FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2008 - 2009 De bestralingsresultaten van vroege stembandkanker als een kwaliteitscontrole van de radiotherapie Marian VANDAMME en Veerle GALLE Promotor: Prof. Dr. Vakaet Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot ARTS
57
Embed
De bestralingsresultaten van vroege stembandkanker als een ... · Deze types van kanker zijn sterk gerelateerd met rookgedrag. Indien een roker stopt Indien een roker stopt neemt
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
De bestralingsresultaten van vroege stembandkanker als een kwaliteitscontrole van
de radiotherapie
Marian VANDAMME en Veerle GALLE
Promotor: Prof. Dr. Vakaet
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot ARTS
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met
betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van
resultaten uit deze scriptie.”
Datum
Veerle Galle Prof. Dr. L. Vakaet
Marian Vandamme
3
Voorwoord
Als eerste willen we natuurlijk graag Professor Dr. L.Vakaet bedanken. Niet alleen voor
zijn begeleiding,uitleg, hulp bij het schrijven, wetenschappelijke adviezen en talloze
praktische tips maar ook voor zijn enorm enthousiasme, geduld en begrip gedurende de
voorbije 2,5 jaar. Voor de vele uren van zijn tijd en voor het zoveel mogelijk beschikbaar
zijn indien we zijn advies nodig hadden.
Verder willen we ook de diensten radiotherapie en hoofd-en halschirurgie van het UZ-
Gent bedanken voor het beschikbaar stellen van hun patiëntendossiers. Alsook het
verpleegkundig en administratief personeel van de dienst radiotherapie van het UZ voor
het plegen van de vele telefoontjes en het geven van hulp bij ons zoekwerk naar de
geschikte patiëntendossiers. Eveneens betuigen wij onze dank aan Philippe (burgerlijk
ingenieur op de dienst radiotherapie) voor zijn advies en hulp bij het werken in MS
ACCES.
Vervolgens bedanken wij verschillende van onze jaargenoten van 2e master van de
geneeskunde voor het geven van meerdere tips zowel op wetenschappelijk als op
praktisch gebied. Ook onze familie en onze vrienden, aangezien zij een grote steun en
uitlaatklep boden in tijden van veel werk, de vele frustraties ermee gepaard gaande en
voor het nalezen op schrijf- en spellingfouten.
Tenslotte zouden we ook elkaar (onze mede thesis auteur) graag bedanken voor de goede
samenwerking, ijver en communicatie; zodat we de moeilijkheden van met twee
verschillende ideeën, tijdschema’s, manier van werken en persoonlijkheden één thesis te
schrijven, toch vlot overwonnen hebben en kunnen komen zijn tot één sterk geheel.
1
inhoudstafel
I. Abstract ....................................................................................................................... 1 II. Inleiding ...................................................................................................................... 2
Anatomie en spreiding .................................................................................................... 2 Epidemiologie ................................................................................................................. 3 Kliniek............................................................................................................................. 4
Doelstelling van de thesis ............................................................................................... 9 III. Materiaal en methoden .......................................................................................... 10
A. Onderzochte UZ Gent patiëntenpopulatie ........................................................ 10 In- en exclusie criteria ........................................................................................... 11 Beschrijving UZ dataset ........................................................................................ 12
B. De SEER dataset ............................................................................................... 14 C. Beschrijving van de statistische analyses ......................................................... 17
IV. Resultaten .............................................................................................................. 19 A. UZ dataset ............................................................................................................. 19
V. Discussie: .................................................................................................................. 43 A. UZ dataset versus SEER dataset: recidief versus larynxspecifieke mortaliteit .. 43
Figuur 26: Kaplan Meier van de SEER dataset: larynxspecifieke mortaliteit tov.
differentiatiegraad
Zoals verwacht ziet men op figuur 26 dat hoe slechter de tumor gedifferentieerd is, hoe
slechter de prognose is.. Via deze grafiek wordt de hypothese bevestigd. Er is een
duidelijke trend aanwezig. Dit resultaat is net niet statistisch significant. (X²=7,592; df=3
; P=0,055)
6) Diagnosejaar Bij het analyseren van het diagnosejaar is het interessant te letten op de incidentie van de
(diagnose) glottiskanker. Neemt het aantal diagnoses toe in de loop van de jaren? Is er
43
een stijging van het aantal patiënten met glottiskanker? Van de overlevingcurves zelf is er
weinig resultaat te verwachten. De behandeling van een glottiscarcinoom in de VS is in
de periode 1975 tot 2000 weinig veranderd. Daaruit volgend verwacht men dan ook geen
significant betere overleving in een bepaalde periode.
