8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
1/33
Metabolismul Fierului(homeostazie, aspecte patologice)
Hepcidina
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
2/33
- valoarea totala a fierului n organismul unui adulteste de aproximativ 4g (70mmol) din care 2/3 segsete n hemoglobin.
Fierul poate fi gasit in:- splina
-ficat
-maduva osoasacontine aproximativ din fierul total
Restul de fier se afla in mioglobina si altehemoproteine.
Numai 0,1% din valoarea totala de fier se afla inplasma, unde este legat de o proteina de transport
numita transferina.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
3/33
Necesarul de Fier este de 20mg(din care mai putinde 10% este absorbit).
Mecanismul absorbtiei de fier nu este inca elucidat in
totalitate.
Se considera ca este influentat de starea depozitelor
de fier din organism, valorile de fier fiind crescute
atunci cand pacientul este epuizat si valorile de fier
sunt scazute atunci cand pacientul este intr-o stare
buna fizica.
Valorile de fier sunt crescute cand procesele
eritropoetice sunt crescute (indiferent de starea
depozitelor de Fier din organism).
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
4/33
Absorbtia principala de Fier are loc in intestinulsubtire, portiunea proximala. Fierul este mai usor deabsorbit in forma Fe2+ , dar fierul din alimentatie este
sub forma de Fe3+
Secretia gastrica are un rol important in absorbtia deFier, realizand eliberarea fierului din alimente (chiardaca gruparea hem poate fi absorbita in starea in
care este) si conversia ionilor de Fe3+in Fe2+ Absorbtia este facilitata de
-acidul ascorbic
-alte substante
reducatoareprevenirea absorbtiei este realizata de:
-acidul fitic (din cereale)
- fosfati
- forma insolubila de oxalati care realizeaza
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
5/33
Absorbtia se face la nivelul celulelor mucoaseiintestinale
transportul - direct in sange
- impreuna cu apoferitina, oproteina complexa de legare cu fierul, si cu
feritina
Fierul se pierde din lumenul intestinelor atunci
cand celulele mucozale sunt afectate.
In deficienta de fier, continutul in apoferitina a
celulelor mucozale si o mare proportie de fier
absorbit ajunge in sange.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
6/33
In sange, fierul este transportat legat in principal de
transferina, fiecare molecula legand 2 ioni de Fe3+ .
Transferina este fiziologic saturata 1/3 de fier. In
tesuturi, fierul este legat de feritina si hemosiderina.
Fierul liber este foarte toxic si proteinele legate permit
ca fierul sa fie transportat si depozitat intr-o forma non-toxica.
Pierderilede fier au loc prin:
- fecale (fier neabsorbit si distrus)
- descuamari epiteliale
- pierderi sanguine menstruale
- urina (foarte putin)
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
7/33
Toxicitatea Fierului
Fier insolubil in organismFe+3(ferric) 10-17M; Fe+2 (ferrous) 10-9M
Agent puternic oxidant (reactia Fenton)Fe+2 + H2O2 Fe
+3 + OH + OH-Fe+3 + O
2
- Fe+2 + O2
(si repetare)
Trebuie sa fie pastrat legat de proteine pentru a fisolubil si ai reduce toxicitatea
Riscul de toxicitate - hemocromatoza
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
8/33
Transferina
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
9/33
pH 5.5A) Uptake
(TfR cycle)
C) StorageB) Metabolic
Utilization
ExtracellularSpace
Cytoplasm
D) Export
Heme Iron ContainingProteins
Ferritin
Protoporphyrin IX
5-Aminolevulinate
Succinyl-CoA + Glycine
Mitochondrion
Ciclul transferinei
Dmt1
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
10/33
Teste pentru determinarea Fierului
Testede carenta
- de supradozare- de distribuire sau metabolism al fierului cand
se considera a fi anormale
- masurarea -hemoglobinei
- indicelui de hematii
Examinarea maduvei osoase
concentratia in ser de feritina
Testele biochimice se folosesc rar pentru a pune undiagnostic clar de carenta de Fier, aceasta fiind cea
mai frecventa cauza de anemie microcitara
hipocroma si diagnosticul este confirmat de
raspunsul la terapia cu Fier.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
11/33
1. Fierul seric
Concentratia serica de fier are importanta redusa inceea ce priveste metabolismul fierului, cu exceptia in
diagnosticul hemocromatozei si in diagnosticarea si
managementul intoxicaieicu Fier.
scaderea concentratiei serice a fierului este o
caracteristica care apare tarziu in carenta
o concentratie crescuta de fier este de obiceiprezenta in supradoza de Fier.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
12/33
Concentratia serica de fier la persoanale
sanatoase variaza (diferente mai mari de 20% pot
aparea la intervale de cateva minute si de 100%de la o zi la alta)
Variatii considerabile apar menstrual la femei.
