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Current Opinion inCurrent Opinion in
Endocrinology,Diabetes and ObesityEndocrinology,Diabetes and
Obesity
Mdulo 2 Julio 2014
Coordinacin:Antonio Prez Prez
Actualizaciones clnicas
Solicitada la acreditacin a la Comisin de Formacin Continuadade
las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid.
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EDITORIAL BOARDRonald A Arky, MD
Harvard Medical School, USADaniel T Baran, MD
University of Massachusetts Medical Center USAG M Besser, MD,
DSC, FRCP
Saint Bartholomews Hospital, UKRosalind S Brown, MD
Harvard Medical School, USABarbara Corkey, PhD
Boston Medical Center, USAJean-Pierre Despres, PhD
CHUL Research Center, CanadaRobert DIuhy, MD
Brigham & Womens Hospital, USARobert Gagel, MD
MD Anderson Cancer Center, USAJanet Hall, MD
Massachusetts General Hospital, USAUrsula Kaiser, MD
Brigham & Womens Hospital, USAClaude Labrie, MD
Quebec, CanadaAlan M McGregor, MD
Kings College School of Medicine, UKOluf Pedersen, MD
Steno Diabetes Center, DenmarkBruce G Robinson, MD
The University Clinic, AustraliaAlan Rogol, MD
INSMED Pharmaceuticals, USANeil Ruderman, PhD, MD
Boston Medical Center, USAArthur B Schneider, MD
University of Illinois at Chicago, USAPaul M Stewart, MD,
FRCP
Queen Elizabeth Hospital, UKKlaus Hening Usadel, MD
Universittsklinik, GermanyMary Lee Vance, MD
University of Virginia Health Systems, USA
Editor-in-Chief Lewis E Braverman, Boston Medical Center,
Boston, Massachusetts, USA
Literature Scanners Ramzi Ajjan, Z Islam, David ORegan,
Catherine Phillips
Current Opinion in
Endocrinology, Diabetes and Obesity
CURRENTOPINION
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Mdulo 2 Julio 2014
Actualizaciones clnicas
Current Opinion in
Endocrinology,Diabetes and Obesity
coordinador de la actividad
Dr. Antonio Prez Prez
Director de Unidad. Servicio de Endocrinologa y Nutricin.
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Profesor Asociado. Universidad Autnoma de Barcelona
Esta publicacin constituye una actividad de formacin patrocinada
por Almirall
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Reservados todos los derechos. 2014 Lippincott Williams &
Wilkins. 2014 Springer Healthcare Ibrica S.L.
Estos cuatro artculos son la traduccin de la versin original en
ingls de 1. Current and emerging therapies for Addisons disease.
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:147153; 2. Genetic
testing in the clinical care of patients with pheochromocytoma and
paraganglioma. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:166176;
3. Type 2 diabetes and cardiovascular disease: what next? Curr Opin
Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:109120; 4. Do statins increase
the risk of diabetes or is it guilt by association? Curr Opin
Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:140145 publicados por Lippincott
Williams & Wilkins, una divisin de Wolters Kluwer Health, que
no asume responsabilidad alguna por los errores cometidos en la
traduccin realizada de los artculos originales.
Ninguna parte o contenido de esta publicacin podr reproducirse o
transmitirse por medio alguno en forma alguna, bien sea electrnica
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de cualquier sistema de almacenamiento y recuperacin de informacin
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copyright, excepto para citas breves en artculos y revisiones.
Aunque se ha tenido el mximo cuidado en la recopilacin y
verificacin de la informacin contenida en esta publicacin con el
objeto de asegurar su veracidad, el Editor no se responsabiliza de
la vigencia o actualizacin de la informacin o de cualquier omisin,
inexactitud o error expresado en esta publicacin. Asimismo, no se
responsabiliza de los posibles perjuicios y/o daos a individuos o
instituciones que pudieran ser consecuencia de la utiliza-cin de la
informacin mtodos, productos, instrucciones e ideas que se expresan
en esta publicacin. Dado el rpido progreso con el que avanzan las
ciencias mdicas, el Editor recomienda que se realicen las
comprobaciones oportunas al margen de los diagnsticos y
dosificaciones que se indican en esta publicacin. La utilizacin de
marcas comerciales nicamente responde a propsitos de identificacin
del producto y no implica promocin publicitaria del mismo. Las
opiniones expresadas no reflejan necesariamente la visin del Editor
o de la Junta Editorial de revista.
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Current Opinion in
CONTENIDOS
Endocrinology, Diabetes and Obesity
Mdulo 2 Abril 2014
CURRENTOPINION
3 Introduccin
5 Tratamientos actuales y emergentes para la enfermedad de
Addison Catherine Napier y Simon H.S. Pearce
13 Pruebas genticas en la asistencia clnica de pacientes con
feocromocitoma y paraganglioma Huma Q. Rana, Irene R. Rainville y
Anand Vaidya
24 Diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular: qu viene ahora?
Joshua J. Joseph y Sherita Hill Golden
37 Aumentan las estatinas el riesgo de diabetes o son culpables
por asociacin? Michael Mogadam
45 Cuestionario de acreditacin
Mdulo 2 Julio 2014
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Introduccin
En este segundo mdulo de Actualizaciones Clnicas Current Opinion
in Endocrinology, Diabetes and Obesity 2014 se incluyen 4 artculos
seleccionados de los publicados en los nmeros de abril y junio de
2014 en la revista Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and
Obesity. Los artculos incluidos fueron selec-cionados por abordar
temas que considero de especial inters para especialistas en
endocrinologa y nutricin que realizan activad clnica, ya que
abordan temticas que constituyen motivo de consulta habitual al
espe-cialista en endocrinologa y tambin por las novedades y/o la
controversia existente sobre el diagnstico y el tratamiento de
estas entidades.
En el primer trabajo seleccionado, Tratamientos actuales y
emergentes para la enfermedad de Addison, Catherine Napier y Simon
H.S. Pearce presentan una actualizacin de los enfoques actuales
utilizados en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal,
destacando la relevancia del ajuste de la dosis y su distribucin a
lo largo del da, considerando esencialmente los sntomas y signos
clnicos. Adems, describen los avances recientes y las posibilidades
futuras en este campo relacionadas con los preparados de
hidrocortisona de libe-racin modificada y la infusin subcutnea
continua de hidrocortisona, que aportan una mejor aproximacin a los
ritmos de cortisol plasmtico, y la modificacin de la evolucin
natural de la insuficiencia suprarrenal mediante la estimulacin con
hormona adrenocorticotropa (ACTH) y tratamientos inmunomoduladores,
en pacientes con funcin suprarrenal residual. En el segundo
trabajo, Pruebas genticas en la asistencia clnica de pacientes con
feocromocitoma y paraganglioma, Huma Q. Rana, Irene R. Rainville y
Anand Vaidya resu-men el enfoque que utilizan en su programa
gentico de evaluacin de los paragangliomas y feocromocitomas
hereditarios, e ilustran su aplicacin en la prctica clnica con un
caso clnico. Los autores justifican la necesi-dad del consejo
gentico y pruebas genticas para la identificacin de un posible
sndrome de paraganglioma/feocromocitoma por tratarse de tumores que
casi en un 40% de los casos pueden considerarse parte de un sndrome
familiar y hereditario. Adems, la identificacin de una mutacin
gentica subyacente en un pacien-te puede informar de los riesgos
futuros para el mismo, y permite la aplicacin de pruebas
predictivas en los familiares no afectados. Joshua J. Joseph y
Sherita Hill Goldena, en el artculo Diabetes tipo 2 y enfermedad
cardiovascular: qu viene ahora?, se centran en los avances
recientes en el tratamiento de los factores de riesgo
cardiovascular clsicos y resaltan la repercusin que tienen nuevos
factores de riesgo, como las altera-ciones del sueo, la posicin
socioeconmica y el estrs psicolgico crnico sobre la enfermedad
cardiovascu-lar en la diabetes tipo 2. Concluyen que para la
reduccin de los eventos cardiovasculares en la diabetes tipo 2,
resulta imprescindible el control de los factores de riesgo clsicos
y de los establecidos de manera ms reciente, a travs de
intervenciones de estilo de vida, farmacoterapia, ciruga y polticas
de salud pblica. Finalmente, en el cuarto trabajo seleccionado,
Aumentan las estatinas el riesgo de diabetes o son culpables por
asocia-cin?, Michael Mogadam realiza un examen crtico de la
literatura relevante para determinar si la evidencia actual
respalda que las estatinas elevan el riesgo de diabetes. El autor
afirma que ninguno de los estudios que describen la deteccin de
diabetes durante el tratamiento con estatinas aporta evidencia de
alta calidad que respalde este concepto. As mismo, indica que el
descubrimiento o desenmascaramiento de una diabetes no
diagnosticada durante el tratamiento con estatinas no es una
diabetes inducida por estatinas, sino la progre-sin esperada de la
intolerancia a la glucosa y la prediabetes a la diabetes.
Dr. Antonio Prez PrezDirector de Unidad. Servicio de
Endocrinologa y Nutricin.
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Profesor Asociado.
Universidad Autnoma de Barcelona
2014 Springer Healthcare Ibrica S.L.
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review
CURRENTOPINION
INTRODUCCINPocos principios en medicina podran ser ms senci-llos
que el de reponer las hormonas corticosuprarre-nales para
restablecer la salud en un individuo con una insuficiencia
suprarrenal. Sin embargo, varios estudios indican que los pacientes
con enfermedad de Addison (insuficiencia corticosuprarrenal
prima-ria) presentan una mala calidad de vida, una reduc-cin de la
capacidad de mantener el empleo y un aumento de la morbilidad y
mortalidad [13]. As pues, la reposicin hormonal actualmente
emplea-da para la insuficiencia suprarrenal es imperfecta y es
necesario averiguar las razones de ello y desarro-llar mejores
tratamientos.
En el estado de salud, la secrecin pulstil de hormona
adrenocorticotropa (ACTH) por parte de la hipfisis se inicia a las
03:00 h y aumenta hasta un cnit aproximadamente a las 07:00 h, de
manera concordante, aunque con un ligero retraso, respecto a la
secrecin suprarrenal de cortisol. Al final de la maana y despus del
medioda, la amplitud del
pulso de ACTH disminuye, y ello conduce a una dis-minucin de los
niveles de cortisol al final de la tar-de y al anochecer. Aunque
intuitivamente parece que el conocimiento de esta variacin
circadiana en la secrecin de cortisol es la clave para optimizar el
tratamiento sustitutivo de glucocorticoides en los pacientes con
enfermedad de Addison, [4] es preciso tener presente que la
ocupacin del receptor de glu-cocorticoides en los tejidos no est
directamente re-lacionada con la concentracin srica de cortisol
existente en el mismo momento. De igual modo, las
Tratamientos actuales y emergentes para la enfermedad de
Addison
Catherine Napier y Simon H.S. Pearce
Objetivo de la revisinEl objetivo de este artculo es realizar un
revisin del tratamiento actual de la enfermedad de Addison y
resaltar los avances recientes en este campo.
