Curare UTI Neo

USO DO CURARE NA UTI NEONATAL

Paulo R. Margotto

Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Cincias da Sade (ESCS/SES/DF), Intensivista neonatal da Unidade de Neonatologia do

HRAS/SES/DF, do Hospital das Foras Armadas (EMFA) e do Hospital Unimed-Braslia.

www.paulomargotto.com.br [email protected]

Braslia, 01 de outubro de 2007

RESUMO A introduo dos bloqueadores neuromusculares revolucionou a prtica na medicina, ocorrendo uma redefinio na anestesia. Entre as indicaes do seu uso na neonatologia, a evidncia mostra eficcia do seu uso nos recm-nascidos que brigam com o ventilador (assincronia) na diminuio da hemorragia intraventricular e a experincia mostra, no ps-operatrio, a reduo da rotura da sutura nos recm-nascidos com atresia de esfago, sem efeitos adversos. Os relaxantes musculares diferem no mecanismo de ao, havendo 2 tipos: despolarizantes (succinilcolina) e os no despolarizantes (pancurnio, vecurnio, atracrio, cisatracrio, rocurnio, doxacrio, pipecurnio, mivacrio). Os efeitos adversos, agravados com a interao com outras drogas devem ser reconhecidos, para a otimizao do uso dos curares. Os curares despolarizantes (succinilcolina) tm sido usados para a seqncia rpida de entubao, embora na neonatologia, tem sido proposta mais atualmente outra droga, como o propofol, devido ocorrncia de bradicardia devido ao seu antagonismo com os receptores colinrgicos. Nesta situao, o uso de atropina se impe. Devido a sua rpida ao, a succinilcolina tem sido tambm usada na reverso do laringoespasmo, especialmente quando no se dispe de um acesso venoso. A necessidade de melhorar a margem de segurana cardiovascular e metablica dos bloqueadores neuromusculares implicou no surgimento de novos agentes no despolarizantes. Torna-se importante o conhecimento da farmacodimica e farmacocintica destes agentes para que seja usado o relaxante muscular melhor indicado . O relaxante muscular ideal aquele que apresenta incio da ao rpido e que apresenta curta durao do efeito, via de eliminao independente do fgado e do rim, ausncia de efeitos cardiovasculares e que tenha rpida reverso com anticolinestersicos e se possvel, espontnea. Nenhum dos agentes bloqueadores neuromusculares da atualidade cumprem totalmente estas exigncias. Entre os curares no despolarizantes em uso temos: -vecurnio: melhor do ponto de vista qumico do que o pancurnio; desprovido de efeitos cardiovasculares do pancurnio (este leva a taquicardia e a hipertenso arterial) -atracrio: tem a vantagem da sua eliminao por um processo independente do fgado e do rim (eliminao de Hoffmann), sendo o curare de eleio para pacientes com insuficincia heptica ou renal (no entanto, por liberar histamina, apresenta efeitos cardiovasculares, caracterizado por taquicardia e hipotenso arterial) -mivacrio: tem a vantagem de sofrer hidrlise pela acetilcolinesterase heptica, o que o torna um curare de curta durao (causa efeitos cardiovasculares em decorrncia da liberao de histamina). -rocurnio: semelhante ao vecurnio tem incio de ao rpido, sendo indicado na seqncia rpida de entubao. -cisatracrio: mais potente que o atracrio e apresenta grande margem de segurana cardiovascular e metablica, com a vantagem de leve liberao de histamina, sendo indicado para pacientes com patologia cardiovascular. -pipecurnio: semelhante ao pancurnio, no entanto, carece de efeitos vagolticos do pancurnio, sendo indicado em cirurgias de longa durao em pacientes com patologia cardiovascular. -doxacrio: semelhante ao pipecurnio, com a vantagem de apresentar efeitos cardiovasculares do pancurnio e tem as mesmas indicaes do pancurnio (interveno cirrgica de longa durao) -rapacurnio: devido causar grave broncoespasmo e broncoconstrio irreversvel, foi retirado da prtica clnica. A reverso do efeito dos relaxantes musculares importante para evitar o risco do desenvolvimento do bloqueio residual. Assim, torna-se importante a necessidade de novos agentes para reverter o bloqueio neuromuscular, com incio rpido de ao com melhor eficcia e segurana do que os anticolinestersicos, como a neostigmina (causa eventos colinrgicos adversos, cardiovasculares e gastrintestinais, alm de serem inefetivos quando administrados durante bloqueio profundo). Entre estes agentes, o Sugammadex, uma gama-ciclodestrina, aps estudos de fase III, tem-se mostrado efetivo na reverso do bloqueio neuromuscular. O Sugammadex (inclusive a Agncia Europia de Medicamentos-EMEA aceitou a solicitao para a sua comercializao em julho de 2007) se liga seletivamente ao relaxante muscular, encapsulando-o, mais especificamente com o rocurnio e mais recentemente com o vecurnio. Na busca do bloqueador neuromuscular ideal (todos os compostos que esto sendo estudados tendem a substituir a succinilcolina) a ateno est voltada para os derivados dos steres do cido clorofumarnico e o composto mais promissor parece ser o clorofumarato (gantracrio). Este agente tem incio rpido de ao (122 a 54 segundos) com uma durao ultracurta (3,5 a 10 minutos) e no apresentou efeitos colaterais significantes; a reverso foi acelerada em animais com o uso de cistena e em humanos, com o uso do edrofnio.