Figuur 27: Kaplan Meier van de SEER dataset: larynxspecifieke mortaliteit tov.
diagnosejaar in 5 categorieën
De grafiek (fig. 27) bevestigt het vermoeden dat in de loop van de jaren 1975 tot 2000 de
behandeling van glottiskanker niet sterk verbeterd is en niet tot langere overleving heeft
geleid. Verder is er ook geen stijgende incidentie van het aantal gestelde diagnosen.
Hieruit kan men dus besluiten dat het aantal nieuwe patiënten met glottiskanker per jaar
niet meer stijgt en dus gestagneerd is.
44
V. Discussie:
A. UZ dataset versus SEER dataset:
recidief versus larynxspecifieke mortaliteit
Wanneer de twee tijdsgrafieken van recidief (de eindvariabele van de UZ dataset) en
larynxspecifieke mortaliteit (de eindvariabele van de SEER dataset) naast elkaar gelegd
worden, is de analogie van beide direct opvallend. Bij alle twee gebeuren de meeste
events binnen de eerste 5 jaar na diagnosedatum. Verdere follow-up toont weinig tot geen
events meer. Dit is een interessante vaststelling voor de praktijk. Zo kan men eruit
afleiden dat het belangrijk is de patiënt goed op te volgen vooral in de eerste jaren na
diagnose; eens deze kritische jaren gepasseerd zijn, zal men veel minder winst hebben
met intensieve follow-up.
Logischer wijze is er een groter percentage recidieven dan larynxspecifiek overlijden,
larynxspecifiek overlijden is dan ook maar een subcategorie van alle recidieven. (dus een
surrogaatparameter, zie p 36).
1. diagnoseleeftijd
In de analyses van de UZ dataset ziet men dat als het event “recidief” wordt ingedeeld in
4 leeftijdscategorieën, er een lichte trend kan gezien worden in het aantal recidieven per
groep (ouderen doen vaker een recidief dan jongeren). De analyse in twee grotere
groepen toont deze trend ook, maar beide analyses geven weliswaar geen significant
resultaat, wat hoofdzakelijk te verklaren is door het beperkte aantal patiënten in de
dataset.
De vermoede trend van de UZ analyse wordt bevestigd door de SEER dataset. Daarin
hebben we een groter aantal patiënten en krijgen we een statistisch significant resultaat:
hoe ouder de patiënt, hoe hoger de kans dat hij een recidief krijgt en daarbij eventueel
dood gaat aan zijn of haar larynxtumor. De hypothese dat jongere patiënten meer recidief
doen, blijft dus niet overeind.
De analyse van de relatie tussen de globale overleving en de diagnoseleeftijd in de UZ
dataset was zoals verwacht significant. De hypothese dat oudere patiënten een groter
45
risico op overlijden hebben, is dus correct. Wel moet hierbij vermeld worden dat de
glottistumor zelf zelden de doodsoorzaak is.
2. geslacht
Onze hypothese dat mannen meer recidieven doen dan vrouwen zou mogelijks correct
kunnen zijn, maar om dit te bewijzen zitten er in de UZ dataset onvoldoende vrouwelijke
patiënten. De percentages van recidief per geslacht wijzen in die richting dat vrouwen
minder recidief doen. Maar de verhouding vrouw:man in onze UZ populatie bedraagt
11:174. Hierdoor heeft de analyse onvoldoende power om significant te zijn. Hetzelfde
geldt ook voor de analyse van de globale overleving per geslacht.
Opnieuw schiet de SEER dataset hierbij te hulp. Ook bij de SEER zijn er veel minder
vrouwelijke dan mannelijke patiënten . De verhouding vrouw:man bedraagt daar 476:
4056 en geeft eveneens geen significant resultaat. Toch is er een vergelijkbare trend te
zien: vrouwelijke patiënten doen iets minder events dan mannelijke. Hieruit kan men
concluderen dat bij de diagnose glottiskanker, vrouwen een iets betere prognose hebben
dan mannen.