Resultados recientes El tratamiento sustitutivo de esteroides
convencional para la enfermedad de Addison consiste en la
administracin de hidrocortisona oral dos o tres veces al da y
fludrocortisona una vez al da; sin embargo, recientemente se han
desarrollado nuevas modalidades de tratamiento como la
hidrocortisona de liberacin modificada y la infusin subcutnea
continua de hidrocortisona. Estos tratamientos brindan la
posibilidad de una sustitucin ms prxima al ritmo fisiolgico del
cortisol en suero. En dos estudios se ha examinado tambin la
modificacin de la evolucin natural de la insuficiencia suprarrenal
con el empleo de estimulacin de hormona adrenocorticotropa (ACTH) y
tratamientos inmunomoduladores, lo cual lleva al concepto de funcin
suprarrenal residual en algunos de los pacientes con enfermedad de
Addison.
Resumen Tras ms de 60 aos sin ninguna innovacin trascendente en
el tratamiento de la enfermedad de Addison, estos nuevos enfoques
parecen prometedores para mejorar la salud del paciente y mejorar
la calidad de vida en el futuro.
Palabras claveadrenal insufficiency, continuous subcutaneous
hydrocortisone infusion, immunomodulation, modified release
hydrocortisone, residual adrenal function
Institute of Genetic Medicine, Newcastle University, and
Endocrine Unit, Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne,
Reino Unido
Correspondencia a Simon Pearce, Institute of Genetic Medicine,
Newcastle University, International Centre for Life, Central
Parkway, Newcastle upon Tyne, NE1 3BZ, Reino Unido. Tel: +44 191
241 8674; fax: +44 191 241 8666; correo electrnico:
[email protected]
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:147153
DOI:10.1097/MED.0000000000000067
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Actualizaciones Clnicas Current Opinion en Endocrinologa y
Diabetes
6 www.co-endocrinology.com Mdulo 2 Julio 2014
diferencias existentes en la concentracin de globu-lina
transportadora de cortisol circulante y en la uti-lizacin del
cortisol influyen en las concentraciones de este en diferentes
estados fisiolgicos y de enfer-medad [5]. En este artculo se
presenta una revisin de los enfoques actualmente utilizados en el
trata-miento de la insuficiencia suprarrenal y se describen los
avances recientes y las posibilidades futuras en este campo.
CONCEPTOS FUNDAMENTALES DE LA ENFERMEDAD DE ADDISONLa enfermedad
de Addison es una endocrinopata muy poco frecuente, con una
prevalencia de aproxi-madamente 1 por 8.000 en los individuos de
raza blanca europeos, y con una proporcin de 1:2 en varones
respecto a mujeres. Aunque la mayora de los pacientes continan
teniendo una forma de pre-sentacin inicial con sntomas de
insuficiencia este-roidea aguda, como colapso por hipotensin o
v-mitos, en un examen retrospectivo la mayora de los pacientes han
tenido ya alteraciones de prdida de peso, anorexia, fatiga o
hipotensin postural duran-
te muchos meses, [6] y a menudo es el aumento de pigmentacin de
la piel la manifestacin inicial apreciada [7]. En los pases
desarrollados, una agre-sin autoinmune dirigida contra las enzimas
este-roidognicas suprarrenales, incluida la esteroide
21-hidroxilasa, explica alrededor del 85% de los ca-sos [1]. Sin
embargo, la tuberculosis continua sien-do una causa importante,
sobre todo en los pases en desarrollo. Puede consultarse una
descripcin detallada de la patogenia de la enfermedad en una
revisin reciente [8].
REPOSICIN DE GLUCOCORTICOIDES La piedra angular de la reposicin
de glucocorticoi-des en la enfermedad de Addison es la
hidrocortiso-na oral, habitualmente en dosis de 1525 mg al da, en
tomas fraccionadas. Estas necesidades diarias to-tales de
hidrocortisona dependen del rea de super-ficie corporal, y la tasa
de produccin de cortisol determinada es de alrededor de 6 mg/m2/da
[9]. La primera dosis, generalmente de 10 mg, debe tomar-se
inmediatamente al despertar, con la finalidad de imitar el patrn de
secrecin fisiolgico. Se toman una o dos dosis ms, de menor
cantidad, a interva-los de 4 a 6 horas, y la ltima dosis se toma ms
de 4 h antes de acostarse. Las pautas posolgicas habi-tuales deben
adaptarse de manera individualizada segn el tamao/peso corporal y
se resumen en la Tabla 1; sin embargo estos valores son tan solo
indi-cativos, ya que la cintica de absorcin y elimina-cin de
distintos individuos presentan grandes dife-rencias. En los adultos
de menor peso (< 65 kg), una pauta de 10 mg al despertar y 5 mg
entre el medio-da y las 14:00 h, o de tres dosis como 10, 5 y 2,5
mg tomados a las 07:00, 12:00 y 16:00 h, respectiva-mente, son
apropiadas. Pueden ser necesarias dosis
ASPECTOS CLAVE Una involucracin y educacin sanitaria
excelentes
de los pacientes respecto a los esteroides son la clave para
permitir que los pacientes con enfermedad de Addison puedan
controlar de forma segura su trastorno en la vida cotidiana.
Tanto los comprimidos de hidrocortisona de liberacin modificada
como las infusiones subcutneas continuas de hidrocortisona aportan
una mejor aproximacin a los ritmos de cortisol plasmtico propios de
un estado de salud, en comparacin con el uso de hidrocortisona oral
de liberacin inmediata en mltiples dosis.
Es necesario obtener una mayor experiencia clnica con el uso de
estas terapias sustitutivas novedosas para poder establecer su
papel en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal.
El ajuste fino de la reposicin de mineralcorticoides y del
consumo de sal en los pacientes con enfermedad de Addison son
importantes para la prevencin de las crisis suprarrenales y para
obtener un bienestar ptimo, y ello a menudo no es tenido en cuenta
por los mdicos.
En una parte de los pacientes con enfermedad de Addison hay una
funcin suprarrenal residual persistente, y esto puede constituir
una futura diana teraputica.
Tabla 1. Pautas de terapia sustitutiva con hidrocortisona
Peso Al despertar Medioda Despus del medioda
< 55 kg 5 mg 5 mg 5 mg 2,5 mg 2,5 mg 7,5 mg 5 mg 5 mg 5 mg
2,5 mg
5570 kg 10 mg 5 mg 10 mg 2,5 mg 2,5 mg 10 mg 7,5 mg 10 mg 5 mg
2,5 mg
7090 kg 10 mg 5 mg 5 mg 10 mg 7,5 mg 2,5 mg 10 mg 7,5 mg 5
mg
> 90 kg 10 mg 10 mg 5 mg 15 mg 5 mg 5 mg
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1752-296X 2014 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams &
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Tratamientos emergentes para la enfermedad de Addison Napier y
Pearce
superiores de hidrocortisona en los individuos de mayor peso,
pero rara vez es necesario tratar a perso-nas con ms de 25 mg de
dosis diaria total, siempre que la reposicin de mineralcorticoides
y el consu-mo de sal sean suficientes.
Pueden usarse otros esteroides orales alternati-vos, y una pauta
de una o dos dosis al da de pred-nisolona o prednisona (por
ejemplo, de 3 a 6 mg tomados una vez; o 3 mg al despertar, 1 mg al
me-dioda, etc.) es aceptable para muchos pacientes. En algunas
partes del mundo, se contina utilizando ampliamente acetato de
cortisona como tratamien-to sustitutivo satisfactorio para la
insuficiencia su-prarrenal, pero este producto sufre primero una
ac-tivacin heptica a cortisol que comporta un inicio de accin
ligeramente ms lento. Aunque terica-mente es posible utilizar otros
diversos glucocorti-coides, en la prctica clnica, medicaciones como
dexametasona, beclometasona o deflazacort tienen una semivida
prolongada y pueden conducir fcil-mente a una sobredosis
importante.
Las manifestaciones ms obvias, como aumen-to de peso, aparicin
de intolerancia a la glucosa, cara de luna llena, piel fina,
disminucin de la densi-dad mineral sea o fracturas osteoporticas
indican una sobredosis de glucocorticoides. Por el contrario, la
presencia de anorexia, prdida de peso, arcadas o vmitos, fatiga,
dificultad respiratoria y pigmenta-cin persistente o creciente
indican un tratamiento sus titutivo insuficiente. Sin embargo,
incluso en au-sencia de estas manifestaciones obvias, es importante
un ajuste fino de la dosis de glucocorticoides, ya que incluso una
sobreexposicin leve a estos de for-ma crnica comportar un aumento
del riesgo de complicaciones. Debe preguntarse directamente a los
pacientes respecto a cada una de las dosis de esteroides que toman
durante el da: cmo se encuentran inmediatamente antes de tomarla,
si alguna vez de-jan de tomar esa dosis y si necesitan tomar
regular-mente dosis adicionales a alguna hora concreta. Se presenta
a continuacin una serie de 10 preguntas tiles para realizar el
ajuste fino del tratamiento sus-titutivo de glucocorticoides:
Est usted mirando el reloj esperando que llegue el momento de
una determinada dosis?
Deja de tomar a menudo una dosis porque no se ha dado cuenta de
la hora?
Qu energa/ganas de hacer cosas tiene?Tiene momentos bajos
durante el da?Echa alguna cabezada durante el da?A qu hora se
acuesta?Duerme bien?Cmo se siente en el primer momento de la
maana?Ha habido algn cambio de peso?Ha habido algn cambio de
pigmentacin?
Los sntomas matinales de nuseas, arcadas o anorexia son
frecuentes en los individuos con insu-ficiencia suprarrenal, y es
frecuente que se retrase o se omita por completo el desayuno. Estos
sntomas corresponden al efecto de dficit de glucocorticoi-des en el
momento de despertar y pueden combatir-se indicando al paciente que
tome la mitad o toda la primera dosis de hidrocortisona 2 h antes
de levan-tarse de la cama, utilizando para ello una alarma de
despertador. Una alternativa es cambiar la pauta para pasar a tomar
la ltima dosis de glucocorticoi-de ms tarde a lo largo del da, o
bien pasar a un esteroide de accin ms prolongada, como
predni-solona, lo cual puede mejorar esos sntomas. La dis-minucin
de la energa o momentos bajos duran-te el da es una manifestacin
que describen tambin con frecuencia los pacientes addisonianos, y
si ello sigue un patrn predecible, es preciso ajustar en
consecuencia los momentos de administracin de las dosis de
hidrocortisona. Si esto no da resultado, con frecuencia el cambio a
una dosis equivalente de prednisolona (una cuarta parte de la dosis
de hidro-cortisona en mg) facilita con frecuencia la resolu-cin de
este problema. Finalmente, algunos pacien-tes addisonianos se
sienten cansados al inicio del anochecer y se van a la cama
sistemticamente de manera prematura (por ejemplo, a las 20:00 h).
Debe preguntarse especficamente por esta posibili-dad y debe
ajustarse la posologa para permitir que el paciente tenga una vida
social y familiar normal. En cambio, la presencia de insomnio o de
ir a acos-tarse muy tarde indican que la ltima dosis de
hi-drocortisona del da debe tomarse antes o que tal vez pueda
reducirse u omitirse. Las concentraciones plasmticas de ACTH
aumentan fisiolgicamente durante el sueo en los pacientes con
insuficiencia suprarrenal, pero la amplitud de ese aumento es muy
diversa y no puede usarse como gua para la administracin de
glucocorticoides.
