Curs HIV Boli infectioase

Infecia HIV

SIDA a fost descris pentru prima dat n 1981

Agenii etiologici au fost identificai: HIV-1 n 1984, HIV-2 n 1986

ISTORIC

EpidemiologieMODALITATI DE TRANSMITERETransmiterea sexual homosexualii reprezint grupul la cel mai mare risc n rile occidentale. in rile sub-dezvoltate, transmiterea heterosexual este mai frecvent2. Transmitere parenterala transfuzii de snge i derivate, manopere cu material nesterilizat

3. Transmitere maternofetal 15% n rile dezvoltate, pn la 50% n Africa. CUM? - transplacentar, perinatal, alptare.Aproximativ 3 milioane de noi infecii n 2011. n total peste 25 milioane de decese din 1981 i pn acum4. Contact cu sange infectat in urma unor manopere nemedicaleToxicomanie ivTatuajePiercing

Total: 33.3 milioane (31.4 35.3 milioane) Western & Central Europe820 000[710 000 970 000]Middle East & North Africa460 000[400 000 530 000]Sub-Saharan Africa22.5 million[20.8 24.1 million]Eastern Europe & Central Asia1.4 million [1.3 1.6 million]South & South-East Asia4.1 million[3.7 4.6 million]Oceania57 000[50 000 64 000]North America1.5 million[1.2 2.0 million]Latin America1.4 million[1.2 1.6 million]East Asia770 000[560 000 1.0 million]Caribbean240 000[220 000 260 000]Prevalena infeciei HIV la finele anului 2009

Virusuri ARN, subfamilia Lentivirus, familia Retroviridaeomologie ntre nucleotidele celor dou specii: 40%Gena gag proteine constitutive core - p15, p17 i p24Gena pol enzime - p16 (protease), p31 (integraza), RTGena env nveli - gp160 (gp120:membrana extern, gp41: transmembranar)ETIOLOGIE

HIV

Particulariti virus variabilitate genetic foarte mare (vaccin ineficient, selectare rezisten la antivirale...)

contrazice dogma fundamental a geneticii: ADN ARN proteinedeoarece prin intermediul reverstranscriptazei ARN ADN

Genotipuri HIV-1Exist 3 genotipuri HIV-1: M, O i NGenotipul M conine numeroase subtipuri i forme recombinanteSubtipuri - (A, A2, B, C, D, F1, F2, G, H, J i K)Forme recombinate - AE, AG, AB, DF, BC, CDNu s-a pus n eviden o corelaie ntre subtipuri i evoluia clinic/rspunsul terapeutic

Replicarea viralInfecteazlimfocite T helper (receptor CD4) i monocite/macrofage (fr a necesita receptor specific)

Primul stadiu este legarea gp120 de receptorul CD4, care este urmat de ptrunderea intracelular i despiralareurmeaz revers-transcrierea genomului ARN la ADN proviral care se integreaz n genomul celulei gazdurmeaz sinteza proteic i maturarea virionilor

Celulele infectate cu HIV genereaz imediat noi particule virale i se distrug dup 1-2 zile; aceasta este originea marii majoriti a cantitii de virus circulant; timpul necesar pentru un ciclu complet HIV este 36 de ore.

Imunosupresia sever din SIDA este datorat scderii numrului de limfocite T4 helper (CD4).

n perioada imediat urmtoare infectrii apare viremie important.

n perioada de laten viremia scade. Celulele CD4 distruse sunt initial nlocuite eficient pentru a nu le scdea nivelul seric.

SIDA apare atunci cnd rata de nlocuire scade sub cea a distruciei celulelor CD4. Patogenia infeciei HIV

T1/2 HIVCelule dormante infectate vor produce virioni tardiv si lent; acestea au T1/2 de minim 5-6 luni. Unele celule sunt infectate cu virus defectiv, care nu poate completa ciclul de via. i aceste celule au T1/2 de 3-6 luni.Aceste populaii de celule cu T1/2 prelungit constituie o problem serioas pentru terapia antiviral.