3. T stadium
Het beperkte verschil in de UZ dataset in percentage recidief tussen Tis en T1 kan
mogelijks te verklaren zijn door het feit dat de tumoren soms anatoompathologisch
moeilijk te classificeren zijn. Om een tumor als T1 (d.w.z. een invasieve tumor) te
classificeren moet de anatoompatholoog doorbraak van het basale membraan kunnen
constateren. Wanneer er echter een oppervlakkig biopt wordt genomen (uit schrik om de
musculus vocalis te raken) kan het zijn dat er geen basale membraan mee weggenomen
wordt en moet de anatoompatholoog het een “in situ carcinoom” noemen. Geregeld
worden dus tumoren als in situ gediagnosticeerd die achteraf toch verder gevorderd
blijken. Dit zal het aantal recidieven in de groep Tis onterecht verhogen. Ook voor de
analyse van de globale overleving blijkt deze verklaring op te gaan voor de bekomen
resultaten. Deze verklaring en het feit dat onze dataset beperkt is in aantal patiënten kan
de reden zijn waarom onze hypothese net niet bevestigd kan worden door de analyse. Als
we naar de percentages kijken, blijkt er wel zekere trend in te zitten: het aantal recidieven
ligt hoger in de groep T2 tumoren ivm. met de groep Tis en T1 samen.
46
Bij de SEER dataset daarentegen is de analyse wel significant. Wanneer de parameter
invasiviteit opgedeeld wordt in 2 categorieën: in situ (dus Tis) of invasief (dus T1 en
T2’s) ziet men dat de in situ een betere larynxspecifieke overleving heeft dan de
invasieve tumoren. Dankzij de grootte van de dataset is het resultaat hier statistisch
significant. Men mag dus besluiten dan patiënten met een in situ tumor een betere
prognose hebben dan patiënten met invasieve tumoren. (op voorwaarde dat ze correct
anatoompathologisch gediagnosticeerd zijn)
4. histologie
Na analyse werd er in de UZ dataset een significante relatie aangetoond tussen het
histologisch type van de tumor en het risico op recidief. Dit resultaat komt overeen met
onze verwachtingen zoals geformuleerd bij de hypotheses. Uit de praktijk was reeds
bekend dat verruceuze tumoren minder goed reageren op radiotherapie, wat met deze
analyse bevestigd wordt. De analyse van de globale overleving toonde geen significant
resultaat, maar wel een trend dat het overlijden hoger ligt in de groep patiënten met een
verruceuze tumor. Dat deze tumor ook de doodsoorzaak is, valt niet uit de gegevens af te
leiden en is dus zeer te betwijfelen.
De SEER dataset daarentegen geeft het tegengestelde resultaat. De larynxspecifieke
mortaliteit zou lager zijn bij patiënten met een verruceuze tumor. Hier zijn wel enkele
belangrijke kanttekeningen te maken. In beide gevallen gaat het om een beperkte groep
patiënten binnen een grotere dataset. Bovendien zou het verschil in eindpunt hier een
goede verklaring voor het verschillend resultaat zijn. In de analyses van de SEER dataset
worden enkel de patiënten meegerekend die sterven ten gevolge van hun
larynxcarcinoom. Dit sluit niet uit dat patiënten met een verruceuze tumor mogelijks
meer recidief deden dan patiënten met andere types tumoren. Meestal zullen zij dan een
“salvage” heelkunde ondergaan. Maar omdat die patiënten niet stierven ten gevolge van
een larynxrecidief werden ze niet op die manier gecatalogeerd in de SEER dataset. De
SEER dataset bevat geen gegevens over het aantal recidieven. De UZ dataset bevat wel
gegevens over die recidieven. Zoals reeds besproken ligt het aantal recidieven
logischerwijs hoger dan het aantal overlijden (tgv. glottiskanker dus tgv. dit recidief). In
de SEER dataset gebeurde deze analyse dus enkel met overleden patiënten, terwijl in de
UZ dataset de analyse gebeurde met alle patiënten die een recidief deden. Bij deze
47
analyse maakt het verschil in eindpunt de vergelijking van de resultaten dan ook
onbetrouwbaar.
5. differentiatiegraad
Uit de analyse van de UZ gegevens kwam geen significant resultaat. Wel was een zekere
trend op te merken dat patiënten met een matige differentiatiegraad slechter scoorden op
vlak van recidief dan patiënten met een goede differentiatiegraad.
De SEER dataset gaf wel een significant resultaat. Hoe slechter gedifferentieerd, hoe
meer events. Patiënten hebben dus een slechtere prognose, naarmate ze met een slechter
gedifferentieerde glottistumor gediagnosticeerd worden.
