Curso Precongreso: Mama en menopausia

Mama en la menopausia Dr. Borja Otero García-Ramos!Servicio Obstetricia y Ginecología!Hospital Universitario Cruces

13 Congreso Nacional de la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia • Bilbao • 2014!

ÍNDICE

❖ Patología mamaria en la menopausia: Cáncer de mama!

❖ Cribado del cáncer de mama!

❖ Pronóstico del cáncer de mama!

❖ Tratamiento del cáncer de mama: Efectos secundarios!

❖ Atención a la mujer sintomática con cáncer de mama

Introducción

Epidemiología

❖ El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en mujeres de todo el mundo. (2º considerando ambos sexos)!

❖ 22.000 casos/año España!

❖ Cáncer responsable de más muertes en mujeres!

❖ 6.300 muertes/año España !

❖ 17 muertes cáncer de mama/día en España

Cribado del cáncer de mama

Beneficios del cribado❖ 40 - 49 años!

❖ Cribado ha demostrado reducción de la mortalidad. !

❖ Salva menos vidas que en mujeres mayores (baja incidencia, baja sensibilidad Mx, Ca más agresivos → ojo fibroadenomas de nueva aparición)!

❖ 70 o más años!

❖ Dudoso efecto en la disminución de la mortalidad

Población diana

❖ Inicialmente: 50-65 años!

❖ Progresivamente: 50 y 69 años!

❖ Tendencia a incluir >45 años!

❖ > 40 años según antecedentes!

!

❖ Posibilidad de sobrediag-nóstico y sobretratamiento.

Cribado en poblaciones especiales❖ Alto riesgo de cáncer de mama!

❖ Portadores BRCA1/BRCA2,TP53. (También ovario y endometrio)!

❖ Antecedente de radioterapia torácica antes de los 30 años.

❖ En estas pacientes!❖ Sensibilidad mamografía 40-60%!❖ Tasa cánceres de intervalo muy elevada ( 40-55%)

❖ Se recomienda cribado con mamografía y resonancia anuales (alternándolas cada 6 meses)

Signos y síntomas del cáncer de mama

❖ Nódulo!❖ Signos cutáneos !❖ Telorrea!❖ Asimetrías

Pronóstico del cáncer de mama

Pronóstico cáncer de mama

❖ El cáncer de mama es el más frecuente en mujeres de todo el mundo!

❖ Supervivencia global 89,2% !

❖ Mayor grupo de pacientes supervivientes a un cáncer!

❖ La mortalidad ha disminuido en los últimos 20 años

Efectos secundarios del tratamiento del cáncer de mama

Cirugía y radioterapiaCirugía mamaria!

❖ Cirugía conservadora de elección!

❖ Mastectomía y reconstrucción inmediata!

❖ Mastectomía!

Cirugía axilar!

❖ Biopsia selectiva del ganglio centinela!

❖ Linfadenectomía axilar!

Radioterapia!

❖ Tras cirugía conservadora siempre (Equipara recidivas a la mastectomía)!

❖ En tumores localmente avanzados tras mastectomía

Quimioterapia❖ Fallo ovárico dependiente de edad y régimen (AC±T)!

❖ < 30 años: 14%!

❖ 30-40 años: 33%!

❖ 41-50 años: 71%

25-34 años 35- 39 años 40-44 años 45-51 añosSofocos 20% 42% 61% 65%

Sequedad vaginal 20% 42% 50% 55%

1. Swain SM, Land SR, Sundry R, et al. Amenorrhea in premenopausal women on the doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C) docetaxel (T) arm of NSABP B-30: preliminary results. J Clin Oncol. (2005 ASCO Meeting Abstract). 2005;23(16S):537!2. Ganz PA, Greendale GA, Petersen L, et al. Breast cancer in younger women: reproductive and late health eff ects of treatment. J Clin Oncol. 2003;21(22): 4184-4193.!

Hormonoterapia❖ Tamoxifeno; Sofocos (38-40.9%), secreción vaginal (6.6-13.2%), ganancia

de peso (7%), cataratas (6.9%). !

❖ Eventos trombóticos (2.3-4.5%), hiperplasia endometrial (1%), Ca de endometrio (0.8%).!

❖ Inhibidores de la aromatasa (Pérdida de masa ósea)!

❖ Letrozol; Sofocos (33.5%), fracturas (5.7%), sequedad vaginal.!

❖ Anastrozol; Sofocos (35.7%), sequedad vaginal.!