USO DO CURARE NA UTI NEONATAL

Paulo R. Margotto

Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Cincias da Sade (ESCS/SES/DF), Intensivista neonatal da Unidade de Neonatologia do

HRAS/SES/DF, do Hospital das Foras Armadas (EMFA) e do Hospital Unimed-Braslia

www.paulomargotto.com.br [email protected]

O termo bloqueio neuromuscular refere, especificamente ao bloqueio da transmisso pelas drogas que interagem com os receptores da acetilcolina na face ps-juncional das placas motoras finais dos msculos estriados1. Como o primeiro princpio ativo que teve esta ao foi o curare, tornou-se de costume chamar todos os bloqueadores neuromusculares no despolarizantes (veja a frente) como curares e o seu efeito bloqueador de curarizao e a sua antagonizao como descuralizao e o reaparecimento do bloqueio depois do antagonismo de recurarizao2. A introduo dos bloqueadores neuromusculares revolucionou a prtica da medicina (antes, a anestesia era induzida e mantida por agentes endovenosos e inalatrios). A entubao traqueal era rara e o relaxamento muscular, se necessrio, era mantido pela anestesia inalatria profunda com o risco de depresso cardiorrespiratria. Aps a introduo dos relaxantes musculares a anestesia foi redefinida como uma trade de narcose, analgesia e relaxao muscular, sendo usadas drogas especficas para cada um destes efeitos3.

Os bloqueadores neuromusculares so freqentemente empregados para facilitar a ventilao mecnica e outras intervenes teraputicas em adultos e crianas4.

Na UTI Neonatal tem sido sugerido que o seu uso diminuiu a incidncia e a gravidade da hemorragia intraventricular, devido eliminao do fluxo sanguneo flutuante5. Stark e cl6 evidenciaram que a incidncia de pneumotrax ocorreu em 3 de 35 dos recm-nascidos ventilados que foram curarizados. Nos recm-nascidos que brigavam com o respirador, o pneumotrax ocorreu em todos os 11 RN no paralisados versus 1 de 11 paralisados no estudo de Greenough A e cl7. No ps-operatrio de atresia de esfago tem sido preconizado o uso do curare para diminuir a tenso na anastomose. Existe uma estreita relao entre rotura da anastomose e tenso. No estudo recente de Uchida et al, o uso da ventilao mecnica com curare e flexo do pescoo reduziu a rotura da sutura, sem efeitos adversos na anastomose, atelectasia, refluxo gastroesofgico e sem aumento dos dias de ventilao e sem diminuio na taxa de sobrevivncia8. No ps-operatrio de atresia de esfago, na Unidade de Neonatologia usamos o vecurnio, um curare no despolarizante (veja adiante).

O objetivo deste estudo de reviso proporcionar ao neonatologista uma base na compreenso do mecanismo de ao dos diferentes bloqueadores neuromusculares, para que possamos otimizar o seu uso e prevenir os efeitos adversos.

