BAB I
PENDAHULUAN
Sindrom Cushing adalahgangguan hormonal yang disebabkan kortisol
plasmaberlebihandalamtubuh(hiperkortisolisme),baikolehpemberian
glukokortikoidjangkapanjang dalam dosis farmakologik (iatrogen)
atau oleh sekresi kortisolyang berlebihan akibat gangguan aksis
hipotalamus-hipofisis- adrenal (spontan). 1 2 Nama sindrom Cushing
diambil dari Harvey Cushing, seorang ahli bedah yang pertama kali
mengidentifikasikan penyakit ini pada tahun 1912. Penyakit ini
ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah
lelah, amenorea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema,
glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis. 1Sindrom
Cushingrelatiflangka dan paling seringterjadi pada usia 20 hingga
50 tahun. Orang yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai
dengan hipertensi dangula darah yang tidak
terkontrol,akanmeningkatkanrisiko terserang penyakit ini.3Sebagian
besar kasus sindrom Cushingdisebabkan iatrogenik pemberian
glukokortikoideksogen,sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing
endogen telah diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu. Dari
kasus-kasus ini, sekitar70% disebabkan hiperplasi adrenal bilateral
oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi ACTH oleh tumor non
endokrin (pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH ektopik,
dan 15% karena tumor adrenal primer.4 Insiden hiperplasi
hipofisis adrenal tiga kali lebih besar pada wanita dari pada
laki-laki, kebanyakan
muncul pada usia dekade ketiga atau keempat.1Insiden puncakdari
sindrom Cushing,baikyang disebabkan oleh adenoma adrenal maupun
hipofisis terjadi sekitar usia 25-40 tahun. Pada ACTH ektopik,
insiden lebih sering pada laki-laki dibanding wanita. 4Mengingat
kejadiannya yang masih relatif langka dan namanya yang masih
terdengarasing di masyarakat luas,tentunya penyakit ini masih
jarang diperbincangkanbaikdalamsegi patofisiologi, diagnosismaupun
penatalaksanaan.Oleh karena itu,diperlukan suatu bahan pembahasan
yang mungkin dapat menambah wawasan mengenai sindrom
Cushingdanmembantupara praktisi kesehatan dalam menatalaksana
pasien-pasien tersebut.
BAB II
PEMBAHASAN
A. Definisi
Sindrom Cushingadalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol
plasmaberlebihandalamtubuh(hiperkortisolisme),baikolehpemberian
glukokortikoidjangkapanjang dalam dosis farmakologik (iatrogen)
atau oleh sekresi kortisolyang berlebihan akibat gangguan aksis
hipotalamus-hipofisis- adrenal (spontan). 1 2
B. Klasifikasi
Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis, yaitu : 2
a. Dependen ACTH, yang terdiri atas : Hiperfungsi korteks
adrenal tumor. Sindrom ACTH ektopik.b. Independen ACTH, yang
terdiri atas : Hiperplasi korteks adrenal autonomHiperfungsi
korteks adrenal tumor ( adenoma dan karsinoma).
C. Etiologi
Penyebab sindrom Cushing dapat berupa : 4
a. Pemberian steroid eksogen
Pemberiansteroid eksogen dapat menyebabkan terjadinya
sindrom
Cushing. 4
Gejala kelebihan glukokortikoid umumnya terjadi dengan
pemberian
steroid oral, namun kadang-kadang suntikan steroid ke dalam
sendi dan penggunaan inhaler steroid juga dapat menyebabkan sindrom
Cushing. Pasien yang sedang mendapat terapi steroid dapat mengalami
sindrom Cushing dengan gangguan yang mencakup berbagai penyakit
rematologi, paru, saraf, dan nefrologi. 4Pasien yang telah
mengalami transplantasi organ juga beresiko terkena sindrom Cushing
karena steroid eksogen diperlukan sebagai bagian dari rejimen obat
antipenolakan. 4
b. Overproduksi glukokortikoid endogen
Adenoma penghasil ACTH hipofisis
Adenoma hipofisis yang mensekresi ACTHberasaldari
corticotrophs di hipofisis anterior.