❖ Exemestano; Sofocos (41.3%), sequedad vaginal.!

❖ Análogos de la GnRH; Vasodilatación periférica (44%), sudoración (5%).

3. Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, et al. Results of the ATAC (arimidex, tamoxifen, alone or in combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005;365(9453):60-2.!4. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, Paridaens R, Coleman RE, Jones SE, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years' tamoxifen treatment (intergroup exemestane study): A randomised controlled trial. Lancet 2007, Feb 17;369(9561):559-70.!5. Baum M, Hackshaw A, Houghton J, Rutqvist, Fornander T, Nordenskjold B, et al. Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer: Results from the ZIPP study. Eur J Cancer 2006, May;42(7):895-904.

Mujer sintomática con cáncer de mama

❖ Sintomatología vegetativa!

❖ Atrofia vaginal

Disponible en: www.aeem.es

Estilo de vida❖ Consumo de alcohol; 20% más de recidivas y más sofocos.6!

❖ Ejercicio; Mejora peso (<sofocos) pero aumenta temperatura corporal (> sofocos)7!

❖ Dieta; obesas y ganancia del 10% del peso previo > sofocos8!

❖ Tabaco; Fumadoras 60% más sofocos7

6. Kwan ML, Chen WY, Flatt SW, Weltzien EK, Nechuta S, Poole EM, et al. Post-diagnosis alcohol consumption and breast cancer prognosis in the after breast cancer pooling project. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012, Nov 13.!7. Thurston RC, Joffe H. Vasomotor symptoms and menopause: Findings from the study of women's health across the nation. Obstet Gynecol Clin North Am 2011, Sep;38(3):489-501.!8. Caan BJ, Emond JA, Su HI, Patterson RE, Flatt SW, Gold EB, et al. Effect of postdiagnosis weight change on hot flash status among early-stage breast cancer survivors. J Clin Oncol 2012, May 1;30(13):1492-7.

Terapia hormonal❖ Los estrógenos ± gestágenos, gestágenos solos y tibolona son

eficaces para el tratamiento de la sintomatología vasomotora en las pacientes con cáncer de mama.!

•Estrógenos!

❖ Estudios observacionales y ensayos aleatorizados discrepan. !

❖ Observacionales tienen limitaciones de diseño!

❖ Stockholm trial; No demostró un exceso de riesgo de recidiva relacionado con la TH. (HR 0.82, IC95%: 0.35-1.9)9

9. von Schoultz E, Rutqvist LE, Stockholm Breast Cancer Study Group. Menopausal hormone therapy after breast cancer: The stockholm randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005, Apr 6;97(7):533-5.

Terapia hormonal estrogénica❖ HABITS (Hormone replacement therapy after breast cancer -

is it safe?); Aumento del riesgo de recidiva a los 2 y 5 años (HR 3.3, IC95%: 1.5-7.4)10 y (HR 2.4, IC95%: 1.3-4.2)10!

❖ Diferencias de diseño entre ambos estudios; tipo y dosis de gestágenos, porcentaje de usuarias de tamoxifeno y pacientes N+.!

❖ No se recomienda el uso de terapias estrogénicas para controlar los síntomas en estas mujeres.

10. Holmberg L, Iversen OE, Rudenstam CM, Hammar M, Kumpulainen E, Jaskiewicz J, et al. Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst 2008, Apr 2;100(7):475-82.

Tibolona❖ Ha demostrado utilidad en sintomatología vasomotora y la pérdida

de masa ósea.!

❖ Ensayo LIBERATE11; Diseñado para comparar su seguridad y eficacia en pacientes con cáncer de mama y síntomas vasomotores frente a placebo.!

❖ Tibolona es más eficaz en la reducción de los sofocos!

❖ Las pacientes con tibolona tienen más riesgo de recidiva (HR 1.4, IC95%; 1.16-1.79)!

❖ Tibolona está contraindicado en mujeres con antecedentes de cáncer de mama

11. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: A double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009, Feb;10(2):135-46.

Terapia gestagénica❖ Altas dosis de gestágenos parecen ser eficaces para los

sofocos. !

❖ No datos sobre seguridad a largo plazo en estas pacientes.!

❖ Acetato de megestrol; 20 mg/día reducción del 77% de los sofocos12 (Tratamiento 6 meses)!