Concentratii serice scazute de fier (dar
depozite normale de fier) apar in:-infectii
-traumatisme
- boli cronice inflamatorii (in artritareumatoida)
-neoplazii
concentratii serice crescute de fier apar in
hepatita
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
13/33
2. Capacitatea totala de legare a fierului seric
Este o masurare functionala a concentratiei detransferina.
Poate fi calculata stiind fierul seric (aproximativ 33%).
Chiar daca capacitatea totala de legare a fierului seric
este crescuta in carenta de fier, multi alti factori o potmodifica in timp ce saturatia, dependenta de
concentratiile mari variabile de fier seric, este ea insasi
foarte variabila.
Chiar daca se stie faptul ca saturatia scazuta estespecifica deficientei de fier, aceasta poate fi scazuta si in
alte conditii precum sarcina, boli cronice, in absenta
carentei de fier.
test screening important pentru hemocromatozaidio atica crescute in 100% din toate cazurile cu
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
14/33
3. Feritina serica Este importanata pentru evaluarea depozitelor de fier din
organism. Concentratiile serice scazute de feritina indica reducerea
depozitelor de fier din organism.
O concentratie mai mica de 12/g/l indica o absenta
completa de depozite de fier. la pacientii cu anemie si boli cronice -va indica daca
exista o carenta de fier si daca depozitele de fiercorespund cererii crescute de incorporare in hemoglobina(daca boala de baza poate fi tratata cu succes).
Concentratia serica crescuta de feritina apare in:- Supradoza de fier (in hemocromatoza)
- boli hepatice
- anumite tipuri de cancer datorita eliberarii proteinelor din
tesuturi
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
15/33
Feritina
x 24
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
16/33
Carenta de fier
Cauze- aport inadecvat
-absorbtie afectata
-pierderi excesive
-o combinatie intre acesti factori
Anemia care se dezvolta este hipocroma microcitara sidaca exista o cauza evidenta de carenta de fier, mai
multe investigatii asupra anemiei nu sunt necesare.
Daca, cauza anemiei este indoielnica, concentratia
serica scazuta de feritina va indica deficienta de fier.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
17/33
Supraincarcare cu fier
Cauze- absorbtie intestinala crescuta de fier
- acutaca otravire cu fier
-cronica cum este la oamenii care isi
gatesc mancarea in vase de fier (sideroza Bantu).
- administrare parenterala crescuta de fierapare inevitabil la pacientii la care li s-au facut
transfuzii sanguine repetate pentru tratamentul
anemiei refractare la tratament
Excesul de fier este depozitat in principal inhemosiderina din celulele endoteliale ale ficatului si
splinei unde este inofensiv, dar asociere cu depozitele
parenchimale poate duce la fibroza hepatica si
afectare miocardica.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
18/33
Hemocromatoza idiopatica
Este o boala metabolica ereditar, cu o transmitereautozomal recesiva, caracterizata prin absorbtie intestinalacrescuta de fier din alimentatie; arata o legatura puternica cuhistocompatibilitatea de HLA-A3.
Expresia fenotipica la homozigoti depinde de disponibilitateafierului din alimentatie si de turnover-ul total al fierului.
Apare mai frecvent la barbati decat la femei (datoritapierderilor menstruale de fier). Cand apare la femei, apare, inmedie, la o varsta mai inaintata.
La barbati este neobisnuita inaintea varstei de 40 de ani.
Chiar daca defectul este prezent inca de la nastere,manifestarile clinice apar doar atunci cand organismul devinesupraincarcat cu fier.
Mai mult, prevalenta homozigotilor in tarile in carealimentatia are continut crescut de fier este mai mare decat
in tarile in care alimentatia are continut scazut de fier.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
19/33
Tratament - venesectii repetate; cu fiecare unitate desange, se pierd 200-250mg de fier (la 2-3 luni) prinvenesectie.
Deseori putem face asta cel putin o data pe saptamanafara a afecta pacientul anemic.
Monitorizarea tratamentului se face prin:
- fierul seric
- concentratia de feritina Netratat, prognosticul este scazut.
Apare frecvent o imbunatatire a functiei cardiace sihepatice, dar diabetul, hipogonadismul si artrita nu suntmodificate.
Deferoxamina, un agent chelator al fierului, este importantala pacientii care sufera frecvent transfuzii sangvine pentrutratamentul anemiei refractare, care sunt in pericol de adezvolta o supradozare de fier.