Tratamiento sustitutivo de glucocorticoides orales alternativo
Partiendo de un conocimiento del ritmo fisiolgico diario de la
secrecin de cortisol, dos grupos han utilizado abordajes paralelos
para formular prepara-dos de hidrocortisona de liberacin modificada
que imitan estrechamente este patrn natural. El prepa-rado mejor
estudiado se denomina Plenadren y ha sido autorizado recientemente
por la Agencia Euro-pea del Medicamento y comercializado en Europa.
Consiste en un ncleo de liberacin retardada, de hidrocortisona
comprimida, con un componente de liberacin inmediata circundante.
Se ha disea-do para la administracin una vez al da y se
comer-cializa en dosis de 20 y 5 mg, aunque la biodisponi-
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Actualizaciones Clnicas Current Opinion en Endocrinologa y
Diabetes
8 www.co-endocrinology.com Mdulo 2 Julio 2014
bilidad es aproximadamente un 20% inferior a la de la
hidrocortisona de liberacin inmediata conven-cional. Tras la
administracin de una dosis oral ni-ca, el cortisol mximo en suero
se alcanza de ma nera rpida y comparable a la observada con
hidrocorti-sona convencional. Sin embargo, sin el empleo de
mltiples dosis diarias adicionales, la exposicin a cortisol al
medioda y a ltima hora de la tarde es significativamente inferior y
refleja mejor la situa-cin fisiolgica (Figura 1). En un estudio de
grupos cruzados [10] de 64 pacientes con enfermedad de Addison, se
observ que se produjeron mejoras mo-destas de la presin arterial y
una reduccin del peso durante 12 semanas de tratamiento con
Plena-dren, en comparacin con el empleo de hidrocorti-sona tres
veces al da a la misma dosis. Es importan-te sealar que un reducido
nmero de pacientes con una diabetes coexistente (n = 9) incluidos
en este estudio presentaron tambin mejoras significativas en el
control de la glucemia, con una reduccin me-dia de la HbA1c de 0,6%
durante 12 semanas de tra-tamiento con Plenadren en comparacin con
el tra-tamiento convencional. No es de extraar que un 85% de los
pacientes prefirieran tomar una dosis nica en vez de hidrocortisona
tres veces al da, y que un 92% optaran por continuar con la
medica-cin tras el ensayo inicial [10]. El papel de esta nue-va
formulacin en la prctica clnica est tan solo empezando a ser
evaluado, y contina sin estar cla-ro qu parte de los efectos
beneficiosos metablicos observados se debe a su biodisponibilidad
reducida (y por tanto, una dosis de hidrocortisona efectiva
inferior) y no al patrn ms fisiolgico de exposi-cin al cortisol.
Otro producto, Chronocort, que
contiene micropartculas de hidrocortisona con una absorcin
retardada se encuentra en la actualidad en fase de desarrollo [11].
Difiere de Plenadren en que se toma dos veces al da, de tal manera
que la liberacin retardada de la dosis tomada al acostarse simula
la elevacin normal de la secrecin de corti-sol durante el sueo.
Tratamiento con (bomba de) hidrocortisona subcutneaSiguiendo el
principio de imitar el patrn de secre-cin fisiolgica de cortisol,
los intentos de mejorar el tratamiento con glucocorticoides se han
ampliado al uso de infusiones subcutneas continuas de
hidro-cortisona (ISCH), administradas con el empleo de bombas de
insulina comerciales. Un estudio de via-bilidad en siete pacientes
con enfermedad de Addi-son puso de manifiesto que podan alcanzarse
unos niveles fisiolgicos de cortisol en saliva con el em-pleo de
una pauta de administracin subcutnea continua de hidrocortisona
consistente en fases de cuatro dosis, que aportaban una dosis total
diaria de alrededor de 10 mg/m2 (rango 815 mg/m2) de rea de
superficie corporal [12]. La aceptabilidad por parte de los
pacientes fue alta, y dos de cinco opta-ron por continuar con la
infusin subcutnea des-pus del estudio. Despus de este estudio,
otros 33 pacientes han sido estudiados con un diseo de grupos
cruzados, comparando la administracin de hidrocortisona oral tres
veces al da con la ISCH a lo largo de 12 semanas. Durante un
periodo de 24 horas, los participantes presentaron unos niveles
superiores de cortisol salivar al despertar y un mejor
FIGURA 1. Comparacin de las concentraciones sricas de cortisol
(conjunto de 13 voluntarios sanos frente a hidrocortisona de
liberacin inmediata tres veces al da y Plenadren en dosis
nica).Tomado de European Medicines Agency Assessment Report
2011.
PlenadrenComprimido de hidrocortisona de liberacin
inmediataMedia de voluntarios sanosIC del 90% de voluntarios
sanos
800
600
400
200
0
00.00 06.00 12.00 18.00 24.00
Hora
Con
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Wilkins www.co-endocrinology.com 9
Tratamientos emergentes para la enfermedad de Addison Napier y
Pearce
control de los niveles de ACTH durante la noche al utilizar el
tratamiento con la bomba [13]. La calidad de vida especfica para la
enfermedad mejor en el grupo de infusin, pero no hubo diferencias
en los parmetros antropomtricos ni en la presin arterial [13]. El
uso de hidrocortisona subcutnea tiene mu-chos paralelismos con el
uso de bombas de infusin de insulina en la diabetes tipo 1 y podra
aportar ventajas significativas en los pacientes con enferme-dad de
Addison que presentan fluctuaciones diurnas de los niveles de
energa con el empleo de la medica-cin oral. Sin embargo, ahora es
necesaria una eva-luacin ms detallada y una experiencia ms
prolon-gada para poder evaluar plenamente los efectos beneficiosos
que aporta este enfoque y su papel en la prctica clnica
cotidiana.
Reposicin de mineralcorticoides y sodioLa secrecin de
aldosterona es esencial para el man-tenimiento del sodio corporal
y, por tanto, del equi-librio hdrico y la presin arterial. A
diferencia de lo que ocurre con la reposicin de glucocorticoides,
los pacientes pueden no tomar su medicacin de mine-ralcorticoides y
encontrarse bien durante varios das antes de que se produzca la
deplecin de la reserva de sodio corporal. Esto puede conducir a un
mal cumplimiento, en especial en comparacin con los efectos
negativos casi inmediatos que perciben los pacientes si no toman
las dosis de glucocorticoides. Adems, los mdicos pueden mostrarse
ms laxos en la optimizacin de la terapia sustitutiva de
mine-ralcorticoides, y ello puede llevar a que los pacientes
sientan de manera crnica un aturdimiento, debili-dad o agotamiento,
as como a un deseo anormal de consumir alimentos salados.
La reposicin de mineralcorticoides se toma con comprimidos de
fludrocortisona (Florinef), general-mente mediante una sola dosis
diaria de 50200 g. Sin embargo, los nios, los adultos jvenes y los
in-dividuos con una gran actividad fsica pueden nece-sitar dosis de
fludrocortisona significativamente su-periores, a veces de hasta
500 g al da. Adems, a los pacientes con enfermedad de Addison se
les debe indicar especficamente que tomen sal y ali-mentos ricos en
sal ad libitum, y que no tengan en cuenta las recomendaciones sobre
una alimenta-cin sana que indican que se reduzca el consumo de sal,
ya que ello es aplicable al resto de la poblacin. Puede haber una
sospecha de que la reposicin de mineralcorticoides es insuficiente
basada en datos clnicos, y deber preguntarse al paciente por la
pre-sencia de sensaciones de aturdimiento, desmayo, nocturia o
polaquiuria, deseo de ingerir sal y consu-mo de alimentos salados,
como la sal en s, patatas chip, frutos secos diversos, aceitunas y
salsa de soja.
Curiosamente, muchos pacientes con enfermedad de Addison tienen
tambin un deseo de ingerir ali-mentos amargos/cidos como limn,
vinagre o es-pecies. Deben hacerse determinaciones de la pre-sin
arterial, incluido el cambio postural, y anlisis del sodio y
potasio en suero a intervalos regulares. Adems, deben obtenerse
determinaciones de la re-nina plasmtica, ya sea mediante la
concentracin (masa), ya mediante la actividad enzimtica, aun-que
ello constituye fundamentalmente un marca-dor del volumen plasmtico
(perfusin renal) ms que directamente del estado del sodio. As pues,
es posible que el paciente con enfermedad de Addison tenga una
hiponatremia manifiesta, pero con una actividad de renina en plasma
normal. En conse-cuencia, una elevacin de la renina plasmtica
indi-ca la necesidad de un aumento de la dosis de fludro-cortisona,
aunque una concentracin de renina normal contina siendo compatible
con un cierto grado de deplecin del sodio. En cambio, el edema
maleolar o de las piernas, la hipernatremia y la hi-popotasemia
indican un sobretratamiento con flu-drocortisona. Como regla
general, es satisfactorio tener un valor de actividad de renina en
ambula-cin dentro de los lmites de referencia, pero evitan-do un
valor de supresin plena (< 0,2 ng/ml/h). Si hay hipertensin, es
preciso contemplar una reduc-cin cautelosa de la dosis de
fludrocortisona; sin embargo, existe una probabilidad elevada de
crisis suprarrenal a causa de la deplecin de sal si se sus-pende
por completo el tratamiento sustitutivo de mineralcorticoides. El
tratamiento inicial de la hi-pertensin esencial debe realizarse,
pues, con cal-cioantagonistas o inhibidores de la enzima de
con-versin de la angiotensina (ECA); deben evitarse los
diurticos.
Enfermedad intercurrente y tratamiento de urgenciaLa educacin
sanitaria del paciente es una parte esencial del manejo de la
enfermedad de Addison, y a los individuos con una insuficiencia
suprarrenal es preciso capacitarles para asumir el control de su
pro-pio tratamiento mdico, incluso en presencia de profesionales de
la salud no expertos. Deben ser por-tadores de una tarjeta
identificativa del uso de este-roides y un elemento de joyera con
identificacin de paciente para alerta mdica en caso de prdida del
conocimiento. Adems, los pacientes deben llevar consigo comprimidos
adicionales de hidrocortisona y deben disponer en todo momento de
un vial de hidrocortisona inyectable, con aguja y jeringa. Al igual
que la persona afectada, es aconsejable que la pareja/cnyuge y los
familiares ms prximos estn capacitados para la administracin de
hidrocortisona
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Actualizaciones Clnicas Current Opinion en Endocrinologa y
Diabetes
10 www.co-endocrinology.com Mdulo 2 Julio 2014
parenteral. Es interesante sealar que un estudio re-ciente ha
observado que el tiempo necesario para la obtencin de una
concentracin de cortisol en suero superior a 36 g/dl (~1.000
nmol/l) tras la adminis-tracin subcutnea de hidrocortisona fue de
22 min, en comparacin con 11 min tras la administracin
intramuscular [14]. Aunque los pacientes no pre-sentaron un mal
estado clnico (es decir un compro-miso hemodinmico) en el momento
del ensayo, esto sugiere que la administracin subcutnea de
hidrocortisona es probable que proporcione unos niveles suficientes
en la mayor parte de circunstan-cias. Adems, la va subcutnea fue la
preferida por ms del 90% de los pacientes frente a la va
intra-muscular [14].