6. diagnosejaar
Deze analyse in de UZ dataset gaf geen significant resultaat en toonde ook geen echte
trend. Hieruit kan afgeleid worden dat het resultaat van de radiotherapie doorheen de
jaren constant is gebleven, alsook de incidentie van de glottistumoren. Dezelfde analyse
op de SEER dataset gaf analoog resultaat, waardoor de conclusie bevestigd wordt.
In 1994 werd door De Jaeger et al. een analyse voorgesteld over de resultaten van de
bestraling van T1 glottis tumoren in het UZ Gent en hierin werden de resultaten op
gebied van het recidief van deze tumoren gecorreleerd met de gebruikte apparatuur en de
bestralingstechniek (zie tabel 10).
Tabel 10: Kans van recidief vrij te blijven na 5 jaar bij de bestralingsbehandeling van T1
glottis tumoren in het UZ Gent van 1976 tot 2007
Studie Periode Patiënten met T1 letsel
Toestel Equivalente energie in
MV
Bestralings-duur in minuten
5 jaars recidief vrije kans
De Jaeger 1976-1979 31 Accelerator 8 0.5 0.75
De Jaeger 1980-1984 33 Co60 1.2 5 0.88
De Jaeger 1985-1988 47 Co60 1.2 7 0.64
Deze studie 1990-2007 135 Accelerator 5 0.5 0.83
Er werden 3 periodes geanalyseerd: (1) de periode van 1976 tot 1979 (2) de periode van
1980 tot 1984 en (3) van 1985 tot 1988. De kans van recidief vrij te blijven na 5 jaar
48
varieert van 0.64 tot 0.88. De conclusie van deze studie luidt dat de slechte resultaten in
de eerste periode (1976-1979) vermoedelijk te wijten waren aan het gebruik van straling
met een té hoge energie. Daardoor lag de tumor in een gebied dat een lagere dosis krijgt
en wordt de tumor dus onderbehandelt.
Voor de tweede slechte periode (1985-1988) werd de verklaring gezocht in het feit dat de
patiënten in die periode bestraald werden met een toestel dat slechts een heel gering
debiet had. Daardoor moesten de patiënten gemiddeld minstens 7 minuten stil blijven
liggen onder het toestel. Omdat er in die tijd ook nog geen immobilisatie-maskers werden
gebruikt was de kans natuurlijk groot dat de tumor, door de ademhalingsbewegingen van
de patiënt af en toe buiten het bestralingsveld kwam liggen. Verder wordt in
experimentele omstandigheden een laag dosisdebiet op zichzelf verantwoordelijk gesteld
voor een minder groot biologisch effect omdat de tumorcellen eigenlijk reeds schade aan
het herstellen zijn tijdens de bestraling zelf.
De meest recente gegevens die wij hier in deze thesis voorstellen duiden erop dat we de
fouten uit het verleden gecorrigeerd hebben en dat we nu opnieuw hoge slaagcijfers
halen. Het huidige resultaat ligt niet zo hoog dan in de periode 1980-1984 (nu 0.83 toen
0.88) doch dit verschil is statistisch niet significant (p=0,50) en zou dus zeker aan het
toeval kunnen te wijten zijn. Belangrijker is dat wij nu terug aanknopen met de
internationale standaard van een kwaliteitsvolle behandeling.
B. Extra parameters uit UZ dataset
1. Karnofskyscore (KI)
Deze parameter is enkel gedocumenteerd in de UZ dataset. Uit de analyses in die dataset
kwam zowel bij recidief als bij overleving geen significant resultaat. Een significant
resultaat kon ook niet verwacht worden gezien het grootste deel van de patiënten een KI
van 90 scoorden bij diagnose en een vergelijking op die manier praktisch onmogelijk is.
De hypothese dat gezondere mensen bij diagnose minder recidief zouden doen, kan dus
niet bevestigd worden met de UZ studiepopulatie. In de analyse van het risico op
overlijden was wel een duidelijke trend waar de nemen: hoe lager de score, hoe meer
overlijden in die groep. Indien de scores in de UZ populatie meer Gaussiaans verdeeld
49
zouden zijn, kan mogelijks wel aangetoond worden dat de KI een goede prognostische
factor is in relatie tot het risico op overlijden.