Deferoxamina trebuie sa fie administrata intravenos; daca
nu este administrata zilnic, rata pierderii de fier este multmai inceata decat prin venesectie.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
20/33
Hepcidina
Este un hormon peptidic care a fost prima data
identificat in urina umana si in plasma de catre
Krause si colab. in 2000.
Are o greutate moleculara de 25 KDa.
Este prezenta intr-o forma inactiva (prohepcidina
(60aa)) si intr-o forma activa (hepicidin (25aa)).
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
21/33
Hepcidina a fost prima data descoperita insangele uman ultrafiltrat si in urina sub forma de
peptide mici bactericide (defensina si catelicidina)
si numite peptide antimicrobiene gasite in ficat
(LEAP1) . Numele de ,,hepcidina indica locul de sinteza
reprezentat de hepatocite (hep-) si actiunea
antimicrobiana (-cidin).
Gena care codifica hepcidina (HAMP, 19q13)
poate fi intalnita in ficat, inima, plamani, creier,
maduva spinarii, intestine, stomac, pancreas,
adipocite, muschii scheletici, testicule si
macrofage.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
22/33
HEPICIDNa25 Amino acid disulfide peptida
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
23/33
Valoarea crescuta de hepcidina duce la scadereaabsorbtiei si eliberarii de fier.
Mutatie: hemocromatoza.
Valori crescute: carenta de fier.
valoarea mRna de hepcidina este crescuta deeritropoetina, hipoxie si inflamatie.
Se leaga tot de feroportina.
Feroportina Singurul transportator extracelular de fier la vertebrate.
Prezenta in macrofage, placenta si in hepatocite.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
24/33
Mecanismul de actiune al hepcidinei
Mecanismul principal al hepcidinei este reglareatransportului transmembranar de fier.
Se leaga de feroportina formand complexe hepcidina-feroportina, care sunt degradate in lizozomi si fierul esteblocat in celule (frecvent enterocite, hepatocite simacrofage).
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
25/33
Mecanismul de actiune al hepcidinei depinde deinteractiunile hepcidinei cu ferroportina.
Feroportina este singurul transportator cunoscutextracelular de fier la mamifere, care apare pe
suprafata:
- macrofagelor reticulo-endoteliale
- hepatocite
- enterocitelor duodenale
- celulelor din placenta
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
26/33
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
27/33
Cand depozitele de fier sunt adecvate saucrescute, valorile crescute de hepcidina inhiba
absorbtia intestinala de fier, elibereaza fierul
distrus din macrofage si transportul prin placenta.
Pe de alta parte, cand depozitele de fier suntscazute, productia de hepcidina este supresata.
Moduland valorile hepcidinei, organismul poate
controla nivelurile plasmatice de fier si mentine
homeostazia metabolismului fierului.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
28/33
Reglarea de catre hepcidinaCand nivelurile de hepcidina sunt scazute, celulele exportatoare de fier au feroportina
din abundenta si astfel elibereaza fier in plasma. Cand concentratiile de hepcidina
cresc se leaga de feroportina si astfel fierul este retinut in celule.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
29/33
Influena anemiei si hipoxiei aupra sintezei de
hepcidina
Oxigen Hepcidina
dieta bogata in fier
eliberare de fier din hepatociteeliberare de fier din macrofage
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
30/33
Influenta inflamatie asupra sintezei de hepcidina
Interleukin-6 Hepcidina
fier anemia din bolile cronice.
In general cand nivelul de fier , ROS (speciile reactive de
oxigen) care duce la acidului tiobarbituric
activarea proteinelor activate NF Kappa IL-6, sintezei de
hepcidina
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
31/33
Deficitul de hepcidina, fiziologic = hemocromatoza
Excesul de hepcidina = anemie din boala cronica
Analize de laborator
Studiile asupra hepcidinei ridica intrebari asupra utilitiihepcidinei ca test de laborator in diagnosticul si
monitorizarea terapeutica a multor boli.Masurarea hepcidinei poate fi un test util in diferentiereaanemiei din bolile cronice de anemia deficitara,intrucat este cunoscut faptul ca productia dehepcidina este indusa de inflamatie si este redusa dedeficienta de fier (conform Nemeth E et all 2003,Nemeth E et all 2004).
Una din marile promisiuni ale aplicatiilor practice aletestarii hepcidinei este utilizarea acesteia indiagnosticarea si monitorizarea hemocromatozei.
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
32/33
8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului
33/33
Hepcidina si rolul ei in homeostazia fierului -Justyna Kwapisz, Artur Slomka, Ewa
Zekanowska
Biochimie clinica - W.Marshall