Sunt infectate in special celulele cu viata scurta responsabile de cea mai mare cantitate de virus

Tablou clinic1.primoinfecia 10% dintre cei infectai au manifestri clinice la cteva sptmni de la seroconversie: sindrom mononucleozic (inclusiv meningit acut)2. Perioada asimptomatic luni, alteori ani de zile (n medie 8-10 ani pentru aduli).3. Manifestri clinice legate de infecie, dar nu definitorii pentru SIDA.4. SIDA constituit

PrimoinfeciaSimptomele se manifest la cteva sptmni de la contactul infectant

Tabloul clinic e comun cu al altor afeciuni virale

A suspiciona pe baza elementelor epidemiologice decisiv pentru a diagnostica

Primoinfecia - sindrom retroviral acutfebradenomegalieanginerupiemioartralgiidiareecefalee

96%74%70%70%54%32%32%.......

Sindrom de tip mononucleozic

Primoinfecia nediagnosticat problemeSimptomatologia n cazurile mai puin severe este complet nespecific i se remite spontan

Clinicienii se pot jena s discute despre toxicomanii sau viaa sexual cu pacieni tineri, de la prima examinare

Pacienii pot s nu realizeze/s nu declare riscul la care se supun

Infecia cronicLaten mare

Tabloul clinic poate fi intricat cu cel al unor afeciuni concomitente

Pentru a diagnostica infecia HIV trebuie n primul rnd s te gndeti la ea!

Leziuni mucoase evocatoriiMucoasa bucalCandidoz recidivant, leucoplakia proas, gingivit Mucoasa genitalCandidoza recidivant, displazie anal sau de col uterin, BTSMucoasa digestivCandidoza esofagian, diareea, infecii anorectale, colangite

Leukoplakia proasPare a fi implicata infectia cu EBV

Stomatita candidozicEritematoasPseudomembranoas

Dermatite infecioaseneoplaziiKaposi, epiteliom baza- sau cu celule scuamoaseDermatite inflamatorii neinfecioasePsoriazis, dermatita seboreicLeziuni cutanate evocatorii

Dermatita seboreic Sarcom Kaposi

Date de laborator sugestiveCitopeniiAnemie, leucopenie, trombocitopenieHipergammaglobulinemieRezultate fals-pozitive: RPR, FANTulburri coagularehipocolesterolemieproteinurie

Prezentare n stadiu avansatDe regul clinica este evocatorie

Domin infecii oportuniste

Emacierea frecvent asociat

anse ratateSupravegherea gravidei fr supraveghere, schimbare frecvent medic, fr testare HIV

Toxicomani netestai

Cei fr domiciliu fix

Emigrani din zone cu prevalen crescut

Protozoaretoxoplasmoz, criptosporidoz

Fungi candidoz, criptococozPneumocystis jiroveci

BacteriiMycobacterium tuberculosis, avium complex, Sepsis cu Salmonella infecii multiple sau recurente cu bacterii piogene

VirusuriCMV, HSV, HHV8, VZV, JC virus Infecii oportuniste

Cea mai frecvent sarcomul Kaposi prezent la 20% dintre pacienii cu SIDA; prevalena sa este n scdere. Este implicat etiologic HHV-8

Limfoamele maligne sunt de asemeni frecvente la pacienii cu SIDA (ex. limfom cerebral primitiv, limfom Burkitt) , ca i neoplasmul de col uterin.

Tumori oportuniste

Sarcom Kaposi

Pacienii cu infecie HIV pot avea i alte manifestri evocatorii:Encefalopatia HIV: pn la 2/3 dintre pacieniSindrom de emaciere: reducere aport + scdere absorbie + hipercatabolismDiaree trenantFebra prelungitaAlte manifestri

Afeciuni asociateCu aceleai ci de transmitere/aceeai factori de risc: boli cu transmitere sexual sifilis... boli cu transmitere sexual/parenteral VHB, VHCUn pacient cu o asemenea afeciune ar necesita i o testare HIVProgresia infeciei HIV poate fi mai rapid Tot mai muli pacieni cu infecie HIV i tratament adecvat decedeaz din cauza hepatopatiilor cronice