ACTH yang disekresi oleh corticotrophs dilepaskan ke dalam
sirkulasi dan bekerja pada korteks adrenal untuk menghasilkan
hiperplasia dan merangsang sekresi steroid adrenal. Adenoma
yangbesar dapat menyebabkan hilangnya produksi hormon lainnya
darihipofisis anterior (TSH, FSH, LH, hormon pertumbuhan, dan
prolaktin) dan hormon vasopresin dihipofisis posterior.
Adrenal lesi Primer
Overproduksi glucocorticoidsdapatdisebabkanadanya
adenomaadrenal, karsinomaadrenal, macronodularatau
hiperplasiaadrenalmicronodular.Parazonafasciculata dan reticularis
zona lapisan korteks adrenal biasanya menghasilkan glukokortikoid
dan androgen.
KompleksCarneyadalahbentukfamilialmicronodular
hiperplasia kelenjar adrenal. Ini merupakan gangguan dominan
autosomal dan ACTHyangmenyebabkan sindrom Cushing independen.
Hiperpigmentasi merupakan salah satu ciri gangguan tersebut. 4
c. Ektopik ACTH kadang-kadang disekresi oleh sel oat atau
small-cell lung tumors atau oleh tumor karsinoid. 4
D. Manifestasi Klinis 4
Pasien dengan sindrom Cushing dapatmengeluhkan berat badannya
bertambah, terutama di wajah, daerah supraclavicula, punggung atas,
dan dada.Pasien sering melihat perubahan di kulit mereka, termasuk
stretch mark ungu, mudah memar, dan tanda-tanda lain dari kulit
yang menipis.Karena kelemahan otot proksimal yang progresif, pasien
mungkin mengalami kesulitan naik tangga, keluar dari kursi yang
rendah, dan mengangkat tangan mereka.Haid tidak teratur, amenore,
infertilitas, dan penurunan libido dapat terjadi pada wanita karena
inhibisi sekresi berdenyut dari luteinizing hormon (LH) dan
follicle-stimulating hormone (FSH), yang kemungkinan disebabkan
gangguan luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH).Pada pria,
penghambatan LHRH dan FSH / LH fungsi dapat menyebabkan penurunan
libido dan
impotensi.Masalah-masalahpsikologissepertidepresi,disfungsikognitif,dan
emosional.
Memburuknyahipertensidandiabetesmellitus,kesulitandengan
penyembuhan luka,peningkatan infeksi,osteopenia, danosteoporosis
sehingga dapat terjadi fraktur.Pasien dengan tumor pituitari yang
menghasilkan ACTH (penyakit Cushing) dapat mengeluh sakit kepala,
poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau galaktorea.Gejala
kelebihan glukokortikoid dalam hubungannya dengan virilisasi pada
wanita atau feminisasi pada pria menunjukkan sebuah karsinoma
adrenal sebagai penyebab dari sindrom Cushing.
Pada pemeriksaan fisik akan didapatkan : Obesitas
Pasien mengalami peningkatan jaringan adiposa di wajah (moon
face), punggung atas di pangkal leher (buffalo hump), dan di atas
klavikula (bantalan lemak supraklavikularis). obesitas sentral
dengan jaringan adiposa meningkat di mediastinum dan peritoneum;
peningkatan ratio pinggang-pinggul yakni > 1 pada pria
dan>0,8 pada wanita. Hasil CT scan abdomen, menunjukkan
peningkatan lemak visceral yang jelas. 4
Kulit
Facial plethora terutama di pipi.
Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen,
pantat, punggung bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara.
Terdapat ekimosis.
Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura.
Atrofi cutaneousdenganeksposur jaringan vaskular subkutan dan
kulit
tenting . Kelebihan glucocorticoid menyebabkan peningkatan
lanugo facial hair. Acanthosis nigricans, yang berhubungan dengan
resistensiinsulin dan hiperinsulinisme . Umumnya ditemukan di
axila, siku, leher, dan di bawah payudara.
