Danno cellulare ipossico ed ischemico ? ipossia: meno ossigeno, ma nutrienti costanti ? ischemia: mancato apporto ematico = ossigeno + nutrienti (substrati glicolisi), oppure ostacolo al deflusso venoso in un tessuto/distretto. Reversibile, fino a che non si danneggia irreparabilmente l’apparato energetico della cellula mitocondri deplezione cellulare di ATP ed incapacità di generare composti ad elevata energia: Persistenza dello stimolo: ? danno da ischemia-riperfusione accumulo di Na + intracellulare, con fuoriuscita di K + rigonfiamento cellulare, per entrata netta di soluti aumento della pressione osmotica intracellulare esaurimento dei depositi di glicogeno (glicolisi anaerobia) riduzione pH intracellulare danno alle membrane cellulari, specialmente lisosomiali modificazioni nucleari ROS disfunzioni mitocondriali
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Danno cellulare ipossico ed ischemico
?ipossia: meno ossigeno, ma nutrienti costanti
?ischemia: mancato apporto ematico = ossigeno + nutrienti (substrati glicolisi), oppure ostacolo al deflusso venoso in un tessuto/distretto.
Reversibile, fino a che non si danneggia irreparabilmente l’apparato energetico della cellula mitocondri deplezione cellulare di ATP ed incapacità di generare composti ad elevata energia:
Persistenza dello stimolo:
?danno da ischemia-riperfusione
accumulo di Na+ intracellulare, con fuoriuscita di K+
rigonfiamento cellulare, per entrata netta di solutiaumento della pressione osmotica intracellulareesaurimento dei depositi di glicogeno (glicolisi anaerobia)riduzione pH intracellulare
danno alle membrane cellulari, specialmente lisosomialimodificazioni nucleariROSdisfunzioni mitocondriali
ischemia
deficit ossigeno e substrati ossidabili (glucosio)
deplezione ATPblocco sintesi proteine
rigonfiamentomitocondri
insufficienza pompaNa+/K+ ATPasica
ingresso Na e H2O Ca2+ citosolico
attivazione fosfolipasi
danno di membranaingresso H2O
liberazione enzimi lisosominecrosi
RISPOSTA CELLULARE ALL’ISCHEMIA:
apoptosi
infiammazionecronica
RISPOSTE DEI TESSUTI AL DANNO:
lesione tissutale da necrosi cellulare
infiammazione acuta
cellule labili/stabili cellule perenni l’agente lesivo persiste
rigenerazione guarigione per riparazione
ripristino normale
struttura e funzione
formazione di cicatriceperdita di funzione specializzata
eliminazione agente lesivo?
no
si
Infiammazione = flògosi = reazione/processo infiammatorio
Si tratta di un automatismo biologico che si attiva in risposta ad un danno tissutale, è una reazione locale della componente vasculo-connettivale.
?reazione del microcircolo caratterizzata dalla fuoriuscita di liquido e leucociti dal sangue (essudato infiammatorio)
?espressione del tentativo di eliminare cellule lese, corpi estranei, microorganismi
100 a.C. Celso ? segni cardinali dell’inf. acuta: rubor, calor, dolor, tumor.
Agenti eziologici
Cause endogeneimmunologiche (ipersensibilità, autoimmunità)chimiche (metaboliti intermedi, es. acido urico)
Cause esogenebiologiche (batteri, miceti, virus, parassiti)fisiche (temperatura, traumi, corpi estranei, radiazioni, corrente elettrica)chimiche (basi o acidi forti, sostanze irritanti, tossine o veleni, alcuni
metalli e minerali)
Esito del danno tissutale
Restitutio ad integrum del tessuto leso se
L’infiammazione acuta:?è in grado i eliminare l’agente lesivo?elimina i detriti necrotici,
inoltre, se le cellule del tessuto proliferano.
Altrimenti:
guarigione per fibrosi o infiammazione cronica persistente.
Infiammazione acuta vs. infiammazione cronica? in base alla durata? in base al prevalere della risposta vasculo-essudativa o cellulare:
acuta cronica vasodilatazione
? permeabilità GRANULOCITI MACROFAGInon proliferano proliferano
proliferazione cellularefibrosi
minimealterazioni vascolari
infiltrati cellulari
alterazioni stromali minime
Inf. acuta, o angioflògosi o flògosi vasculo-essudativa
?accumulo di liquido e costituenti del plasma nel tessuto leso (essudato infiammatorio)?cellule: granulociti netrofili
Inf. cronica, o istoflògosi o flògosi produttiva?cellule: plasmacellule, linfociti, sopr. macrofagi (derivati dai monociti circolanti) ?2 tipologie: diffusa - interstiziale
localizzata, es. granulomi
cellule e mediatori
dell’inf. acuta e cronica
Infiammazione (flògosi) acuta
?processo localizzato relativamente aspecifico?rimozione cellule necrotiche?eliminazione agente patogeno?accesso difese immunitarie?risposta della componente vascolare (microcircolo) e connettivale del tessuto leso ?controllata da produzione e liberazione di mediatori chimici.