En presencia de cualquier enfermedad intercu-rrente, como un
resfriado comn, gripe o infeccin de carcter menor, suficiente para
elevar la tempera-tura a ms de 37,5oC o para hacer que el paciente
se encuentre mal a nivel sistmico, debe doblarse la dosis diaria de
hidrocortisona y se debe aplicar una hidratacin cuidadosa. Dos
terceras partes de las cri-sis suprarrenales y los ingresos
hospitalarios de ur-gencias se deben a un trastorno
gastrointestinal in-tercurrente [15,16]; en consecuencia, los
pacientes deben ser meticulosos por lo que respecta a doblar las
dosis de hidrocortisona cuando sufren diarrea. En presencia de
vmitos, debe tomarse una dosis doble de la dosis de hidrocortisona
oral habitual de manera inmediata con un sorbo de agua, y si hay
nuevos vmitos en un plazo de 30 min tras la toma de esta dosis
oral, est justificado el empleo de una inyeccin intramuscular de
hidrocortisona [17].
La crisis suprarrenal es una emergencia que pone en peligro la
vida del paciente y requiere una identi-ficacin inmediata y un
rpido tratamiento. Sin em-bargo, en un ao tan solo alrededor de un
8% de los pacientes con enfermedad de Addison presentan una crisis
suprarrenal, y alrededor del 50% de los pa-cientes no han sufrido
nunca una crisis de este tipo [15,16]. Como se ha mencionado antes,
los trastor-nos gastrointestinales son el factor desencadenante ms
frecuente, pero las infecciones, las intervencio-nes quirrgicas
realizadas sin una cobertura suficien-te de esteroides y los
traumatismos accidentales son desencadenantes menos frecuentes. Se
ha descrito que incluso una tensin psicolgica, como asistir a un
funeral, puede desencadenar una crisis suprarre-nal. Una vez
identificada una crisis suprarrenal, debe administrarse de
inmediato hidrocortisona por va intravenosa (i.v.) o intramuscular
en dosis de 100 mg, seguido de un litro de solucin salina isot-nica
(0,9%) i.v. a lo largo de un periodo de 30 min. Puede consultarse
una informacin detallada sobre las medidas de reanimacin en una
reciente declara-cin de consenso europea [17].
Tratamientos modificadores de la enfermedadCon la introduccin de
los agentes biolgicos como frmacos modificadores de la enfermedad
en la ar-tritis inflamatoria y su uso experimental en otros varios
trastornos autoinmunes, incluida la diabetes tipo 1 [18], nuestro
grupo emprendi un estudio pi-loto del uso del tratamiento
inmunomodulador en pacientes con enfermedad de Addison autoinmune
de nuevo diagnstico [19]. La enfermedad de Addi-son tiene varios
atractivos como modelo de enfer-medad a este respecto: en primer
lugar, las glndulas suprarrenales tienen una plasticidad intrnseca
a causa de las clulas madres o progenitoras sensi-bles a ACTH
situadas en la regin subcapsular [20]. As, est bien establecido que
el exceso de secrecin de ACTH durante la enfermedad de Cushing o en
los dficits de enzimas esteroidognicas (hiperpla-sia suprarrenal
congnita) conduce a una hiper-plasia suprarrenal. Y a la inversa,
se produce una atrofia suprarrenal cuando un tratamiento con
glu-cocorticoides exgenos inhibe la secrecin hipofisa-ria de ACTH.
En segundo lugar, los anticuerpos cir-culantes contra la esteroide
21-hidroxilasa son muy especficos de la enfermedad de Addison
autoinmu-ne y constituyen un marcador de la respuesta inmu-nitaria
humoral [21]. Finalmente, existen ya mto-dos inmunomtricos y de
CG-MS extremadamente sensibles para el anlisis de numerosos
esteroides, lo cual hace que puedan detectarse de manera fiable en
suero cambios nanomolares de la esteroidogne-sis suprarrenal.
En nuestro estudio piloto, seis pacientes de nue-vo diagnstico
fueron tratados con una deplecin de clulas B, que condujo a una
reduccin de los anti-cuerpos sricos para la 21-hidroxilasa (Figura
2) [19]. Adems, una paciente present una elevacin progresiva del
cortisol en suero, de tal manera que pudo suspender el tratamiento
con esteroides 15 me-ses despus de la terapia inicial de deplecin
de clu-las B y posteriormente present una remisin pro-longada de 17
meses despus de la insuficiencia suprarrenal. Este estudio aporta
una prueba de prin-cipio respecto a que la enfermedad de Addison
pue-de ser controlada cuando se diagnostica inicialmen-te [19]. La
importancia de esta observacin reside en el hecho de que la mayora
de los pacientes con enfermedad de Addison tienen un cortisol en
suero bajo pero detectable en el momento del diagnstico, lo cual
sugiere la persistencia de clulas esteroidog-nicas en esta fase,
que pueden ser objeto de un resca-te con el tratamiento
inmunomodulador apropiado.
En un intento de explorar con mayor detalle la plasticidad de
las clulas madre/progenitoras su-prarrenales en la enfermedad de
Addison, llevamos a cabo un estudio de 20 semanas con dosis altas
de
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Tratamientos emergentes para la enfermedad de Addison Napier y
Pearce
ACTH124 (tetracosactida) en 13 pacientes con una enfermedad de
Addison autoinmune establecida. Dos de los 13 pacientes presentaban
una funcin suprarrenal significativa en la situacin basal, y ambos
presentaron aumentos progresivos del corti-sol en suero y de la
aldosterona durante el trata-miento con ACTH [22]. En ambos casos
se pudo interrumpir la terapia sustitutiva oral de
glucocorti-coides y mineralcorticoides durante el estudio, pero uno
de los pacientes present una dismi-nucin progresiva de la funcin
esteroidognica una vez interrumpido el tratamiento con ACTH. El
otro paciente contina estando bien y con una fun-cin
esteroidognica, sin utilizar terapia sustitutiva 36 meses despus de
la suspensin de la ACTH [22]. Este estudio resalta que la presencia
de una funcin suprarrenal residual en los pacientes con enfermedad
de Addison es importante como futura diana teraputica y empieza a
explicar por qu oca-sionalmente se han descrito pacientes con una
re-cuperacin espontnea de una enfermedad de Addison establecida
[23,24].
CONCLUSIN El tratamiento actual de la enfermedad de Addison
comporta el empleo de varias dosis diarias de hidro-cortisona y de
una sola dosis diaria de fludrocortiso-na en la mayora de los
pacientes. En el futuro, es posible que los preparados de liberacin
sostenida de hidrocortisona puedan aportar una mejora del bienestar
y la calidad de vida, as como una admi-nistracin ms cmoda y la
posibilidad de reducir la morbilidad a largo plazo de la
administracin crni-
ca de glucocorticoides. En ciertos pacientes puede ser adecuada
tambin la administracin subcutnea continua de hidrocortisona,
aunque el grupo ideal para el uso de este tratamiento no se ha
definido an. Unos pocos estudios han empezado a exami-nar
tratamientos modificadores de la enfermedad para la enfermedad de
Addison autoinmune y es po-sible que este enfoque sea fructfero,
sobre todo en los pacientes que presentan un cierto grado de
fun-cin suprarrenal residual.
AgradecimientosS.P. ha recibido financiacin para investigacin
del Me-dical Research Council, Reino Unido (G07017632 y G0900001) y
de la Comisin de la Unin Europea (pro-yecto FP7
Euradrenal-subvencin nmero 201167) para trabajos sobre la
enfermedad de Addison.
Conflictos de interesesS.H.S.P. es investigador del estudio
EU-AIR y ha recibido pagos por conferencias de Viropharma. C.N. no
tiene nada que declarar.
BIBLIOGRAFA Y LECTURAS RECOMENDADASSe han resaltado los artculos
de mayor inters, publicados en el perodo anual de la revisin, de la
siguiente forma: de especial inters de extraordinario inters
1. Erichsen MM, Lovas K, Skinningsrud B, et al. Clinical,
immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal
insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin
Endocrinol Metab 2009; 94:48824890.
2. Bergthorsdottir R, Leonsson-Zachrisson M, Oden A, Johannsson
G. Prema-ture mortality in patients with Addisons disease: a
population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2006;
91:48494853.
3. Bensing S, Brandt L, Tabaroj F, et al. Increased death risk
and altered cancer incidence pattern in patients with isolated or
combined autoimmune primary adrenocortical insufficiency. Clin
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4. Debono M, Ghobadi C, Rostami-Hodjegan A, et al.
Modified-release hydro-cortisone to provide circadian cortisol
profiles. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:15481554.
5. Boonen E, Vervenne H, Meersseman P, et al. Reduced cortisol
metabolism during critical illness. N Engl J Med 2013;
368:14771488.
6. Bleicken B, Hahner S, Ventz M, Quinkler M. Delayed diagnosis
of adrenal insufficiency is common: a cross-sectional study in 216
patients. Am J Med Sci 2010; 339:525531.
7. Torrejn S, Webb SM, Rodrguez-Espinosa J, et al. Long-lasting
subclinical Addisons disease. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007;
115:530532.
8. Mitchell AL, Pearce SH. Autoimmune Addison disease:
pathophysiology and genetic complexity. Nat Rev Endocrinol 2012;
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9. Esteban NV, Loughlin T, Yergey AL, et al. Daily cortisol
production rate in man determined by stable isotope dilution/mass
spectrometry. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72:3945.
10. Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R, et al. Improved
cortisol
exposure-time profile and outcome in patients with adrenal
insufficiency: a prospective randomized trial of a novel
hydrocortisone dual-release formula-tion. J Clin Endocrinol Metab
2012; 97:473481.
Ensayo de 12 semanas con diseo de grupos cruzados de Plenadren
frente a hidrocortisona de liberacin inmediata tres veces al da, en
64 pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, que muestra
una mejora de la presin arterial y una reduccin del peso.
11. Whitaker M, Debono M, Huatan H, et al. An oral
multiparticulate, modified
release, hydrocortisone replacement therapy that provides
physiological cortisol exposure. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;
80:554561.
Estudio farmacocintico de Chronocort en voluntarios sanos con
supresin de dexametasona. 12. Lvs K, Husebye ES. Continuous
subcutaneous hydrocortisone infusion in
Addisons disease. Eur J Endocrinol 2007; 157:109112.
FIGURA 2. Concentraciones de anticuerpos para 21-hidroxilasa en
suero tras la terapia de deplecin de linfocitos B en la enfermedad
de Addison autoimmune. Adaptado con permiso de [19]
http://press.endocrine.org/journal/jcem.
12Meses
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20
40
60
80
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Actualizaciones Clnicas Current Opinion en Endocrinologa y
Diabetes
12 www.co-endocrinology.com Mdulo 2 Julio 2014
13. ksnes M, Bjrnsdottir S, Isaksson M, et al. Continuous
subcutaneous
hydrocortisone infusion versus oral hydrocortisone replacement
for treatment of Addisons disease: a randomised clinical trial.
JCEM 2014. [Epub ahead of print]. doi:jc20134253.
Estudio de grupos cruzados en 33 pacientes con enfermedad de
Addison trata-dos con ISCH o con hidrocortisona oral tres veces al
da durante 12 semanas, en el que se muestra una mejora del cortisol
salivar, la ACTH matinal y algunos parmetros de calidad de vida
durante el tratamiento con ISCH.
14. Hahner S, Burger-Stritt S, Allolio B. Subcutaneous
hydrocortisone adminis-
tration for emergency use in adrenal insufficiency. Eur J
Endocrinol 2013; 169:147154.
