Datos clínicos sobre los TKI en los pacientes con CPCNP y mutación del EGFR Claudio Martin, MD Jefe del Servicio de Oncología Torácica Instituto Alexander Fleming Hospital de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer Buenos Aires, Argentina
Dec 30, 2015
Datos clínicos sobre los TKI en los pacientes con CPCNP y mutación del
EGFR
Claudio Martin, MDJefe del Servicio de Oncología Torácica
Instituto Alexander FlemingHospital de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer
Buenos Aires, Argentina
IPASS: estudio fase III de gefitinib vs doble quimioterapia como tratamiento de primera línea en el CPCNP
Carboplatino AUC 5 o 6 y paclitaxel 200 mg/m2
c/ 3 semanas
Gefitinib250 mg/día
1:1 aleatorización
ObjetivosPrimario•SLP (no-inferioridad)
Secundarios•Tasa respuesta objetiva (ORR)•Calidad de vida•Síntomas relacionados con la enfermedad•Supervivencia global (SG)•Seguridad y tolerabilidad
Exploratorio• Biomarcadores
– Mutación EGFR– N de copias gen EGFR– Expresión proteína EGFR
Pacientes•Histología adenocarcinoma
•Nunca fumadores o poco exfumadores*
•EF 0-2
•Provisión de una muestra tumoral para análisis de biomarcadores (muy recomendable)
*Nunca fumadores: < 100 cigarrillos durante toda la vida; poco exfumadores: abandonaron hace 15 años y fumaron 10 paquetes/añoSe ofreció carboplatino/paclitaxel a los pacientes, y gefitinib después de la progresiónEF = estado funcional; SLP = supervivencia libre de progresión; CPCNP = cáncer de pulmón de células no pequeñas; EGFR =receptor del factor de crecimiento epidérmico.
1217 pacientes de países de Asia del este
Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.
SLP en pacientes con EGFR mutación positiva y negativa
EGFR mutación positiva EGFR mutación negativa
Tratamiento por subgrupo prueba de interacción, P < ,0001
HR (IC 95%) = 0,48 (0,36, 0,64) P < .001
Eventos gefitinib, 97 (73,5%)Eventos C/P, 111 (86,0%)
Población intención de tratarAnálisis Cox con covariados
HR (IC 95% ) = 2,85 (2,05, 3,98) P < .001
Eventos gefitinib, 88 (96,7%)Eventos C/P, 70 (82,4%)
Prob
abili
dad
de S
LP
Prob
abili
dad
de S
LPMeses Meses
Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.
HR = hazard ratio.
Estudios aleatorizados de fase III confirman el beneficio de los TKI reversibles en EGFR M+ CPCNP
Autor EGFRTKI n
MutaciónEGFR
Tasa de respuesta
(%)SLP
(meses)
Supervivencia global
(meses)
IPASS [a,b] Gefitinib 1217 261 71 vs 47P = ,0001
9,5 vs 6,3HR 0,48
0,36-0,64
21,6 vs 21,9HR 1,0
0,76-1,33
First-SIGNAL[c]
Gefitinib 309 42 85 vs 38P = ,002
8,0 vs 6,3HR 0,5440,27-1,10
27,2 vs 25,6HR 1,04
0,50-2,18
NEJGSG-002[d]
Gefitinib 224 224 74 vs 31P < ,001
10,8 vs 5,4HR 0,30
0,22-0,4130,5 vs 23,6
WJTOG-3405[e] Gefitinib 192 192 62 vs 32
P < ,0001
9,2 vs 6,3HR 0,5
0,34-0,71
30,9 vs NRHR 1,640,75-3,6
OPTIMAL[f]
Erlotinib 154 154 83 vs 36P < ,0001
13,1 vs 4,6HR 0,16
0,10-0,26No maduro
EURTAC[g]
Erlotinib 153 153 58 vs 159,7 vs 5,2HR 0,37
0,25-0,54
19,3 vs 19,5 HR 1,04
0,65-1,68
a. Mok T, et al. N Engl J Med. 2009;361:94-957; b. Fukuoka M, et a. J Clin Oncol. 2011; 29:2866-2874; c. Han J-Y, et al. J Clin Oncol. 2012;10:1122-118; d. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2398; e. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11:121–128; f. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742; g. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246
NR = no reportado; TKI = inhibidor de la tirosina quinasa
Estudio LUX-Lung 3
Afatinib 40 mg/día†Cisplatino + Pemetrexed
75 mg/m2 + 500 mg/m2
i.v. q21 días, hasta 6 ciclos
Objetivo primario: SLP (RECIST 1.1, revisión independiente)Objetivos secundarios: TRO, TCE, DR, disminución del tumor, SG, RRP, seguridad, FC
Estadio IIIB (húmedo)/IV adenocarcinoma de pulmón (AJCC versión 6)
Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.