Jantung dan renal
Hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari
reseptor mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air. 4
Gastroenterologi
Ulkus peptikumdapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya
pada risiko pasien yang diberi dosis tinggi glukokortikoid. 4
Endokrin
Galaktore dapat terjadi ketika tumor hipofisis anterior
menghambat tangkai hipofisis yang mengarah ke tingkat prolaktin
tinggi. 4 Rendahnyakadartestosteronpadapriadapatmengakibatkan
penurunan volume testis dari penghambatan LHRH dan LH / FSH
fungsi.4
Rangka / otot
Dapat terjadi kelemahan otot proksimal.
Terjadinyaosteoporosisdapat menyebabkan patah tulang, kyphosis,
kehilangan tinggi, dan nyeri tulang rangka aksial. 4
Tanda klinis pada sindrom cushing berdasarkan frekuensi
penderitanya : 1 7
Tanda Klinik Sindrom CushingFrekuensi Penderita (%)
Tipikal habitus97
Berat badan bertambah94
Lemah dan lelah87
Hipertensi (TD> 150/90 mmHg)82
Hirsutisme80
Amenore77
Striae Kutan67
Perubahan personal66
Ekimosis65
Edema62
Poliura, polidipsi23
Hipertrofi klitoris19
Physical findings in Cushing syndrome. 4
E.Patofisiologi
Secara fisiologis hipotalamus berada di otak dan kelenjar
hipofisis berada tepat di bawahny. Inti paraventrikular(PVN)dari
hipotalamus melepaskan Corticotrophin-releasing hormone (CRH), yang
merangsang kelenjar hipofisis untuk melepaskan adrenocorticotropin
(ACTH). ACTH bergerak melalui darah ke kelenjar
adrenal kemudian merangsang pelepasan kortisol. Kortisol
disekresi oleh korteks
kelenjar adrenal dari daerah yangdisebutzonafasciculatasebagai
respons terhadap ACTH. Peningkatankadarkortisol menyebabkan umpan
baliknegatif (negative feedback)pada hipofisis sehinggamenurunkan
jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis. 5Sindrom
Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi
apapun,baik kelebihankadarpemberianglukokortikoideksogenataupun
overproduksikortisolendogen.Overproduksiglukokortikoidendogenatau
hiperkortisolismeyang independen ACTH biasanya disebabkan oleh
neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks kelenjar adrenal
(neoplasma adrenocortical primer). 45 Biasanya merupakan
sebuahadenomadanjarang karsinoma.5Adenoma ini menyebabkan kadar
kortisol dalam darah sangat tinggi,terjadinya umpan balik negatif
terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yangtinggi akan
menyebabkan tingkat ACTH sangat rendah.5Pada kasus lain dengan
dependen ACTH, sindrom Cushing hanya merujuk kepada
hiperkortisolismesekunderakibatproduksi berlebihan ACTH dari
corticotrophic pituitary adenoma.Hal ini menyebabkankadarACTHdalam
darah meningkat bersamaan dengan kortisol dari kelenjar adrenal.
Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi
tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol
yang tinggi.5 ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada
pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki kapasitas untuk
menyintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik secara kimia
maupun fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan
ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi
kortisol oleh korteks adrenal dan disebabkan oleh penekanan
pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada
penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari kelenjar
hipofisisnya. 2Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi
ektopik ACTH. Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang dari
jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektodermal selama
perkembangan embrional. Karsinoma sel oatparu, karsinoid bronkus,
timoma, dan tumor sel-sel pulau di pankreas, merupakan
contoh-contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini
mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH ektopik
merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan terjadinya
sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal.
Jenissindrom Cushing yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang
berlebihan-hipofisis atau ektopik- seringkali disertai
hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi
peptida yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan bagian-bagian
ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada
kulit dan selaput lendir.2Hiperplasiabilateral
micronodulardanhiperplasiamacronodular merupakanpenyebab Cushing
sindrom yang langka.4Sindrom Cushing juga merupakan penyakit
autoimun pertama kali diidentifikasi pada manusia.