MECANISMO DE AO -fisiologia da transmisso neuromuscular9,10

A inervao da musculatura esqueltica composta de fibras mielinizadas eferentes do tipo alfa, cujos corpos celulares esto localizados nos ncleos dos nervos cranianos ou na substncia cinzenta do corno anterior da medula. A poro do nervo junto fibra muscular no possui a bainha de mielina. Aqui, a superfcie de fibra muscular invaginada para receber os ramos do axnio. Um amplo espao de 70nm separa a terminao nervosa da fibra muscular na sinapse, sendo conhecido por fenda sinptica. (Costarino, 1987) (Figura l). w

Figura 1. Diagrama e micrografia de uma sinapse de uma juno neuromuscular

1- Vesculas sinpticas; 2- -Neurnio pr-sinptico (axnio terminal); 3- Fenda sinptica; 4- Neurnio ps-sinptico

A transmisso neuromuscular ocorre devido transmisso do estmulo eltrico do nervo para o msculo, mediado pela acetilcolina (esta se liga aos stios das 2 subunidades alfa dos receptores acetilcolina.).

A acetilcolina (ACh) uma molcula simples sintetizada a partir de colina e acetil-CoA atravs da ao da colina acetiltransferase. Os neurnios que sintetizam e liberam ACh so chamados neurnios colinrgicos. Quando um potencial de ao alcana o boto terminal de um neurnio pr-sinptico, um canal de clcio controlado pela voltagem aberto. A entrada de ons clcio, Ca++, estimula a exocitose de vesculas pr-sinpticas que contm ACh, a qual conseqentemente liberada na fenda sinptica. Uma vez liberada, a ACh deve ser removida rapidamente para permitir que ocorra a repolarizao; essa etapa, a

hidrlise, realizada pela enzima acetilcolinesterase ou colinesterase verdadeira ou colinesterase especfica. A acetilcolinesterase encontrada nas terminaes nervosas est ancorada membrana plasmtica atravs de um glicolipdeo.

Os receptores ACh so canais de ctions controlados por ligantes, composto por quatro unidades subpeptdicas dispostas na forma [(alfa2) (beta) (gama) (delta)]. Duas classes principais de receptores de ACh foram identificadas com base em sua reatividade ao alcalide, muscarina, encontrada no cogumelo chapu-de-cobra e nicotina, respectivamente, os receptores muscarnicos e os receptores nicotnicos.

Os receptores nicotnicos (ionotrpicos - funcionam por abertura rpida do canal inico) so canais inicos na membrana plasmtica de algumas clulas, cuja abertura desencadeada pelo neurotransmissor acetilcolina, fazendo parte do sistema colinrgico. O seu nome deriva do primeiro agonista seletivo encontrado para estes receptores, a nicotina, extrada da planta Nicotiana tabacum. O primeiro antagonista seletiva descrito foi o curare (d-tubocuranina). Ambas as classes de receptores so abundantes no crebro humano. Os receptores nicotnicos ainda so divididos conforme encontrados nas junes neuromusculares (Nm) e aqueles encontrados nas sinapses neuronais (Nn). O subtipo n encontra-se presente na membrana de um leque relativamente extenso de neurnios, sendo o responsvel pela propagao do estmulo em todos os circuitos nervosos que tm como neurotransmissor a acetilcolina (ACh). Estes circuitos incluem todo o sistema nervoso parassimptico, e a parte pr-ganglionar do sistema nervoso simptico. Os receptores Nn encontram-se tambm presentes no sistema nervoso central. Os subtipos (Receptores musculares) esto presentes na placa motora. A sua ativao causa despolarizao e contrao do msculo esqueltico, responsvel pelos movimentos voluntrios. Compreende-se assim o efeito de substncias como o curare, utilizado por tribos indgenas sul-americanas na caa, que ao atingir o animal com um dardo ou seta impregnada com a substncia causam paralisia e morte da vtima (por paralisia dos msculos da respirao) em poucos minutos.