2. dosis
Analyses van het UZ gaven geen significant verband tussen de dosis radiotherapie en het
risico op recidief en overlijden. Patiënten met een T2 tumor ontvingen wel vaker een
hogere dosis dan patiënten met een Tis of T1 tumor. De reden waarom niet alle patiënten
een hoge dosis ontvingen ligt voor de hand. Een hogere dosis straling geeft meer
complicaties ter hoogte van de stem wat zoveel mogelijk moet vermeden worden
3. behandelingsduur
De analyse van de behandelingsduur tov. risico op recidief gaf geen significant resultaat,
maar het percentage recidieven per groep toonde wel een zekere evolutie. De groep met
een kortere behandelingsduur deed opmerkelijk minder recidieven. Op basis hiervan kan
onze verwachting toch deels als correct aanvaard worden: een kortere behandelingduur
geeft een beter resultaat.
Uit de gegevens blijkt echter dat de groep die een behandeling van langere duur ontving
slechts beperkt is in omvang. Dit resulteert in een beperkte power voor onze analyse en is
dus een mogelijke verklaring voor het niet significant worden van de testresultaten. Een
grotere studiepopulatie zou vermoedelijk wel kunnen aantonen dat een kortere
therapieduur de uitkomst op vlak van recidief gunstig kan beïnvloeden. Anderzijds wordt
sedert vele decennia een verlenging van de behandelingsduur vermeden omdat dit
negatieve effect op de therapieresultaten reeds uitgebreid in de wetenschappelijke
literatuur werd beschreven. (Fein et al. 1996)
De analyse tov. de globale overleving gaf wel een significant resultaat. Hieruit zouden
we dus kunnen afleiden dat een kortere behandelingsduur het risico op overlijden positief
kan beïnvloeden. We mogen hier echter niet vergeten dat een glottistumor zelden tot
nooit aanleiding geeft tot overlijden. Een slechtere algemene toestand of comorbiditeit
kan mogelijks de reden zijn om een behandeling meerdere keren te onderbreken en zo de
duur van de behandeling rekken. Dezelfde comorbiditeit kan dan ook de reden zijn van
het overlijden, maar in onze studie zijn de gegevens hierover beperkt, waardoor er een
zekere terughoudendheid aan te raden is bij de interpretatie van dit significante resultaat.
50
VI. Conclusie
Gedurende het verloop van deze thesis hebben we getracht een analyse te maken van de
resultaten van de radiotherapie van vroege stembandkanker in de loop van de voorbije
decennia. De technieken waren niet altijd dezelfde en daardoor werden in sommige
periodes slechtere resultaten bekomen. Op dit ogenblik liggen, met onze huidige
technieken, de resultaten voor wat betreft het risico op lokaal recidief opnieuw op 83%
wat een internationaal aanvaardbaar cijfer is voor een mengeling van Tis, T1 en T2
glottis tumoren. Door middel van de SEER dataset werd aangetoond dat onze UZ dataset
een correcte representatie gaf van de patiëntenpopulatie met vroege stembandkanker.
Tevens hebben we door middel van analyse van onze resultaten heel wat prognostische
parameters (met de daaraan vastliggende implicaties voor de kliniek) kunnen bestuderen
en beschrijven die deels ook terug te vinden zijn in de literatuur en in de analyses op de
SEER dataset.
We menen bijgevolg dat deze resultaten een goede aanduiding kunnen zijn voor de
kwaliteit van de uitgevoerde behandeling.
Verder prospectief onderzoek in hoeverre de prognostische factoren kunnen gebruikt
worden in de kliniek zou bijzonder interessant zijn.
Ook prospectief onderzoek om de evolutie van de stemkwaliteit voor en na een bestraling
of een andere behandeling objectief te kunnen meten en vergelijken is voorlopig nog
beperkt (zeker in ons land). Dit zou eventueel aangevuld kunnen worden met een studie
naar de relatie tussen de stemkwaliteit en de levenskwaliteit met als doel tot de meest
optimale therapie van stembandkanker te evolueren .
51
Referenties
AGARWAL J.P., BACCHER G.K., WAGHMARE C.M., MALLICK I., GHOSH-LASKAR S., BUDRUKKAR A., PAI P., CHATURVEDI P., D’CRUZ A., SHRIVASTAVA S.K., DINSHAW K.A.: Factors affecting the quality of voice in the early glottic cancer treated with radiotherapy. Radiother Oncol., 2009, 90(2), 177-182.
AGRAWAL N., HA P.K.: Management of early-stage laryngeal cancer. Otolaryngol Clin North Am., 2008, 41(4), 757-769.