Stadializarea infeciei HIV (clasificarea CDC)Categorii CD4 1 > 500/mm3 2 200-499/mm3 3 < 200/mm3Categorii cliniceA: primoinfecie manifest sau asimptomatic/ poliadenopatieB: manifestri clinice corelate HIV dar care nu definesc C(ex.:sdr constituional, zona, PTI, boal inflamatorie pelvin)C: definitorii SIDA infecii, tumori, encefalopatie, emaciere

STADIALIZARE INFECTIE HIVSIDA

A1B1C1A2B2C2A3B3C3

Corelaia imunitate tablou clinic

Pneumocystis jiroveciiFung oportunist ubicuitar:60% din populaie infectat pn la vrsta de 4 aniCiclu de via complex A fost cea mai frecvent infecie la pacient SIDATablou clinicFebr, tuse neproductiv, dispnee Infiltrate perihilarePoate progresa la SDRAAfectri extrapulmonare

DiagnosticColoraie argenticTratamentDoze mari cotrimoxazolcorticoidSuport respirator Profilaxie Cotrimoxazol (la CD4

Mycobacterium tuberculosisRisc anual: 2-10% la cei HIV+Cel mai adesea reactivare infecie latentIn Africa, 50% dintre HIV+ sunt infectai i cu MTTablou clinicBoal rapid progresiv dac infecie primarLocalizri extrapulmonare mai frecvente cnd CD4 mai sczut

TratamentCel standard al tuberculozei Atenie la rezistena MTDurata mai lung

Mycobacterium avium-intracellulare (MAI) complexM. avium - TBC al psrilorM. intracellulare tulpini umane atipiceUbicuitar (sol, ap, alimente)Tablou clinicInfecie pulmonar la non-HIVInfecie diseminat dac CD4< 100/mm3Febr, transpiraii nocturne, scdere ponderal. Infiltrare organe DiagnosticCulturi din focare sterile: hemoculturi, MOH, ganglioni limfatici, biopsie hepaticTratament Problem: rezistena la antituberculoase Claritromicin sau azitromicin (macrolide) i etambutol plus rifabutin (+/- clofazamin, rifampicin, ciprofloxacin, amikacin)Profilaxieazitromicina la CD4< 100/mm3

Toxoplasmoza cerebralT. gondii Protozoar, infecie de regul asimptomatic (50% aduli infectai) sau adenomegalie febrilZoonoz: de la pisiciLa pacient cu SIDACauza major de leziuni focale SNC Rar: corioretinite, pneumoniiTerapie antitoxoplasma dac1. leziuni circulare, cu halou CT/RMN i2. Ac antitoxoplasma prezeni

Ex. histopatologic din biopsie cerebral dac nu rspunde la terapie (10 zile)Tratament:Pirimetamin plus sulfadiazin sau clindamicin 3-6 sapt Profilaxie Secundar: prevenire recderi pirimetamin/dapsonPrimar: pacieni HIV+ cu CD4

Cryptococcus neoformansCea mai frecvent infecie sistemic fungic n SIDAMeningit subacut/cronicInflamaie redusLeziuni cutanate sau osoase mai rareDiagnosticEx direct microscopic cu tu China (cerneal de India) sensibil 50% Latex-aglutinare n ser/urin (>90% sensibil)Culturi LCR sau sngeTratament Amfotericin B sau fluconazol Fluconazol a la longue ca terapie de supresiv

Infecii virale n SIDAHSVInfecii cronice cutanate sau ale mucoaselor (oral & anogenital)Tratament: (val)acyclovirVZVzona

HHV8Sarcom Kaposi

CMVLocalizri: retinit, encefalit, hepatit, pneumonieTratament: (val)ganciclovirRisc sdr. reconstrucie imun

Teste de confirmare - Western blot dac exist Ac mpotriva a cel puin dou antigene virale dintre care unul de suprafa Diagnostic etiologicScreening: teste serologice - ELISAsensibilitate 99% specificitate 95%Exista fals-pozitivi si fals-negativin cazul nou-nscui/sugari nu au valoare: se utilizeaz detecia ARN viral (exist Ac materni)

ATENIE!