Os receptores muscarnicos so receptores metabotrpicos acoplados a protena G. So estimulados pela acetilcolina desencadeando uma cascata intracelular que responsvel pelas respostas ditas"muscarnicas". Devem o seu nome muscarina, um frmaco presente no cogumelo Amanita muscaria que ativa seletivamente estes receptores. O seu antagonista clssico a atropina, produzido, por exemplo, pela planta Atropa belladonna. Esto descritos pelo menos 5 tipos de receptores, de M1 a M5. A ao que exercem depende da sua localizao, assim como do tipo de protena G a que esto acoplados:

A ativao dos receptores de ACh pela ligao com o ACh aos stios em cada duas subunidades alfas, provoca uma entrada de Na+ na clula e uma sada de K+, provocando a despolarizao do neurnio ps-sinptico e no inicio de um novo potencial de ao. Portanto, a ligao de ambos os stios ao transmissor, provoca uma mudana na conformao do receptor, permitindo a alterao nos gradientes de concentrao do sdio, potssio e clcio. Assim, o receptor acetilcolina uma porta quimicamente reativa para o movimento de ctions. A acetilcolina se liga ao receptor muito brevemente (

O curare um composto orgnico do grupo do alcalide que exerce ao relaxante sobre a musculatura. uma droga paralisante usada em pequenas doses para relaxamento muscular, e derivada de vrias plantas alcalides da famlia Loganiaceae ou Loganlcea do gnero Strychnos Destas plantas so tirados vrios subprodutos como exemplo as substncias estricnina e Chondrodentoin.

um potente inibidor, relaxante sobre o msculo estriado.Atuando como competidor da acetilcolina pela ligao aos receptores nicotnicos (um dos dois tipos de receptores sinrgicos para o neurotransmissor) da placa motora. Assim, ao bloquear os receptores de acetilcolina, esses receptores, os quais so ionotrpicos para ctions, no se abrem. Desse modo, no ocorre o influxo de Sdio desencadeado pela atividade normal da placa motora, o que provocaria a despolarizao da membrana ps-sinptica. O potencial gerado pela ligao, em condies fisiolgicas, da acetilcolina ao seu receptor na placa motora chamado de potencial da placa motora, o qual responsvel por estimular a abertura de canais de Sdio dependentes de voltagem, os quais contribuiro para a amplificao do potencial despolarizante que se espalha pela fibra muscular, desencadeando a contrao. JUNO NEUROMUSCULAR NO RECM-NASCIDO4 H diferenas importantes estruturais e bioqumicas entrem a juno neuromuscular do RN e de crianas maiores. A unidade motora difusamente larga no recm-nascido e nos adultos, varia com o grupo muscular. A relao entre nervo terminal e fibra muscular tambm difere. No RN h mltiplas fibras musculares por axnio terminal e j no adulto, as fibras musculares se restringem ao contato com um nico nervo (inervao focal). Esta relao difusa do nervo para msculo nos RN refletido no nmero e distribuio dos receptores de acetilcolina na membrana ps-sinptica (o RN apresenta menor superfcie de rea em relao aos adultos) e os receptores so difusamente distribudos na placa motora final e atravs da membrana muscular (receptores extrajuncionais). As propriedades dos canais inicos dos receptores de acetilcolina so tambm diferentes no RN em relao ao adulto. A taxa com que ocorre o fechamento dos canais aps a estimulao pela acetilcolina aproximadamente 3 vezes menor no neonato, tornando mais semelhante ao adulto por volta do primeiro ms de vida extra-uterina. A produo de acetilcolina a partir do terminal nervoso menor no RN em relao ao adulto. A magnitude da despolarizao na placa motora neuromuscular aps a estimulao menor no RN e aumenta dramaticamente durante o perodo neonatal. H sugesto de produo de menos vesculas de acetilcolina por potencial de ao nervosa no RN

Estas diferenas na anatomia e bioqumica das junes neuromusculares dos RN, assim como outras diferenas fisiolgicas nos compartimentos aquosos do corpo e funo renal, podem ter importantes implicaes para o uso de agentes bloqueadores neuromusculares na UTI Neonatal.