Aleatorización 2:1 Estratificado por:
Mutación EGFR (Del19/L858R/otro) Raza (asiática/no asiática)
EGFR mutación (pruebas de laboratorio central; Therascreen EGFR29* RGQ PCR)
TRO: tasa de respuesta objetiva; TCE: tasa de control de la enfermedad; DR = duración de la respuesta; SG= supervivencia global; RRP = resultados reportados por los pacientes; FC = farmacocinética
LUX-Lung 3: SLP (objetivo primario)Comité de revisión independiente ‒ todos los pacientes aleatorizados
Número con riesgoAfatinib 230 180 151 120 77 50 31 10 3 0Cis/Pem 115 72 41 21 11 7 3 2 0 0
Afatinib n = 230
Cis/pem n = 115
Evento SLP, n (%) 152 (66) 69 (60)
SLP mediano (meses) 11,1 6,9Hazard ratio
(IC 95%)0,58 (0,43-0,78)
P = ,0004
SLP
(pro
babi
lidad
)
SLP (meses)
47%
22%
Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.Cis = cisplatino; Pem = pemetrexed
IPASS: Gefitinib tiene un perfil de tolerabilidad más favorable que la doble quimioterapia
Gefitinib (n = 607)Carboplatino/paclitaxel (n = 589)
#Recuento absoluto de neutrófilos, recuento de células sanguíneas blancas, o empeoramiento de hemoglobina desde el basal a criterios comunes de toxicidad grado 3/4; gefitinib n=599, carboplatino/paclitaxel n=577;*términos agrupados (suma de varios términos preferidos)
Eventos adversos más frecuentes ( 10% en cada tratamiento) con una diferencia > 3% entre tratamientos
Mok T et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957.
LUX LUNG 3Calidad de vida: EORTC QLQ C-30Diferencia en puntuación media con el tiempo (análisis longitudinal)
Yang JC, et al. ASCO 2012. Abstract LBA7500.
CategoríaDiferencia según el tratamiento
(a favor del afatinib) ICEstado de salud global /CV 3,28 0,5; 6,0
Salud global 3,52 0,75; 6,25
Calidad de vida 3,13 0,3; 5,9
Funcionamiento físico 4,83 2,0; 7,5
Funcionamiento de roles 4,50 1,.0; 7,7
Funcionamiento emocional 0,85 -1,75; 3,5
Funcionamiento cognitivo 3,24 0,5; 5.8
Funcionamiento social 1,18 -2,0, 4,25CV = calidad de vida
TKI como primera línea comparado con quimioterapia
• TKI– Más tasa de respuestas– Mejor SLP– Mejor calidad de vida– Menor toxicidad
• El uso de TKI como tratamiento de primera línea en las mutaciones del EGFR positivas debe ser estándar
Consenso Nacional Inter-Sociedades sobre CPCNP
EGFR •Se recomienda la determinación, por medio de técnicas de PCR-secuenciación, de mutaciones en los exones 18 a 21 del dominio tirosina quinasa del gen del EGFR, en los tumores de pacientes con enfermedad avanzada que deban iniciar una primera línea de tratamiento con TKI del EGFR, o quienes sean potenciales candidatos a recibirlo.
http://www.aamr.org.ar/archivos/consensos/consenso_pulmon_2012.pdf
Barreras para la detección de mutaciones
• Educación del equipo multidisciplinario– Neumólogos, imagenólogos, broncoscopistas
• Toma de la muestra• Manejo de la muestra
– Oncólogos• Beneficios del uso de TKI en la mutación EGFR
Gracias por su participación en esta actividad.
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