Orice testare se face dup informarea pacientului: mod de transmitere HIV profilaxie procedur confidenialitate responsabilitate persoane HIV+ i doar dac acesta i-a exprimat acordul (preferabil n scris)!= opt-in

Se tinde sa se treaca la o atitudine opt-out

Situaii n care se practic testare HIVI. indicaii epidemiologice: comportament la risc, manopere cu risc (ex: transfuzii inainte de 1985, hemodializati)

II. indicaii clinice: afectiuni evocatorii (ex: tuberculoza, boli cu transmitere sexuala)

III. la cerere sau obligatie legala (sarcina, prenuptial)sau

la orice persoana 13-64 ani (CDC, sept 2008)

Teste de prognostic HIV-ARN seric: monitorizarea eficienei antivirale

CD4 i raport CD4/CD8: monitorizarea restabilirii funciei imuneMONITORIZAREA TERAPIEI ANTIVIRALE

Inhibitori nucleot(z)idici de RT (NRTI): AZT, ddI, lamivudina, abacavir, tenofovirInhibitori nonnucleot(z)idici de RT (NNRTI): Nevirapina, Efavirenz, etravirinInhibitori de proteaz (IP): lopinavir, saquinavir, ritonavirInhibitori ai fuziunii cu celulele: enfuvirtideInhibitorii de integraza: raltegravirInhibitorii coreceptorilor CCR5 - maraviroc

Tratament etiologicTerapia asociat reprezint n acest moment standardul (de regul trei antivirale): este denumit HAART highly active anti-retroviral therapy 2 NRTI + IP2NRTI + NNRTIIP + NNRTIJustificarea: a crete eficiena i a reduce riscul de rezisten. Introducerea HAART a diminuat semnificativ rata de progresie ctre SIDA constituit i letalitatea n infecia HIV

Tratament etiologic criterii de initiereOpinii diferite ideal: toata durata infectiei real: a pune in balanta: riscul rezistenta/efecte adverse Cel putin unul dintre: manifestari clinice semnificative RNA-HIV > 100 000 c/ml CD4 < 350 cel/mm3 sau ritm rapid scadere

Tratament etiologicPrincipalele probleme n raport cu tratamentul antiviral: aderena la un tratament cronic, zi de zi, ani de zile (ntre 70-95% aderen: favorizeaz semnificativ selectarea de mutante rezistente) toxicitatea terapiei: anemie (AZT), hepatit toxic (RTV, NVP), pancreatit (ddI, d4T), acidoz lactic, nefrolitiaz, sindrom dismetabolic (inhibitori proteaz)...

PROBLEMA ESENTIALA LEGATA DE TERAPIEIMOMENTUL INITIERII ARV IN RAPORT CU TERAPIA INF OPORTUNISTERISC - IRISRefacerea imunitatii (cresterea CD4) determina organismul sa lupte cu microbi pe care initial nu ii vedea

CONSECINTA IRISFebraAparitia de granuloameAparitia de caverne (ex in TBC)Uneori decesNecesita asocierea terapiei cortizonice

Pacient cu infectie HIVCD4 7/mmcZidovudina + Lamivudina + Lopinavir/rDupa 2 spt, CD4 200/mmcFebraDureri abdominale violentePERITONITA ACUTAIRIS infectie cu MAC-uri

Profilaxie

Riscul de contaminare crete cu numrul de parteneri sexuali modificarea stilului de via! Screening donatori de snge Terapia antiviral a gravidei a redus transmiterea maternofetal cu 50-70%Profilaxia postexpunere profesional

Vaccinuri EEC! (marea variabilitate HIV)

Mesajele prezentriitabloul clinic variat

2. diagnostic precoce util: reduce semnificativ numr cazuri secundare nu permite prbuirea imunitii3. Testare dac nu se opune pacientul n caz de: clinic sugestiv, risc contaminare, la cerere

4. Tablou clinic: manifestri proprii HIV (sindrom general) infecii oportuniste, neoplazii infecii asociate (hepatite, lues)

Mesajele prezentrii5. Tratament: asociere (3) antivirale a scdea risc rezisten

6. Scop: creterea duratei vieii i a calitii ei

7. Monitorizare Monitorizarea afectrii imunitii: CD4 Monitorizare eficien terapeutic: CD4, HIV-RNA

8. Profilaxie nespecific (vaccin improbabil )

*