La administracin de hidrocortisona subcutnea proporciona un
tiempo mnimo hasta alcanzar los niveles adecuados de cortisol en
suero, en comparacin con la administracin intramuscular. 15. White
K, Arlt W. Adrenal crisis in treated Addisons disease: a
predictable
but under-managed event. Eur J Endocrinol 2010; 162:115120. 16.
Hahner S, Loefer M, Bleicken B, et al. Epidemiology of adrenal
crisis in
chronic adrenal insufficiency: the need for new prevention
strategies. Eur J Endocrinol 2010; 162:597602.
17. Husebye ES, Lvs K, Allolio B, et al. Consensus statement on
the diagno-
sis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal
insufficiency. J Intern Med 2014; 275:104115.
Declaracin de consenso sobre el tratamiento de la enfermedad de
Addison del consorcio EURADRENAL.
18. Pescovitz MD, Greenbaum CJ, Krause-Steinrauf H, et al. Type
1 Diabetes TrialNet Anti-CD20 Study Group. Rituximab, B-lymphocyte
depletion, and preservation of beta-cell function. N Engl J Med
2009; 361:21432152.
19. Pearce SHS, Mitchell AL, Bennett S, et al. Adrenal
steroidogenesis following
B lymphocyte depletion therapy in new onset Addisons disease. J
Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E1927E1932.
Estudio de la inmunoterapia de deplecin de clulas B con
rituximab en seis pacientes con enfermedad de Addison de nuevo
diagnstico.20. Kim AC, Barlaskar FM, Heaton JH, et al. In search of
adrenocortical stem and
progenitor cells. Endocr Rev 2009; 20:241263. 21. Winqvist O,
Karlsson FA, Kmpe O. 21-hydroxylase, a major autoantigen in
idiopathic Addisons disease. Lancet 1992; 339:15591562.
22. Gan EH, MacArthur KDR, Mitchell AL, et al. Residual adrenal
function
in autoimmune Addisons disease: improvement following
tetracosac-tide (ACTH1-24) treatment. JCEM 2014; 99:111118. doi:
10.1210/jc.2013 2449.
La funcin suprarrenal residual de dos de 13 pacientes con
enfermedad de Addison fue potenciada con inyecciones de ACTH para
producir una remisin de la enfermedad sin esteroides.23. Smans
LCCJ, Zelissen PMJ. Partial recovery of adrenal function in a
patient with autoimmune Addisons disease. J Endocrinol Invest
2008; 31:672674.
24. Chakera AJ, Vaidya B. Spontaneously resolving Addisons
disease. QJM 2012; 105:11131115.
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review
CURRENTOPINION
INTRODUCCINEl paraganglioma (PGL) y el feocromocitoma (FCC) son
tumores neuroendocrinos derivados de la lnea celular de la cresta
neural; el primero aparece en loca-lizaciones no suprarrenales
mientras que el segundo tiene su origen en la mdula suprarrenal.
Aunque ge-neralmente son benignos, los PGL y los FCC pueden ser
malignos, pueden producir un exceso de catecola-minas y pueden
comprimir estructuras prximas o causar dolor, todo lo cual
contribuye a causar una morbilidad y mortalidad importantes.
Anteriormen-te se consideraban predominantemente espordicos, pero
los avances recientes del conocimiento sobre la gentica molecular
subyacente en el PGL/FCC sugie-ren que estas dos entidades se
asocian con frecuencia
a alguno de los sndromes de PGL/FCC (SPF), cuyo nmero es cada
vez mayor. En los ltimos 15 aos, la identificacin de una docena de
genes de susceptibi-lidad y otros varios presuntos genes de este
tipo ha
Pruebas genticas en la asistencia clnica de pacientes con
feocromocitoma y paraganglioma
Huma Q. Ranaa, Irene R. Rainvillea y Anand Vaidyab
Objetivo de la revisinEl paraganglioma y el feocromocitoma
(PGL/FCC) son tumores que tienen su origen en la cresta neural y
que pueden manifestarse dentro de un amplio espectro clnico que va
desde los tumores aislados aparentemente espordicos hasta un
fenotipo ms complejo de uno o mltiples tumores en el contexto de
otras manifestaciones clnicas y antecedentes familiares que
sugieren un sndrome hereditario definido. Las pruebas genticas para
el PGL/FCC hereditario pueden ser tiles para confirmar un
diagnstico gentico de casos espordicos y sindrmicos. Las pruebas
genticas informativas permiten esclarecer los riesgos futuros del
paciente y los familiares.
Resultados recientesLos descubrimientos genticos realizados en
la ltima dcada han identificado nuevos loci de susceptibilidad a
PGL/FCC. Resumimos un enfoque contemporneo adoptado en nuestro
programa gentico de evaluacin, pruebas diagnsticas y manejo
prospectivo, que utiliza una vigilancia bioqumica y tcnicas de
imagen para el PGL/FCC hereditario. Se presenta el ejemplo de un
caso clnico para ilustrar nuestro mtodo en la prctica clnica.
Resumen Las estimaciones actuales indican que hasta un 40% de
los casos de PGL/FCC se asocian a mutaciones de la lnea germinal y
ello tiene consecuencias para las recomendaciones de uso de las
pruebas genticas. El manejo prospectivo de los pacientes con una
susceptibilidad hereditaria definida se basa en guas establecidas
para sndromes bien caracterizados. El manejo del riesgo de tumores
en sndromes muy poco frecuentes, las asociaciones genticas
recientemente definidas y la susceptibilidad gentica no definida en
el contexto de unos antecedentes familiares significativos plantean
un verdadero reto. El descubrimiento continuado de nuevos genes del
PGL/FCC subraya la necesidad de una prctica clnica que realice
evaluaciones genticas continuadas de los pacientes en los que los
resultados no son informativos. En todos los pacientes con PGL/FCC
deben realizarse pruebas genticas para identificar una posible
susceptibilidad a tumores hereditarios.
Palabras clave counselling, genetic testing, inheritance,
next-generation sequencing, paraganglioma, pheochromocytoma
aCenter for Cancer Genetics and Prevention, Department of
Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical
School y bCenter for Adrenal Disorders, Division of Endocrinology,
Diabetes, and Hypertension, Brigham and Womens Hospital, Harvard
Medical School, Boston, Massachusetts, EEUU
Correspondencia a Huma Q. Rana, MD, Cancer Genetics and
Preven-tion, Dana Farber Cancer Institute, Harvard Medical School,
450 Brook-line Avenue, Boston, MA 02115, EEUU. Tel: +1 617 632
6292; fax: +1 617 632 4088; correo electrnico:
[email protected]
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:166176
DOI:10.1097/MED.0000000000000059
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Diabetes
14 www.co-endocrinology.com Mdulo 2 Julio 2014
llevado a la caracterizacin de SPF bien definidos con una mejor
correlacin de genotipofenotipo [1,2].
Esta revisin resume los genes conocidos que es-tn involucrados
en los SPF, los fenotipos asociados y un abordaje contemporneo de
las pruebas y la vi-
gilancia genticas de los pacientes y los familiares en riesgo.
Nuestras recomendaciones se basan en una perspectiva gentica en
rpida evolucin y en nues-tra propia prctica clnica en cuanto a los
exmenes de deteccin sistemtica y la identificacin de los
PGL/FCC.
EJEMPLO CLNICOA la Sra. P se le diagnosticaron paragangliomas de
cuerpo carotdeo bilaterales a la edad de 25 aos, tras el examen de
una masa visible en el cuello. La paciente fue tratada con reseccin
quirrgica y em-bolizacin, y fue objeto de una vigilancia bioqumi-ca
continuada, junto con exploraciones de imagen craneales y
cervicales para identificar posibles para-gangliomas. La paciente
acudi a una evaluacin gentica 12 aos despus del diagnstico inicial.
Se obtuvo el rbol genealgico de tres generaciones, que revel unos
antecedentes familiares irrelevantes respecto a tumores u otras
asociaciones sindrmi-cas, y los antecedentes personales no
sugirieron la presencia de neurofibromatosis 1 (NF1) ni neoplasia
endocrina mltiple tipo 2 (MEN2). Se recomend la realizacin de
pruebas de SDHB, SDHD y VHL en l-nea germinal, pero la paciente lo
rechaz. Regres para la realizacin de las pruebas 2 aos despus,
afirmando que a su hermana le haban diagnostica-do un glomus
yugular (paraganglioma yugulotim-pnico) (Figura 1).
ASPECTOS CLAVE Hasta un 40% de los PGL y FCC se asocian
a mutaciones de lnea germinal.
Se recomienda la realizacin de pruebas genticas en todos los
pacientes con PGL/FCC para identificar una posible susceptibilidad
tumoral hereditaria.
La identificacin de la causa molecular del PGL/FCC de un
paciente tiene repercusiones en sus futuros riesgos de tumores y en
el riesgo de malignidad.
La susceptibilidad hereditaria se caracteriza por una transmisin
autosmica dominante; por consiguiente, esto tiene consecuencias
importantes para los familiares del paciente.
Se recomienda la evaluacin gentica continuada de los pacientes
en los que las pruebas genticas no sean informativas.
La recomendaciones de vigilancia para el SPF continan
evolucionando a medida que se acumulan datos longitudinales.
FIGURA 1. Antecedentes familiares de la Sra. P presentados en
formato de rbol genealgico. La Sra. P se indica con una flecha. La
edad en el momento del diagnstico del tumor se indica con el nmero
junto a la abreviatura. IM, infarto de miocardio; OV, cncer de
ovario; PGL, paraganglioma.
PGL 25PGL 25
OV
MI
PGL 24
2
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1752-296X 2014 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams &
Wilkins www.co-endocrinology.com 15
Pacientes con feocromocitoma y paraganglioma Rana y cols.