Microcircolo = vasi interposti tra piccole arterie e piccole vene:arteriole pre-capillari, capillari e venule post-capillari.
Legge di Starling“Nel sangue la pressione idrostatica, in condizioni normali, è quasi controbilanciata dalla pressione oncotica delle plasmaproteine.”
passaggio continuo di liquido tra il comparto vascolare (arteriole pre-capillari) e i tessuti (interstizi) da cui viene eliminato per riassorbimento vascolare (venule post-capillari) e per drenaggio dai vasi linfatici. N.B. trasudato, no proteine o cellule
pressione idrostatica (PI) tende a fare uscire liquido dai vasipressione oncotica (PO) tende a far rientrare liquidi nei vasi
Durante l’inf. acuta:
Il risultato è la formazione di edema, essudato ricco di proteine + cellule ematiche.
?aumenta la pressione idrostatica (PI)?diminuisce la pressione oncotica (PO)?aumenta la permeabilità vasale
Edema = rigonfiamento
Non-infiammatorio, es.: ?edema polmonare da insufficienza cardiaca ( pressione idrostatica) ?sindrome nefrosica ( pressione oncotica).
Infiammatorio, es.: ?danno diretto irreversibile (es. ustione) ?aumento permeabilità vascolare (effetto di mediatori su venule post-capillari)
1. vasodilatazione dei capillari adiacenti all'area lesa2. transitorio del flusso, poi rallentamento3. retrazione cellule endoteliali4. permeabilità vascolare: fuoriuscita acqua, sali e proteine (fibrinogeno) 5. adesione granulociti circolanti a cell endoteliali (marginazione) e fuoriuscita dai
vasi (diapedesi)6. successivamente fuoriuscita pochi monociti (macrofagi) e linfociti
Fasi:
Fasi della reazione infiammatoria acutaInizio Formazione essudato
stimolo (danno) alterazioni del microcircolovariazioni strutturali fuoriuscita leucociti
migrazione granulociti nei tessutiAmplificazione
attivazione e amplif. di mediatori solubili e di cellule dell’infiammazioneSpegnimento
per inibizione specifica o per esaurimento dei mediatori
condizioni fisiologiche: il trasudato si forma e viene riassorbito
infiammazione acuta: si forma e si accumula essudato (edema)
Evoluzione temporale degli eventi che determinano la composizione dell’essudato infiammatorio
vaso normaleaumento della permeabilità
adesione granulociti a cellule endoteliali
diapedesi migrazione
Infiammazione acuta
Infiammazione acuta
Mediatori chimici dell’infiammazione acuta
? amine vasoattive: istamina, serotonina vasodilataz., aumento permeabilitàvasale? sistema del complemento (immunità innata): C3a, C5a aumento permeabilitàvasale, rilascio di istamina? chinine: bradichinina aumento permeabilità vasale, dolore? cascata coagulativa trombina, fattore Xa? cascata fibrinolitica?metaboliti dell’acido arachidonico: leucotrieni vasocostrizione, vasopermeabilizzazione, prostaglandine vasodilatazione, trombossano A2 vasocostrizione, attivazione aggregazione piastrinica ? PAF (fattore di attivazione delle piastrine) vasopermeabilizzazione, chemiotassi? citochine (TNF, IL-1…) febbre, chemiotassi, reclutamento ed attivazione leucociti, e chemochine chemiotassi? NO (ossido nitrico) vasodilatazione, danno tissutale?ROS danno tissutale?proteasi lisosomiali rilasciate dai leucociti danno tissutale?neuropeptidi: sostanza P dolore
Esiti dell’infiammazione acuta
?ripristino normale permeabilitàvascolare
?drenaggio edema dai linfatici
oppure
?pinocitosi da macrofagi
?fagocitosi dei granulociti necrotici da parte dei macrofagi?fagocitosi detriti da parte dei
macrofagi?eliminazione macrofagi
Esiti dell’infiammazione acuta
Esiti dell’infiammazione acuta
inizio amplificazione evoluzione
A. risoluzione = rimozione totale di essudato, di tessuto necrotico e rigenerazione tissutale
B. riparazione per lesione estesa e rimozione essudato incompleta:
?da connettivo circostante, angiogenesi rete capillari in matrice lassa con pochi fibroblasti = tessuto di granulazione
?scomparsa capillari e tessuto connettivo fibroso = cicatrice, in qualsiasi organo o tessuto
C. inf. cronica:
? persistenza dello stimolo lesivo
? interferenza con i normali processi di guarigione.
L’infiammazione cronica si può considerare un’infiammazione di lunga durata, in cui l’infiammazione attiva, la distruzione tissutale e i tentativi di riparazione o rigenerazione procedono simultaneamente.
es. artrite reumatoide, aterosclerosi, TBC, malattie polmonari croniche…
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