEosinofile ble redusertHistologi lunge: red. peribronchial inflamm.Redusert mengde slimdannende Goblet- cellerMindre bronchial hyperreaktivitet

Acinebacter lwoffii… Debarry J et al. J Allergy Clin Immunol;119: 1514-2. 2007.

Urinveisinfeksjoner

• L.rhamnosus GR1 fra f.e. fjærkre eller melk beskytter mest effektiv mot UVI

• 55 premenopausale kvinner tok vaginalsuppositorier ukentlig i 1 år.

• Ingen placebo- gruppe• Infeksjonsraten falt fra 6 per år til 1,6 per

år (- 79%) Abnormal immunological profile and vaginal microbiota…Clin VaccineImmunol. 2009 Jan;16(1):29-36.

Tarmslimhinne

Mucosalt Imm. S

ys.

Bakterier stempler infoL

A

B

Organer

Case 1• Snekker Martin, født 1985• 2004: Diare/ tarmblødning etter tur til

Hellas 2004; diagnostisert M.C. og operert• Behandling med Imurel/ Entocort/

Remicade/ Humira ga ingen effekt eller bivirkninger

• Status 9.12.2008: 2-10 løse avføringer/ dagen, ikke blod, ikke smerter. 3 nattl. dobesøk

Case 1

• Frokost: labskaus med tunfisk (på boks)• Lunsj: labskaus, tunfisk, ris, mye melk• Middag: Fjordland, boksmat, spaghetti, ris

og fisk. Ikke grønnsaker• Frukt: ingenting• Behandling: kostråd, melkekutt, hvetekutt

Case 1• 06.01.2009:• 3 for det meste løse avføringer. Ikke nattlig

diare lenger. Kontroll over endetarmen• Men fortsatt luft og romling. • Råd: melkesyrebakterier plus Bronkyl. • 04.02.2009:• 1 fast avføringen/ dagen, lite luft• Inntak av melk gir diare.

Case 2

• Nina, født 1972• Hyppig hals-/ ørebetennelse som barn

med mange Ab- kurer• Pollenallergi fra 4 års alder• Irritabel tykktarm fra 1992• Barnefødsel i 2000. Deretter halsbrann,

lite energi, stivhet i hendene. Sykmelding i 6 måneder

Case 2

• Utredning: Feces- prøve (”dysbiose”)• Behandling: Sukkerkutt, høydose

probiotika, Nystatin• Forløp: gradvis avtagende symptomer, bra

avføring, mindre allergi, økende energi

Tusen takk for oppmerksomheten!!

Spørsmål ?