GENTICA DEL PARAGANGLIOMA/FEOCROMOCITOMAActualmente se sabe que
las mutaciones que contri-buyen al desarrollo del PGL/FCC se
agrupan en dos firmas de transcripcin generales: genes que
contie-
nen el cdigo de protenas que actan en la respues-ta celular a la
hipoxia (Clster 1) y genes que acti-van la sealizacin de quinasas
(Clster 2) [35] (Tabla 1). La identificacin de estas agrupaciones o
clsteres funcionales ha facilitado el esclarecimien-
Tabla 1. Mutaciones de lnea germinal asociadas a
paraganglioma/feocromocitoma
Gen (locus) Sndrome Forma de herencia Caractersticas y tumores
asociadosLocalizacin de PGL
Riesgo de PGL
Riesgo de metstasis
Va de hipoxia
VHL (3p25) Von Hippel Lindau AD Hemangioblastoma, CCR, quistes
renales y pancreticos, tumores del saco endolinftico, tumores
neuroendocrinos
A, EA 60% 5%
SDHA (5q15) AD: predisposicin tumoral;
AR: encefalopata mitocondrial/sndrome de Leigh
GIST, posible adenoma hipofisario EA, A, CC ND ND
SDHB (1p36.1) PGL4 AD CCR, cncer no medular de tiroides, GIST,
posible adenoma hipofisario
EA, A, CC 80% 30%
SDHC (1q23.3) PGL3 AD CCR, cncer no medular de tiroides, GIST,
posible adenoma hipofisario
CC ND Bajo
SDHD (11q23.1) PGL1 AD con transmisin paterna
CCR, cncer no medular de tiroides, GIST, posible adenoma
hipofisario
CC 90% Bajo
SDHAF2 (11q12.2) PGL2 AD con transmisin paterna
ND CC ND ND
FH (1q43) Leiomiomatosis hereditaria y cncer de clulas renales
(HLRCC)
AD: HLRCC/MCUL, Leiomiomas cutneos, leiomiomas uterinos
(fibromas), CCR (tipo 2 papilar)
ND, mltiples ND ND
HIF2Aa (2p21) Eritrocitosis familiar, 3
AR: Dficit de fumarasa
Policitemia, somatostatinoma ND ND ND
PHD2 (1q42.2) Eritrocitosis familiar, 4
ND Policitemia ND ND ND
KIF1B (1p36.22) ND Neuroblastoma, CMT2A2 ND ND NDVa de
sealizacin de
quinasa AD
NF1 (17q11.2) Neurofibromatosis, tipo 1
AD y de novo Neurofibromas, gliomas pticos, tumores de vaina de
nervios perifricos malignos; astrocitomas, leucemia, cncer de mama,
lesiones seas, baja estatura, macrocefalia relativa, retraso del
desarrollo en algunos individuos, GIST
A < 15% ND
RETa (10q11.2) Neoplasia endocrina mltiple, tipo 2a
AD MTC, hiperplasia paratiroidea, adenoma
A 50% 5%
Neoplasia endocrina mltiple, tipo 2b
AD y de novo MTC, neuromas de mucosa oral, hbito marfanoide,
caractersticas faciales peculiares con labios grandes,
ganglioneuromas gastrointestinales
TMEM127 (2q11.2) AD Posible CCR A ND 5%MAX (14q23) AD con
transmisin
paternaND A ND 10%
Nota: Se indica de novo cuando una parte significativa de los
casos son de novo. A, suprarrenal; AD, autosmico dominante; AR,
autosmico recesivo; CMT2A2, sndrome de Charcot Marie Tooth tipo
2A2; EA, no suprarrenal; HLRCC, leiomiomatosis hereditaria y cncer
de clulas renales; CC, cabeza y cuello; MCUL, leiomiomatosis
uterina y cutnea mltiple; MTC, cncer medular de tiroides; ND, no
determinado.aProtooncogenes; todos los dems genes son genes
supresores tumorales.
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to de las vas clave que estn involucradas en la pa-togenia del
PGL/FCC y puede permitir el descubri-miento de nuevos genes y
terapias dirigidas.
En la descripcin que sigue, los genes involucra-dos en la
predisposicin hereditaria al PGL/FCC se agrupan segn las firmas
moleculares caractersticas de los tumores que albergan lesiones
genticas defi-nidas. Se comentan primero los genes del clster
1.
VHL El sndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) es un sn-drome
autosmico dominante causado por muta-ciones de lnea germinal
inactivadoras en el gen VHL, que predisponen a carcinoma de clulas
rena-les (CCR), el hemangioblastoma de la retina y del sistema
nervioso central, y el PGL/FCC [6,7]. El VHL acta con la ubiquitina
ligasa E3 de manera dirigida sobre el factor inducible por hipoxia
(HIF) causando la degradacin por parte del proteosoma en presen-cia
de oxgeno [8,9]. La estabilizacin del HIF en condiciones de
normoxia define el estado pseudohi-pxico de los tumores con dficit
de VHL que alte-ran la regulacin de la angiognesis y otros procesos
biolgicos [4,6]. Las mutaciones del VHL asociadas al PGL/FCC son
predominantemente mutaciones de sentido errneo y predisponen a la
formacin de tumores que es probable que aparezcan a edades ms
tempranas [10,11]. Los tumores son con mayor frecuencia bilaterales
o multifocales, pueden secre-tar noradrenalina y rara vez son
malignos [12].
SDHxLas protenas centrales del complejo succinato
des-hidrogenasa mitocondrial son codificadas por los genes SDHD,
SDHC, SDHB y SDHA, y su ensamblaje complejo se produce a travs de
la protena codifica-da por el gen SDHAF2. Tras su descubrimiento
me-diante estudios de ligamiento y de genes candida-tos, las
manifestaciones clnicas de los SPF de SDHD, SDHC y SDHB fueron
evaluadas en series grandes en estudios de cohorte [5,1315].
Paraganglioma/feocromocitoma en SDHD, SDHB, SDHCLas mutaciones
nocivas del SDHD se asocian con un 90% de los PGL/FCC y otros
riesgos tumorales asociados antes de los 70 aos de edad. La
presencia de mltiples PGL es una caracterstica frecuente; hay una
tendencia intensa a la localizacin en la cabeza y el cuello, y el
riesgo de tumores malignos es bajo [16,17]. El riesgo de tumores
del SDHD se transmite principalmente por transmisin heredi-taria
paterna [18].
El SDHB se asocia a una transmisin hereditaria autosmica
dominante de un riesgo elevado de tu-mores a lo largo de toda la
vida, de aproximadamente un 80% hasta la edad de 70 aos. El FCC y
el PGL abdominal son tumores predominantes, y el riesgo de
enfermedad maligna se estima en aproximadamente un 30% o ms en
comparacin con el 3% para los portadores de la mutacin de SDHD
[16,17]. La inten-sa asociacin que muestran las mutaciones de SDHB
de la lnea germinal con la recurrencia o la maligni-dad pueden
informar las estrategias de pruebas gen-ticas dado que las
mutaciones de SDHB se encuentran en aproximadamente la mitad de los
pacientes con tumores en localizaciones ectpicas [19,20]. En los
pacientes que fueron seguidos desde el momento de la primera
metstasis, la mediana de supervivencia de los portadores de la
mutacin de SDHB fue de 42 meses en comparacin con 244 meses en los
pa-cientes sin mutaciones identificables del SDHB [21].
Las mutaciones de SDHC en la lnea germinal, que se identifican
con poca frecuencia en el PGL/FCC, comportan un riesgo para la
localizacin en la cabe-za y el cuello [22]. Recientemente se ha
descrito un caso de PGL no funcional metastsico con sospecha de una
mutacin de fundador francocanadiense, c.397C>T (p.Arg133ter)
[23].
Otros tumores en SDHD, SDHB, SDHCSe ha sugerido una asociacin
del cncer no medular de tiroides con el PGL/FCC a partir de las
observacio-nes de los subtipos histopatolgicos de predominio
papilar y folicular del cncer de tiroides en pacientes con
manifestaciones clnicas de sndrome de Cow-den o que cumplen los
criterios laxos de sndrome de tipo Cowden (SC/STC) y son portadores
de muta-ciones de SDHB, SDHC, SDHD en lnea germinal [24,25]. Aunque
la incidencia de cncer no medular de tiroides en los casos de
SC/STC con mutaciones de SDHB, SDHC o SDHD fue superior a las tasas
de incidencia de SEER en la poblacin general, la eva-luacin de esta
cohorte con los criterios de SC/STC, que incluyen lesiones
tiroideas y cncer puede expli-car, en parte, esta observacin [26].
La evaluacin de la incidencia de cncer de tiroides en el PGL/FCC
requerir un anlisis de una cohorte amplia y no se-leccionada para
la deteccin del cncer de tiroides. Otros riesgos tumorales son los
del CCR y el tumor estromal gastrointestinal (GIST) con dficit de
SDH en la diada de Carney de GIST y PGL/FCC mltiples [15,17,25,27].
Se ha sugerido una asociacin del PGL/FCC con el adenoma hipofisario
[24,28]. Esta asociacin se ve reforzada por la descripcin de una
prdida de heterocigosidad (LOH) en un adenoma hipofisario de un
paciente con una mutacin de SDHD en lnea germinal [29].
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Pacientes con feocromocitoma y paraganglioma Rana y cols.
SDHA, SDHAF2El SDHA se identific como gen asociado al PGL/FCC en
un paciente con un PGL funcional que present un perfil de expresin
tumoral consistente con una disregulacin de la va de hipoxia y una
inmuno-histoqumica (IHC) que mostraba una prdida de las protenas
SDHB y SDHA [30]. La IHC de SDHA ha resultado til como filtro
gentico en el PGL/FCC y el GIST [3133] y el anlisis de las
mutaciones del SDHA se aplica ahora de forma estndar para el
PGL/FCC y el GIST [34].
El SDHAF2 (anteriormente denominado SDH5) es un gen que se
asocia al PGL/FCC de manera ex-cepcional, y del que se sospech por
primera vez en una familia holandesa amplia con tumores de la
re-gin cefalocervical en funcin de los estudios de mapa gentico que
involucraban a un gen situado en 11q13.1, la regin genmica que
contiene el lo-cus SDH5 as como de los estudios de protemica de
levaduras que relacionaron la SDH5 con la funcin del complejo II
[35,36]. La transmisin hereditaria fue compatible con una
transmisin paterna y el fe-notipo se cosegregaba con la mutacin del
SDHAF2, c.232G>A (Gly78Arg) [36]. Posteriormente se encon-tr la
misma mutacin en una familia espaola con PGL de cabeza y cuello
[30]. Aunque tan solo se han descrito dos filias, los tumores
parecen producirse a edades tempranas y a menudo son
multifocales.
FHEl gen FH codifica una enzima del ciclo del cido
tricarboxlico, la fumarato hidratasa, y se sabe que se asocia a la
leiomiomatosis hereditaria y al cncer c-lulas renales (HLRCC) [37].
Los estudios de secuen-ciacin de genoma completo (WES) de un FCC
iden-tificaron una mutacin en FH y motivaron un anlisis ampliado
del FH en una serie de 598 pacien-tes con PGL/FCC, que condujo
finalmente a la iden-tificacin de cinco mutaciones de lnea germinal
presuntamente patgenas, dos de las cuales se con-servaban en los
tumores que mostraban una prdida del alelo de tipo natural (wild)
[38]. Los portadores de mutacin en el FH presentaron una
probabilidad de tener un PGL/FCC metastsico o multifocal supe-rior
a la de los pacientes sin mutaciones de FH [38].
OTROs gEnEs DE lA vA DE hIPOxIASe han identificado mutaciones de
la lnea germinal en HIF2A, PHD2 y KIF1B con los PGL/FCC; sin
em-bargo, su papel en el SPF contina sin estar claro.
Se han identificado algunas mutaciones somti-cas de ganancia de
funcin en HIF2A en individuos con policitemia congnita, PGL
mltiples y soma-tostatinomas [3942]. Adems, se ha descrito una
mutacin de lnea germinal de ganancia de funcin en HIF2A en un
individuo con policitemia y PGL [43], lo cual respalda el papel del
HIF2A como pro-tooncogn.
Se identific una mutacin de PHD2 en lnea germinal en un
individuo con PGL recurrente y eri-trocitosis, y LOH del alelo de
tipo natural (wild) [44]. En un estudio posterior, no se
identificaron mutaciones patgenas confirmadas de PHD1, PHD2 o PHD3
en 82 individuos con una clnica que suge-ra FCC hereditarios ni en
64 individuos con una aparente susceptibilidad a los CCR [45].
Se han descrito dos familias con mutaciones de lnea germinal en
KIF1B [46,47]. Los individuos con mutaciones de KIF1B en lnea
germinal desarrolla-ron neuroblastomas, FCC y otros tumores.
Los genes del clster 2 asociados al SPF son los siguientes.