❖ Acetato de medroxiprogesterona; Dosis única eficacia 79%. 13

12. Goodwin JW, Green SJ, Moinpour CM, Bearden JD, Giguere JK, Jiang CS, et al. Phase III randomized placebo-controlled trial of two doses of megestrol acetate as treatment for menopausal symptoms in women with breast cancer: Southwest oncology group study 9626. J Clin Oncol 2008, Apr 1;26(10):1650-6.!

13. Loprinzi CL, Levitt R, Barton D, Sloan JA, Dakhil SR, Nikcevich DA, et al. Phase III comparison of depomedroxyprogesterone acetate to venlafaxine for managing hot flashes: North central cancer treatment group trial N99C7. J Clin Oncol 2006, Mar 20;24(9):1409-14.

Isoflavonas❖ Actúan en el receptor de estrógenos; ¿crecimiento tumoral?!

❖ Cierta acción SERM:!

❖ Con tamoxifeno, pueden competir y disminuir su acción.!

❖ Con inhibidores de la aromatasa, podrían actuar de forma sinérgica.!

❖ En población sana; discreto beneficio sobre sofocos.!

❖ En supervivientes de cáncer de mama; meta-análisis encontró reducción de sofocos y de recidiva. (HR 0.78, IC95%; 0.68-0.97)14.

14. Dong JY, Qin LQ. Soy isoflavones consumption and risk of breast cancer incidence or recurrence: A meta-analysis of prospective studies. Breast Cancer Res Treat 2011, Jan;125(2):315-23.

Cimicifuga racemosa

❖ Parece no interactuar con los receptores estrogénicos. !

❖ Un estudio demostró mayor tiempo libre de enfermedad.17!

❖ Sofocos: Efectividad variable entre diferentes ensayos.18

17. Henneicke-von Zepelin HH, Meden H, Kostev K, Schröder-Bernhardi D, Stammwitz U, Becher H. Isopropanolic black cohosh extract and recurrence-free survival after breast cancer. Int J Clin Pharmacol Ther 2007, Mar;45(3):143-54.!

18. Walji R, Boon H, Guns E, Oneschuk D, Younus J. Black cohosh (cimicifuga racemosa [L.] Nutt.): Safety and efficacy for cancer patients. Support Care Cancer 2007, Aug;15(8):913-21.

Tratamiento no hormonalISRS- ISRN!

❖ Reducen sofocos más rápido y con < dosis que la depresión.!

❖ Paroxetina (ISRS)19!

❖ Reducción de sofocos 40-62%!

❖ Inhibe CYP2D6 (tamoxifeno → endoxifeno)!

❖ Venlafaxina (ISRN)20!

❖ Reducción de sofocos 53-60% en Ca de mama!

❖ No acción sobre CYP2D6

19. Stearns V, Slack R, Greep N, Henry-Tilman R, Osborne M, Bunnell C, et al. Paroxetine is an effective treatment for hot flashes: Results from a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2005, Oct 1;23(28):6919-30.!20. Carpenter JS, Storniolo AM, Johns S, Monahan PO, Azzouz F, Elam JL, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trials of venlafaxine for hot flashes after breast cancer. Oncologist 2007, Jan;12(1):124-35.

❖ Desvenlafaxina (ISRN)21!

❖ Reducción similar a venlafaxina (mayor dosis)!

❖ Mejor perfil de seguridad!

❖ Fluoxetina (ISRS) 22!

❖ Reducción de sofocos 50% a medio plazo!

❖ Citalopram (ISRS) 23!

❖ Estudios divergentes. Reducción 50% los sofocos!

❖ Escitalopram (ISRS) 24!

❖ Reducción 40% sofocos21. Umland EM, Falconieri L. Treatment options for vasomotor symptoms in menopause: Focus on desvenlafaxine. Int J Womens Health 2012;4:305-19. !22. Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA, Quella SK, Stella PJ, Mailliard JA, et al. Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of hot flashes. J Clin Oncol 2002, Mar 15;20(6):1578-83. !23. Barton DL, LaVasseur BI, Sloan JA, Stawis AN, Flynn KA, Dyar M, et al. Phase III, placebo-controlled trial of three doses of citalopram for the treatment of hot flashes: NCCTG trial N05C9. J Clin Oncol 2010, Jul 10;28(20):3278-83.!24.Freeman EW, Guthrie KA, Caan B, Sternfeld B, Cohen LS, Joffe H, et al. Efficacy of escitalopram for hot flashes in healthy menopausal women: A randomized controlled trial. JAMA 2011, Jan 19;305(3):267-74.