Tais diferenas podem contribuir para uma relativa sensibilidade do RN aos bloqueadores neuromusculares

-fisiologia do bloqueio neuromuscular H 2 categorias de agentes bloqueadores neuromusculares

- -bloqueadores neuromusculares NO DESPOLARIZANTES bloqueadores neuromusculares DESPOLARIZANTES

- -Bloqueadores neuromusculares no despolarizantes Estes agentes evitam a transmisso neuromuscular ligando-se competitivamente aos stios de ligao da acetilcolina nos receptores ps-juncionais (receptores nicotnicos). Se quantidades suficientes de receptores so ocupadas pelos agentes bloqueados, a despolarizao da placa final no alcanar um limiar (50mV) e a contrao muscular no ocorrer4. Como vimos na fisiologia da transmisso neuromuscular, as molculas de acetilcolina devem se ligar a ambos os stios do receptor para que ocorra a abertura dos canais. O incio da ao ocorre dentro de 2-3 minutos, sendo assim no disponvel para o rpido controle da via area3. A ligao destes agentes ao receptor reversvel. Assim quantidades suficientes de acetilcolina podem conter os efeitos da medicao. Esta a razo do urso de antagonistas da acetilcolinesterase (neostigmina e edrofnio) para conter o efeito dos bloqueadores neuromusculares no despolarizantes.A juno meuromuscular do recm-nascido parece ser mais susceptvel do que a do adulto ao bloqueio pelos agentes neuromusculares no despolarizantes4. Os principais bloqueadores neuromusculares pertencentes a este grupo empregados na prtica diria so: pancurnio, vecurnio, rocurnio, atracrio, cisatracrio, pipecurnio, doxacrio e mivacrio. -Bloqueadores neuromusculares despolarizantes Estes agentes despolarizantes mimetizam o efeito da acetilcolina na juno neuromuscular; inicialmente causam fasciculaes e paralisia. Este agente tem incio da ao rpida (5 minutos) e dura 5 minutos, efeito no reversvel pela acetilcolinesterase, tais como a neostigmina, mas a colinesterase plasmtica bloqueia rapidamente a sua ao. O bloqueio da neurotransmisso ocorre pela despolarizao prolongada causada pela colina que age sobre os canais de clcio. O nico agente clinicamente empregado nesta situao a succinilcolina. Entre os mecanismos de ao de destacam o efeito agonista da succinilcolina que ocupa as subunidades alfa, causando despolarizao e dissensibilizao a acetilcolina e tendo como efeito final a flacidez muscular11. A succinilcolina no susceptvel a degradao enzimtica pela acetilcolinesterase4. O bloqueio apela succinilcolina, clinicamente manifestado pela difusa miofasciculao no incio da sua ao, seguido pela paralisia (a ao da succinilcolina na membrana pr-sinptica promove a liberao adicional de acetilcolina que poderia explicar este fato)11. A ao da succinilcolina termina em 5-15 minutos (menor durao em crianas), assim que sofre hidrlise enzimtica catalisada pela enzima plasmtica e heptica, succinilcolinesterase. As crianas parecem ser relativamente resistentes a administrao de succinilcolina em relao aos adultos. A distribuio difusa dos receptores de acetilcolina

que caracteriza a membrana muscular do RN na juno neuromuscular e o maior volume de distribuio, podem contribuir para esta diferena4.

A succinilcolina continua ser a droga de escolha para a paralisia muscular. Particularmente quando h necessidade de incio rpido do efeito. Nenhum dos relaxantes musculares no despolarizantes (veja a frente) tem o perfil farmacodinmico da succinilcolina. Assim a succinilcolina continua sendo usada para entubao endotraqueal urgente no perodo pr-operatrio nas salas de emergncias, na Unidade de Cuidados Intensivos e mesmo fora do Hospital durante transporte urgente de pacientes. Devido a sua rpida ao, mesmo sendo administrada intramuscular, tambm. Usada para o tratamento do laringoespasmo, especialmente quando est associado com dessaturao e no est disponvel acesso venoso12. Em contraste, a succinilcolina um antagonista dos receptores colinrgicos autnomos e bradicardia vagal pode ocorrer aps a sua administrao4.

As crianas parecem ser mais susceptveis que os adultos, sendo que a pr-medicao com a atropina freqentemente aconselhvel4.