AREF A., DWORKIN J., DEVI S., DENTON L., FONTANESI J.: Objective evaluation of the quality of voice following radiation therapy for T1 glottic cancer. Radiother Oncol. 1997, 45(2), 149-153.
DE JAEGER K., VAN EIJKEREN M., DE NEVE W.: T1 carcinoma of the larynx The influence of radiation technique and equipment on local control. Belgische vereniging voor de studie van kanker, 1994.
FEIN D.A., LEE W.R., HANLON A.L., RIDGE J.A., CURRAN W.J., COIA L.R.: Do overall treatment time, field size, and treatment energy influence local control of T1-T2 squamous cell carcinomas of the glottic larynx?. Int J Radiat Oncol Biol Phys., 1996, 34(4), 823-831.
FLETCHER GH. The evolution of the basic concepts underlying the practice of radiotherapy from 1949-1977. Erskine Memorial Lecture, 1977. Radiology 1978; 127:3-19.
FRANCHIN G., MINATEL E., GOBITTI C., TALAMINI R., VACCHER E., SARTOR G, POLITI D., TROVO M.G., BARZAN L.: Radiotherapy for patients with early-stage glottic carcinoma. American cancer Society, 2003, 98 ,765-772.
GANLY I., PATEL S.G., MATSUO J., SINGH B., KRAUS D.H., BOYLE J.O., WONG R.J., SHAHA A.R., LEE N., SHAH J.P.: Results of surgical salvage after failure of definitive radiation therapy for early-stage squamous cell carcinoma of the glottic larynx. Arch Otolaryngol Head Neck Surg., 2006, 132(1), 59-66.
KADISH S.P.: Can I Treat This Small Larynx Lesion with Radiation Alone? Update on the Radiation Management of Early (T1 and T2) Glottic Cancer. Otolaryngol Clin North Am., 2005, 38(1):1-9.
KAPLAN E.M.,MEIER P.: Non-parametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc., 1958, 53, 457-461.
LE Q.T., FU K.K., KROLL S., RYU J.K., QUIVEY J.M.,MEYLER T.S., KRIEG R.M., PHILLIPS T.L.: Influence of fraction size, total dose, and overall time on local control of T1-T2 glottic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys., 1997, 39(1), 115-126.
NÚÑEZ BATALLA F., CAMINERO CUEVA M.J., SEÑARIS GONZÁLEZ B., LLORENTE PENDÁS J.L., GORRIZ GIL C., LÓPEZ LLAMES A., ALONSO PANTIGA R., SUÁREZ NIETO C.: Voice quality after endoscopic laser surgery and radiotherapy for early glottic cancer: objective measurements emphasizing the Voice Handicap Index. Eur Arch Otorhinolaryngol., 2008, 265(5), 543-548.
PEREZ C. A., BRADY L. W.: Larynx. In: Principles and practice of radiation oncology. Third Edition, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1997, 1069-1093.
SEER website: laatst opgehaald op 24 april 2009: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/laryngeal/healthprofessional/
SJÖRGEN E.V., WIGGENRAAD R.G.J., LE CESSIE S., SNIJDER S., POMP J., DE JONG R.J.B.: Outcome of radiotherapy in T1 glottic carcinoma: a population -based study. Eur Arch Otorhinolaryngol., 2008, 266(5), 735-744.
SOBIN L.H., WITTEKIND C., UICC International Union Against Cancer: TNM classification of Malignant Tumours sixth edition . John Wiley & Sons inc., 2002.
THIARAT J., BRUCHON Y., BONNETAIN F., BARILLOT I., TRUC G., PEIGNAUX K., HORIOT J.C., MAIGNON P.: Conservative treatment of early glottic carcinomas with exclusive radiotherapy. Cancer radiother., 2004, 8, 288-296.
VAN EYCKEN E.: Cancer incidence and survival in Flanders 2000-2001. Flemish League against Cancer (Vlaanse Liga tegen Kanker, VLK), 2006.
VERDONCK-DE LEEUW I.M., KEUS R.B., KOOPMANS-VAN BEINUM F.J., GREVEN A.J., DE JONG J.M., VREEBURG G., BARTELINK H.: Consequences of voice impairment in daily life for patients following radiotherapy for early glottic cancer : voice quality, vocal function, and vocal performance. Int J Radiat Oncol Biol Phys.,1999, 44(5),1071-1078.