NF1El NF1 es un sndrome autosmico dominante de manchas caf con
leche, neurofibromas cutneos, pecas axilares o inguinales, gliomas
pticos, hamar-tomas de iris y lesiones seas causadas por
mutacio-nes inactivadoras en el gen supresor tumoral, NF1 [48]. El
producto del gen NF1, la neurofibromina, activa la ras-GTPasa con
lo que inhibe las seales de crecimiento Ras y posteriores. La
disminucin de la neurofibromina da lugar a una tumorognesis a
tra-vs de la activacin de Ras/MAPK y Akt/mTOR [49]. El NF1 se
asocia a tumores de vaina perifrica malig-nos, astrocitomas,
leucemias mieloides crnicas ju-veniles, cnceres de mama
premenopusicos, FCC y GIST [48,50]. Las mutaciones de novo explican
la mitad de los casos de NF1, y est claramente descri-to un
mosaicismo de lnea germinal.
Los FCC asociados a NF1 han mostrado una pr-dida del alelo NF1
de tipo natural (wild) en la mayo-ra de las muestras evaluadas
[51]. En una serie, la prevalencia de FCC en los pacientes con NF1
fue de hasta un 14% [52]. El FCC asociado a NF1 puede ser bilateral
y producir noradrenalina y/o adrenalina. Se ha descrito la
presencia de FCC metastsicos en el NF1 [53], pero la estimacin del
riesgo global es di-fcil dada la muy baja frecuencia del FCC-NF1 y
los resultados diversos en las distintas series [54].
RETLas mutaciones activadoras en el protooncogn RET causan el
MEN2. Las mutaciones causantes de MEN2 dan lugar a una activacin
constitutiva del receptor de tirosina quinasa con activacin de las
fases poste-riores de la proteinquinasa activada por mitgenos
(MAPK) [55]. La caracterstica distintiva del MEN2
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es el cncer medular de tiroides. El MEN2A y el MEN2B se asocian
a un aumento del riesgo de FCC, mientras que el tercer subtipo, el
cncer medular de tiroides familiar (CMTF) no muestra esa asociacin.
Las caractersticas del MEN2A y el MEN2B se descri-ben en la Tabla
1. Las correlaciones genotipofeno-tipo en el MEN2 estn bien
documentadas [56,57]. En un estudio retrospectivo se observ que el
desa-rrollo de un FCC no se asociaba a una disminucin de la
supervivencia en los individuos con mutacio-nes en el codn 634, la
mutacin ms frecuente en el MEN2A [58]. La transmisin hereditaria es
de tipo autosmico dominante, y la mitad de los casos de MEN2B se
atribuyen a mutaciones de novo [59].
Los FCC se dan en un 50% de los individuos con MEN2 y son casi
exclusivamente suprarrenales, a menudo bilaterales y de manera
infrecuente metas-tsicos [58,60,61]. La media de edad de inicio del
FCC en los individuos con MEN2 es la cuarta dcada de la vida [61].
El FCC asociado al MEN2 es general-mente funcional y puede secretar
noradrenalina y/o adrenalina, y por tanto puede detectarse
habitual-mente con anlisis bioqumicos para la determina-cin de
metanefrinas libres en plasma y catecolami-nas y metanefrinas
libres en orina [62].
TMEM127La identificacin de mutaciones de TMEM127 en el FCC
familiar y espordico se produjo tras la localiza-cin en el mapa del
locus TMEM127 mediante an-lisis de ligamiento, determinacin del
perfil de ex-presin gnica y anlisis del nmero de copias [63]. La
TMEM127 es una protena endosmica que se cree que interviene en el
trnsito de protenas entre la membrana plasmtica, el aparato de
Golgi y los lisosomas, y que puede contribuir a la tumorogne-sis
mediante una regulacin negativa de la sealiza-cin de mTOR [63,64].
En las distintas cohortes de pacientes con PGL/FCC, la prevalencia
de las muta-ciones de TMEM127 en la lnea germinal oscila en-tre el
0,9% y el 4% [6567]. Aunque la penetrancia y el espectro fenotpico
de las mutaciones en el TMEM127 no se han definido an por completo,
los tumores son FCC predominantemente benignos, unilaterales, en
los individuos de ms de 40 aos de edad [66], aunque se describen
tambin PGL [67]. De manera similar a lo que ocurre con el NF1 y el
RET, las mutaciones del TMEM127 se asocian tam-bin de manera
caracterstica a tumores funcionales [65]. La transmisin hereditaria
es de tipo autosmi-co dominante, y por el momento no se han
identi-ficado deleciones ni duplicaciones notables en el TMEM127 en
los individuos afectados [6567]. Re-cientemente, se han confirmado
tres variantes del TMEM127 en lnea germinal en 214 casos de
CCR,
lo cual sugiere la posibilidad de un espectro tumoral ms amplio
[64].
MAXLas mutaciones del MAX fueron identificadas ini-cialmente en
estudios de secuenciacin de exoma de tres individuos con FCC
hereditarios [68]. La MAX acta como factor de transcripcin de
manera conjunta con MYC y MXD1 [68]. Se ha descrito que la red
MYC-MAX-MXD1 tiene una intercomunica-cin considerable con la va de
mTOR [69,70]. Se identificaron cinco casos adicionales a travs de
exmenes de deteccin sistemtica de 59 casos [68]. La prdida del
alelo materno en los tumores respal-da un efecto de progenitor de
origen (POE) en este gen supresor tumoral [68]. Un amplio trabajo
de co-laboracin internacional facilit la definicin ms especfica del
fenotipo de MAX. Se observaron mu-taciones de MAX en lnea germinal
en el 1,12% de un total de 1.694 casos ndice de FCC/PGL [71]. De
los 19 portadores de mutaciones de MAX en lnea germinal, un 68,4%
tenan FCC bilaterales o multi-focales, un 37% tenan antecedentes
familiares posi-tivos, un 15,8% presentaban PGL toracoadominales y
en un 10,5% haba una enfermedad metastsica; y los tumores se
asociaron a una secrecin predomi-nante de noradrenalina. La edad de
inicio fue ms temprana que la de los pacientes sin mutaciones, con
una mediana de edad de 34 aos [71]. La trans-misin hereditaria es
de tipo autosmico dominan-te, y el riesgo de tumores se asocia a la
transmisin paterna [68,71]. Se identificaron mutaciones som-ticas
en el MAX en el 1,65% de los casos y se asocia-ron a una edad de
diagnstico ms avanzada, de 47,5 aos [71].
ABORDAJE DEL CONSEJO Y LAS PRUEBAS GENTICASSe recomienda
realizar las pruebas en el contexto de un consejo gentico respecto
a las repercusiones per-sonales y familiares de una predisposicin
de la lnea germinal (Tabla 1). En los pacientes con PGL o FCC se
realiza una evaluacin de gentica clnica que in-cluye exploracin
fsica completa, revisin de la his-toria clnica, antecedentes
familiares de tres genera-ciones y revisin por sistemas para
identificar posibles sntomas asociados al SPF (como episodios de
palpitaciones, sudores, temblores, palidez o rube-faccin,
hipertensin, cefaleas) o a un tumor o creci-miento maligno (como un
efecto masa, prdida de peso, sntomas constitucionales). Si puede
hacerse un diagnstico clnico de VHL, NF1, MEN2 o HLRCC por la
presencia de otras manifestaciones destacadas, se recomienda
realizar pruebas directas del gen sos-
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Pacientes con feocromocitoma y paraganglioma Rana y cols.
pechoso para una confirmacin molecular. La mayo-ra de los
pacientes que acuden a nuestro centro no presentan manifestaciones
clnicas que sirvan para informar las pruebas genticas. Nuestra
forma de abordar la realizacin de las pruebas es, pues, inclusi-vo,
y utiliza pruebas mltiples en lnea germinal con paneles de genes
junto con IHC tumoral para detec-tar el dficit de succinato
deshidrogenasa.
Forma de herenciaLas mutaciones constitucionales causantes de
SPF se manifiestan con una forma de herencia autosmica dominante
con una penetrancia variable e incom-pleta, a veces asociadas a POE
atribuido a una im-pronta especfica del tejido por supresin
epigen-tica del alelo materno [72,73] (vase la Tabla 1). Durante el
consejo gentico previo a las pruebas, se examinan con los pacientes
los patrones de trans-misin hereditaria, incluido el POE (SDHD,
SD-HAF2, MAX) de las mutaciones causantes de la en-fermedad, as
como los estados de portador de los errores congnitos del
metabolismo graves de carc-ter autosmico recesivo [7476]. Dada la
penetran-cia variable y el POE, est indicado un consejo gen-tico
posterior a las pruebas que aborde el riesgo familiar en el
contexto de la susceptibilidad genti-ca especfica. Se han
identificado excepciones poco frecuentes pero notables al POE de
las mutaciones de SDHD causantes de enfermedad; un caso se ha
atribuido a un mecanismo de triple agresin en el que haba un alelo
materno mutado constitucional, una prdida somtica del alelo de SDHD
de tipo na-tural (wild) paterno y una LOH de la regin 11p15 materna
que inclua el gen supresor tumoral H19 de expresin materna, que es
conocido por su partici-pacin en los sndromes de Beckwith-Wiedemann
y de Russell Silver [77].
InmunohistoqumicaSe ha propuesto el uso de la IHC de SDHB como
mtodo coste-efectivo para la deteccin de los tu-mores surgidos en
portadores de mutaciones de SDHB, SDHC o SDHD en lnea germinal
[78]. La IHC de SDHA puede ser til tambin para las pruebas de
seleccin inicial cuando no se dispone de paneles de genes con
mltiples pruebas que sean coste-efec-tivos [33]. En nuestra
experiencia, la secuenciacin de nueva generacin ha aliviado, al
menos en parte, las presiones de costes asociadas a las pruebas
gni-cas mltiples secuenciales tradicionales. La IHC de SDHB contina
siendo un elemento estndar en la evaluacin de los PGL/FCC como dato
clnico corre-lacionado con los resultados de las pruebas genti-cas
y para identificar casos con tumores con dficit de SDH y resultados
negativos de las pruebas genti-cas como probables portadores de una
susceptibili-dad de lnea germinal todava no identificada. La
especificidad descrita, que no es absoluta, no impi-de la aplicacin
de esta tecnologa para identificar a pacientes con un riesgo
residual elevado de muta-ciones de la lnea germinal [79].
secuenciacin de nueva generacin y sndrome de
paraganglioma/feocromocitoma Con el desarrollo de la tecnologa de
secuenciacin de nueva generacin (NGS) para las pruebas gnicas
mltiples en el SPF, es posible realizar pruebas am-plias en
pacientes con SPF. Esto aporta un abordaje rpido, sensible y
coste-efectivo de las pruebas en los pacientes con PGL/FCC simples
o familiares, tal como han evidenciado Rattenberry y cols. [80].
Dos laboratorios comerciales de EEUU ofrecen ac-tualmente pruebas
de NGS para el PGL/FCC (Ta-bla 2). La tecnologa NGS permite tambin
la eva-luacin de todo el exoma o genoma. En un estudio
Tabla 2. Laboratorios que ofrecen paneles de NGS para el sndrome
de paraganglioma/feocromocitoma
Gen AMBRY: PGLNEXT Gentica preventiva: sndrome de PGL/FCC
hereditario
MAX MEN1 NF1 RET SDHA SDHAF2 SDHB SDHC SDHD TMEM127 VHL
Puede consultarse una relacin completa de los laboratorios que
proporcionan secuenciacin as como anlisis de delecin y duplicacin
de los genes comentados en este artculo en genetests.org o GTR.