F.Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan
berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab
dependen ACTH dan independen ACTH. Pada sindrom ACTH ektopik,kadar
ACTH bisa jadi meningkat > 110 pmol/L (500pg/mL), dan pada
kebanyakan pasien, kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L (200pg/mL).
Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau disfungsi
hopotalamik pituitari, kadar ACTH berkisar 6-30pmol/L (30-150pg/mL)
[normal : < 14 pmol/L (< 60pg/mL) ]. 1
Pada pemeriksaan laboratorium juga biasanya ditemukan
leukositosis dengan granulositosis dan limpopenia relatif.
Hipokalemia, hipokloremi, dan alkalosis metabolik biasanya
ditemukan pada kasus ACTH ektopik. 1 6Diagnosis adenoma adrenal
yang menghasilkan kortisol disangkakan dengan peningkatan tidak
proporsional kadar kortisol bebas basal urin dengan hanya perubahan
sedang pada 17-ketosteroid urin atau DHEA sulfat plasma.
Sekresiestrogen adrenal menurun pada pasien ini sehubungan dengan
supresi ACTH yang diinduksi kortisol dan involusi zona retikularis
yang menghasilkan androgen. 7
G. Diagnosis
PenatalaksanaanNeoplasma adrenal Bila diagnosis adenoma atau
karsinoma ditegakkan, dilakukan eksplorasi adrenal dengan eksisi
tumor. Oleh karena kemungkinan atrofi adrenal kontralateral, pasien
diobati pra- dan pascaoperatif jika akan dilakukan adrenalektomi
total, bila disangkakan lesi unilateral, rutin menjalani tindakan
bedah efektif sama dengan
pasien Addison. Obat utama untuk pengobatan karsinoma
kortikoadrenal adalah mitotan (o,p-DDD), isomer dari insektisida
DDT. Obat ini menekan produksi kortisol dan menurunkan kadar
kortisol plasma dan urin. Obat ini biasanya diberikan dalam dosis
terbagi tiga sampai empat kali sehari, dengan dosis ditingkatkan
secara bertahap menjadi 8 sampai 10g per hari. Pada kebanyakan
pasien, mitotan hanya menghambat steroidogenesis dan tidak
menyebabkan regresi metastasis tumor. 1
Hiperplasia Bilateral
Pasien dengan hiperplasia bilateral mengalami peningkatan kadar
ACTH absolut atau relatif. Terapi harus ditujukan untuk mengurangi
kadar ACTH, pengobatan ideal adalah pengangkatan. Kadang-kadang
eksisi tidak memungkinkan oleh karena penyakit sudah lanjut. Pada
keadaan ini, medik atau adrenalektomi bisa
memperbaikihiperkortisolisme.Penghambatansteroidogenesis jugabisa
diindikasikan pada subjek cushingoid berat sebelum intervensi
pembedahan. Adrenalektomi kimiawi mungkin lebih unggul dengan
pemberian penghambat steroidogenesisketokonazol(600-1200mg/hari).
Mitotan(2-3g/hari) dan penghambat sintesis steroid aminoglutetimid
(1 g/hari) dan metiraponi (2-3 g/hari) mungkin efektif secara
tunggal atau kombinasi.1
I.Komplikasi
Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas
serius dan bahkan kematian. Pasien mungkin menderita dari salah
satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan terhadap
infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan
nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan.
Nefrolisiasis dan psikosis dapat terjadi. Setelah adrenalektomi
bilateral, seorang
dengan adenoma hipofisis dapat memperbesar progresifitas,
menyebabkan kerusakan lokal (misalnya, penurunan bidang visual) dan
hiperpigmentasi; komplikasi ini dikenal sebagai sindrom Nelson.
8
J.Prognosis
Adenoma adrenal yang berhasil diobati dengan pembedahan
mempunyai prognosis baik dan tidak mungkin kekambuhan terjadi.