Otros tratamientos❖ Clonidina; !

❖ Agente alfa-adrenérgico !❖ Reducción sofocos 38% con evidentes secundarismos.25 !

❖ Gabapentina; !❖ Mecanismo de acción desconocido con eficacia similar

a venlafaxina (Reducción del 66%)!❖ Peor tolerancia. (Hinchazón, aumento de peso y

somnolencia)26

25. Boekhout AH, Vincent AD, Dalesio OB, van den Bosch J, Foekema-Töns JH, Adriaansz S, et al. Management of hot flashes in patients who have breast cancer with venlafaxine and clonidine: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2011, Oct 10;29(29):3862-8.!26. Bordeleau L, Pritchard KI, Loprinzi CL, Ennis M, Jugovic O, Warr D, et al. Multicenter, randomized, cross-over clinical trial of venlafaxine versus gabapentin for the management of hot flashes in breast cancer survivors. J Clin Oncol 2010, Dec 10;28(35):5147-52.

Métodos hormonalesEstrógenos vaginales!

❖ Estrógenos vaginales son tan efectivos como orales para la sequedad vaginal.!

❖ E2 vaginal en usuarias de IA aumenta niveles séricos de E2 20!

❖ E3 administrado vaginalmente no aumenta E2 sérico. (FSH y LH)!

Testosterona!

❖ Eficaz para el alivio de la sequedad vaginal en usuarias de IA. 21!

❖ Ensayo diseñado para medir variación de los niveles séricos de E2 suspendido.) 22

20. Kendall A, Dowsett M, Folkerd E, Smith I. Caution: Vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors. Ann Oncol 2006, Apr;17(4):584-7.!21. Melisko ME, Goldman M, Rugo HS. Amelioration of sexual adverse effects in the early breast cancer patient. J Cancer Surviv 2010, Sep;4(3):247-55.!22. Vaginal Testosterone Cream for Atrophic Vaginitis in Women Taking Aromatase Inhibitors for Breast Cancer. NCT01122342. Available at: http: ⁄⁄www.ClinicalTrials.gov (accessed December 27, 2012).

Métodos no hormonales❖ Hidratantes y lubricantes vaginales; Deben ser el tratamiento de

primera línea. Mejoran el flujo sanguíneo y la sequedad!

❖ Pilocarpina; En pacientes con Sjögren reducción significativa de la sequedad vaginal.23 !

❖ Ensayo diseñado específicamente para confirmarlo no demostró utilidad frente a placebo.24!

❖ Actividad sexual; mejora la sequedad vaginal independientemente de los niveles estrógénicos. 25

23. Vivino FB, Al-Hashimi I, Khan Z, LeVeque FG, Salisbury PL, Tran-Johnson TK, et al. Pilocarpine tablets for the treatment of dry mouth and dry eye symptoms in patients with sjögren syndrome: A randomized, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter trial. P92-01 study group. Arch Intern Med 1999, Jan 25;159(2):174-81.!24. Loprinzi CL, Balcueva EP, Liu H, Sloan JA, Kottschade LA, Stella PJ, et al. A phase III randomized, double-blind, placebo-controlled study of pilocarpine for vaginal dryness: North central cancer treatment group study N04CA. The Journal of Supportive Oncology 2011, May;9(3):105-12.!25.Leiblum S, Bachmann G, Kemmann E, et al. Vaginal atrophy in the post-menopausal woman; the importance of sexual activity and hormones. JAMA 1983;249:2195-8.

AnticoncepciónNo se recomienda el embarazo durante la quimioterapia citotóxica sistémica, la terapia con tamoxifeno, o los 2 meses posteriores a la finalización de la misma.

Conclusiones

Conclusiones❖ El de mama es el cáncer más frecuente en mujeres de

todo el mundo.!

❖ Su cribado ha demostrado reducir la mortalidad en nuestro medio.!

❖ Su excelente pronóstico conlleva el mayor grupo de supervivientes a un cáncer.!

❖ Sus importantes connotaciones hormonales implican efectos secundarios menopáusicos muy frecuentemente.

Conclusiones II

❖ Estos síntomas son tratables.!

❖ Nuevos antidepresivos son de elección para tratamiento de síntomas vegetativos. (venlafaxina, desvenlafaxina)!

❖ El tratamiento de los síntomas urogenitales ha de ser preferiblemente con hidratantes y lubricantes vaginales.!

❖ Deberían usarse métodos anticonceptivos no hormonales.

Muchas gracias