PGL/FCC, paraganglioma/feocromocitoma.
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de prueba de concepto se puso de manifiesto la alta sensibilidad
del WES en la identificacin de las va-riantes de lnea germinal en
pacientes con una cau-sa molecular previamente definida del SPF
[81]. El WES para el SPF hereditario brinda la oportunidad de
identificar una susceptibilidad subyacente que, de otro modo,
requerira pruebas iterativas, pero re-quiere una optimizacin de la
cobertura de los exo-nes de inters [81] y no se ha establecido su
uso como prueba de primera lnea. Sin embargo, el WES del tumor y la
lnea germinal se est integrando r-pidamente en el diagnstico
molecular clnico, con lo que se ampla el acceso a la informacin
gentica.
Prevemos que se identificarn otros genes de susceptibilidad a
PGL/FCC somticos y hereditarios a travs de los estudios de NGS. Un
reciente WES de PGL/FCC identific mutaciones somticas de ga-nancia
de funcin del HRAS en cuatro de 58 (6,9%) tumores negativos para
mutaciones en genes del SPF conocidos [82]. Las mutaciones de
ganancia de funcin del HRAS en lnea germinal causan el sn-drome de
Costello [83]. Otras mutaciones de lnea germinal conducen a una
disregulacin de la va de MAPK y se asocian a un retraso del
desarrollo y es-tigmas fsicos, y se designan conjuntamente como
RASopatas [84]. Estos trastornos se asocian a diver-sas
enfermedades malignas hematolgicas y de r-ganos slidos, aunque no
se asocian a SPF [85].
Las pruebas genticas mltiples, junto con la se-cuenciacin de
genoma o exoma completo del tu-mor y la lnea germinal ampliarn el
conocimiento actualmente existente sobre las correlaciones
geno-tipofenotipo y modificarn las estimaciones de la penetrancia.
Los trabajos de colaboracin amplios para el rastreo de la
informacin fenotpica detalla-da facilitarn la definicin de los
riesgos que com-portan las mutaciones muy poco frecuentes de ge-nes
con una penetrancia baja o reducida [86].
EJEMPLO CLNICO, CONTINUACINSe realizaron pruebas genticas para
el SPF y se eva-lu el PGL de la Sra. P mediante IHC para SDHB y
SDHA. Los resultados mostraron una prdida de ex-presin de SDHB y
una tincin de SDHA indemne, lo cual sugera una mutacin en SDHB,
SDHC o SDHD. Las pruebas de la lnea germinal revelaron una variante
de SDHD probablemente patgena ya descrita con anterioridad.
MANEJO CLNICO BASADO EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS
GENTICASHasta la fecha no ha habido una opinin de consen-so para
orientar las pruebas y el manejo gentico en
el SPF, debido en gran parte a la falta de estudios a largo
plazo que validen un mtodo especfico de vi-gilancia o tratamiento y
a los avances continuados en los descubrimientos genticos en este
campo. En nuestra prctica clnica, hemos desarrollado un abordaje
del manejo basado en la asuncin de que la confirmacin gentica de un
SPF hereditario implica un riesgo futuro de desarrollar un nuevo
PGL/FCC en los pacientes afectados y a veces un riesgo duran-te la
vida no definido pero significativo de presentar un PGL/FCC en los
portadores no afectados.
Resultados positivos de pruebas genticas La identificacin de una
mutacin nociva en un pa-ciente con PGL/FCC confirma el SPF
hereditario. Nosotros recomendamos que estos pacientes sean
incluidos en un programa de vigilancia prospectivo para la deteccin
precoz del PGL/FCC y otros tumo-res asociados, y un consejo gentico
respecto al ries-go familiar (Tabla 1). La vigilancia para la
deteccin de recurrencias o nuevos PGL/FCC debe comportar una
evaluacin clnica de los sntomas asociados a un exceso de
catecolaminas y una exploracin fsica que incluya el seguimiento de
la presin arterial (Fi-gura 2). Se recomiendan las pruebas de
deteccin bioqumicas de la produccin de catecolaminas en forma de
metanefrinas libres en plasma, un anlisis de sangre sencillo y muy
sensible, que mide los me-tabolitos estables de la noradrenalina
(normetane-frina) y la adrenalina (metanefrina). Otra posibili-dad
es la determinacin de las catecolaminas y metanefrinas libres en
orina integrada en un anli-sis de una muestra de orina de 24 horas.
En casos excepcionales, los PGL/FCC pueden producir dopa-mina como
catecolamina predominante, y ello pue-de no ser detectado con los
anlisis mencionados. En tales casos, puede ser til la determinacin
de metoxitiramina libre en plasma, que es una medida del metabolito
de dopamina estable [87]. Esto tiene especial importancia en los
casos de mutaciones de SDHB y SDHD, en los que se ha demostrado que
las elevaciones de la metoxitiramina son tiles para la deteccin
precoz [88].
Los PGL/FCC pequeos o no funcionales pueden no dar lugar a
sntomas clnicos o quedar ocultos a la deteccin bioqumica; en
consecuencia, una estrate-gia de vigilancia ptima para detectar los
tumores en una fase inicial debe incluir el uso de tcnicas de
imagen [89] (Figura 2). Los FCC y PGL pueden apa-recer en cualquier
punto de la va del sistema nervio-so autnomo, desde la base del
crneo hasta la pel-vis, y/o en la mdula suprarrenal. En
consecuencia, recomendamos la RM para evaluar esas zonas e
iden-tificar nuevos PGL/FCC cada 12 aos. La PET con TC y otras
tcnicas de imagen radioisotpicas han
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Pacientes con feocromocitoma y paraganglioma Rana y cols.
sido utilizadas por algunos grupos y muestran una sensibilidad
elevada en la deteccin de PGL/FCC [89,90]. Sin embargo, en nuestra
experiencia, el exa-men de deteccin con PET/TC o con TC sola se ha
utilizado de forma limitada debido a la preocupa-cin que genera una
exposicin acumulativa a radia-cin [91]. La evidencia ms reciente
sugiere que los adenomas hipofisarios pueden ser una manifesta-cin
de un SPF asociado a SDHx [24,28,92,93]; en consecuencia, en el
futuro la vigilancia puede incluir tambin la RM de la hipfisis. En
otra publicacin se resumen las guas establecidas y las
descripciones fe-notpicas para orientar la vigilancia y la reduccin
del riesgo en los pacientes con mutaciones de RET, VHL, NF1 y FH
(www.vhl.org) [9497].
Se recomienda realizar pruebas genticas predic-tivas en los
familiares asintomticos. Los familiares no afectados que presentan
resultados positivos en las pruebas de la mutacin familiar son
objeto de un seguimiento respecto al diagnstico gentico confir-mado
de SPF y se les aplica una vigilancia clnica, bioqumica y de
tcnicas de imagen como la descrita antes. En los familiares del
caso inicial que optan por no realizar las pruebas o en los que no
es posible realizarlas se aplica un consejo gentico respecto a los
riesgos y un seguimiento como el indicado antes.
Resultados negativos de pruebas genticasEl hecho de que no se
detecte una anomala gnica en un paciente con un PGL/FCC confirmado
plan-tea el reto clnico de diferenciar el PGL/FCC espor-dico de una
predisposicin de lnea germinal no
detectada. En consecuencia, al evaluar la necesidad de una
vigilancia continuada en un paciente, es cru-cial la evaluacin de
otros factores de riesgo que puedan anunciar un SPF hereditario
todava no identificado (Figura 2). En los pacientes con
caracte-rsticas de alto riesgo, es razonable aplicar un
segui-miento prospectivo y actualizar los antecedentes personales y
familiares, as como realizar pruebas genticas, a lo largo del
tiempo, a medida que van apareciendo nuevos genes identificados
(Figura 2).
EJEMPLO CLNICO, CONTINUACINLa Sra. P recibi un consejo gentico
respecto a la forma de herencia, la penetrancia y el espectro de
tu-mores asociados a las variantes patgenas del SDHD. Tanto ella
como su hermana afectada necesitarn una vigilancia de por vida. Se
recomendaron pruebas predictivas para la mutacin familiar en los
familia-res. Un POE sugerira que el hijo de la paciente no tiene un
riesgo sustancial de presentar tumores; sin embargo, las pruebas en
el hijo tienen la posibilidad de informar del riesgo de PGL/FCC en
futuros hijos.
CONCLUSINCasi un 40% de los FCC y PGL pueden relacionarse
actualmente con una susceptibilidad de lnea ger-minal definida, lo
cual sugiere que estos tumores pueden considerarse parte de un
sndrome familiar y hereditario y no casos espordicos [54]. A todos
los pacientes con PGL/FCC se les debe ofrecer un consejo gentico y
pruebas genticas para la identi-
FIGURA 2. Abordaje de los individuos con
paraganglioma/feocromocitoma. En los individuos con caractersticas
de alto riesgo, se recomienda la vigilancia y la realizacin de
pruebas genticas adicionales.
Paciente con PGL o FCC
(+) ()
Sin caractersticasde alto riesgo
Evaluacin clnica y pruebas genticas
Exploracin fsica anual Evaluacin de los sntomas anual Vigilancia
de la presin arterial anual Anlisis de deteccin bioqumico anual
Tcnicas de imagen:
Consejo gentico sobre el riesgo familiar
Metanefrinas libres en plasma Considerar la determinacin de
catecolaminas
y metanefrinas en orina y la de metoxitiramina libre en plasma
(SDHB, SDHD)
De rganos especficos para VHL, RET, NF1, FH Exploraciones de
imagen cada 1-2 aos (desde
la base del crneo hasta la pelvis) para SDHx, TMEM127, MAX,
PHD2, HIF2A
Edad de diagnstico temprana Antecedentes personales
de enfermedades malignas asociadas
Antecedentes familiares de enfermedad relacionada
Hipoxia/cianosis Pruebas de tumor anormales
(IHC)
Caractersticas de alto riesgo
Probablemente espordico Considerar una vigilancia laxa
Seguimiento cada 2-3 aos para
la actualizacin de pruebas genticas
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Actualizaciones Clnicas Current Opinion en Endocrinologa y
Diabetes
22 www.co-endocrinology.com Mdulo 2 Julio 2014
ficacin de un posible SPF. Dado el rpido descubri-miento de
nuevas susceptibilidades genticas al SPF, est indicada la
realizacin de pruebas iterativas en los casos con resultados
previos no informativos. La identificacin de una mutacin gentica
subyacente en un paciente con SPF puede informar de los ries-gos
futuros y permite la aplicacin de pruebas pre-dictivas en los
familiares no afectados. En un inten-to de reducir al mnimo la
morbilidad, se emplea de forma continuada la evaluacin clnica, el
anlisis bioqumico y las tcnicas de imagen para la vigilan-cia de
los individuos en riesgo.
AgradecimientosNinguno.
Conflictos de interesesNo hay conflictos de intereses.
BIBLIOGRAFA Y LECTURAS RECOMENDADASSe han resaltado los artculos
de mayor inters, publicados en el perodo anual de la revisin, de la
siguiente forma: de especial inters de extraordinario inters
1. Jiang S, Dahia PL. Minireview: the busy road to
pheochromocytomas and paragangliomas has a new member, TMEM127.
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tumor locus determine expression profile of pseudohypoxic
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