Prognosis bergantung pada efek jangka lama dari kelebihan kortisol
sebelum pengobatan, terutama aterosklerosis dan
osteoporosis.Prognosis karsinoma adrenal adalah amat jelek,
disamping pembedahan. Laporan-laporan memberi kesan survival 5
tahun sebesar 22 % dan waktu tengah survival adalah 14 bulan. Usia
kurang 40 tahun dan jauhnya metastasis berhubungan dengan prognosis
yang jelek.1
BAB IIIKESIMPULANSindrom Cushingadalah gangguan hormonal yang
disebabkan kortisol
plasmaberlebihandalam tubuh(hiperkortisolisme),baik
olehpemberian glukokortikoidjangkapanjang dalam dosis farmakologik
(iatrogen) atau oleh sekresi kortisolyang berlebihan akibat
gangguan aksis hipotalamus-hipofisis- adrenal (spontan). 1 2
Sindrom ini dibagi menjadi dua jenis, yaitu Dependen ACTH dan
Independen ACTH. 2.Penyebab dari sindrom Cushing dapat berasal dari
pemberian steroid eksogen, overproduksi glukokortikoid endogen
karena adenoma penghasil ACTH hipofisis maupunadrenal lesi primer,
danektopik ACTH. Manifestasi klinis yang dapat ditemukan pada
penderita penyakit ini antara lain : penumpukan lemak pada wajah,
sehingga tampak gambaran moon face, obesitas sentral, lemah dan
lelah, hipertensi (TD> 150/90), hirsutisme, amenore, striae
kutan, ekimosis, edema, poliura, polidipsi, dan hipertrofi
klitoris. 4 Secara patofisiologi, sindrom Cushing mengacu terhadap
kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun, Peningkatan kadar
kortisol menyebabkan umpan balik negatif (negative feedback) pada
hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari
kelenjar hipofisis. 5Namun pada kasus lain,
kadarACTHdalamdarahmeningkat bersamaan dengan kortisol dari
kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan
hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif
darikadar kortisolyangtinggi.5Salah satutumor yang berperan adalah
corticotrophic pituitary adenoma. Penegakkan diagnosis sindrom
cushing didapat dari tanda-tanda klinis ditambah dengan pemeriksaan
penunjang. 1Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk
membedakan berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan
penyebab dependen ACTH dan independen ACTH.1 Pencitraan yang
biasanya dilakukan adalah CT scan kelenjar adrenal. CT scan
kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada
pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal pada
pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal. 2 7Penatalaksanaan
yang diberikan tergantung etiologinya, sebagai contoh bila
diagnosis adenoma atau karsinoma ditegakkan, maka dapat dilakukan
eksplorasi
adrenal dengan eksisi tumor. Sindrom Cushing,jika tidak diobati,
menghasilkan
morbiditas serius dan bahkan kematian. Pasien mungkin menderita
dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan
terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang
osteoporosis dan nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan
kecacatan. 8
DAFTAR PUSTAKA
1. Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. In : Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam.
Jilid III. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit
Dalam. Edisi IV FKUI. 2006.halm .1979-1983.
2. Schteingart D. Gangguan Hipersekresi Adrenal. In : Price SA,
Wilson LM, editors. Patofisiologi Konsep Klinis Proses Penyakit. Ed
6. Vol 2. Jakarta: EGC; 2003.hlm.1237-1244.
3. NIDDK. Cushing Syndrome. U.S Department of Health and Human
Services.
2010 .
http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/cushings/Cushings_Syndrome_FS.
pdf
4. Adler GK. Cushing Syndrome. Harvard Medical School. USA
2009.
Available from http://emedicine.medscape.com/article/117365.
5. The History of Cushings Disease: a controversial tale, J R
Soc Med. 1991
June; 84(6): 363366
6. Stephen J, McPhess, Maxine A. Current Medical diagnosis and
Treatment
2010. Chapter 26-Cushing Syndrome. McGraw-Hill : 2010
7. Gordon H, et al. Disorders of the Adrenal Cortex-Cushing
syndrome. In: Kasper D, et al, editors. Harrison Principle Of
Internal Medicine Sixteenth Edition.Mc. Graw-Hill. New York. USA
2005.hlm.2134-2138