Quando a succinilcolina administrada no paciente saudvel, ocorre despolarizao dos receptores que esto presentes somente na juno neuromuscular, ocorrendo efluxo de potssio intracelular limitada rea juncional; esta despolarizao resulta em uma mudana na concentrao plasmtica do potssio de aproximadamente 0,5 a 1,0mEq/l, Havendo uma perda da excitao muscular (contrao) por qualquer razo 9denervao, imobilizao, terapia por relaxante muscular, toxinas) h uma espalhamento dos receptores colinrgicos juncionais atravs de toda a membrana muscular12. Assim, a hipercalemia induzida pela acetilcolina tem significado clnicos nos pacientes com queimaduras (estes pacientes tm aumento dos receptores colinrgicos juncional e extrajuncional). As diferenas na juno neuromuscular das crianas podem influenciar o potencial para a produo de potssio seguindo ao uso de succinilcolina, mas no h dados que sugerem que isto seja um problema nas Unidades Neonatais4.

QuelicinR frasco ampola de 10 ml com 500mg; frasco ampola de 100 ml com 100mg de cloreto de succinilcolina

INDICAO PARA A CURARIZAO Por muitos anos os agentes bloqueadores neuromusculares tm sido usados nos pacientes que requerem longo perodo de internao. A indicao mais importante a facilitao do controle da relaxao muscular a pacientes que so submetidos a procedimentos cirrgicos13. O amplo uso destes agentes na UTI Neonatal ocorreu durante os anos 60. Nesta poca os ventiladores s permitiam fluxo durante a inspirao e como os RN no podiam respirar fora da fase do respirador, requeriam paralisia muscular e sedao para evitar a briga. Em 1974, com o desenvolvimento de respirador que permitia fluxo de gs contnuo atravs do ciclo respiratrio (ventilao mandatria intermitente), houve uma diminuio do nmero de RN que requeriam paralisia4. No entanto, nos anos 80, reviveu o interesse pelo uso de relaxantes musculares devido ao risco da ocorrncia de barotrauma e hemorragia intraventricular4. No estudo de Greenough e cl7, o uso do pancurnio nos RN ventilados ocasionou menor incidncia de pneumotrax nos recm-nascidos que brigavam com o respirador e so estes os RN de maior risco para desenvolver pneumotrax. Por outro lado, 13 de 17 RN

tratados requereram aumento das presses do respirador e foram ventilados por um tempo significativamente mais longo.

Analisando 50 RN com DMH sob ventilao mecnica nos primeiros dias de vida, Perlman e cl5 detectaram significante relao entre flutuao da VFSC, assim como da presso arterial e o subseqente desenvolvimento da hemorragia intraventricular. Relataram tambm a converso do padro flutuante da VFSC para o estvel da VFSC. Observem as figuras 2 e 314.

Presso Sangnea Arterial

Figura 2 Figura 3 A variabilidade da VFSC foi significativamente maior nos RN que respiravam fora de

sincronia com o respirador, no estudo de Rennie e cl. Quando o RN est assincrnico com o respirador, ocorrem maiores alteraes nas presses intratorcicas. Durante a assincronia, ocorre queda das presses intratorcicas e conseqentemente queda das presses sistmicas arterial ou venosa, quando o RN respira durante a fase de deflao do ventilador e altas presses intratorcicas e conseqentemente altas presses sistmicas arterial e venosa, quando o RN respira enquanto o ventilador est tentando inflar os pulmes. Se o RN respira sincronicamente com o respirador (respirao espontnea coincide com a inflao) as alteraes nas presses intratorcicas so menores. Assim, ventilao assincrnica leva a grandes flutuaes na VFSC e como vimos no estudo de Perlman e cl5, a flutuao da VFSC aumenta o risco de hemorragia intraventricular. Cowan e Thoresen15 relataram alteraes na VFSC com o uso de diferentes presses de insuflao pulmonar (PIP): no ocorreram alteraes ventilando o RN com PIP de 14cm H2O e alteraes entre 5,6 a 12,3%, com o aumento da PIP para 18cm H2O; semelhantes variaes foram observadas a nvel venoso. Os autores sugerem manter a PIP em nveis menores possveis, principalmente nestes RN pr-termos extremos nos primeiros dias de vida quando o risco de hemorragia intraventricular maior e o uso da ultra-sonografia Doppler regularmente para verificar se a VFSC est sendo afetada pela PIP. Perlman e cl5 evidenciaram que a freqncia de hemorragia intraventricular nos RN que usaram pancurnio (tambm apresentavam fluxo sanguneo cerebral flutuante) foi significativamente menor em relao aos RN controles que no receberam pancurnio. Os

bebs paralisados tenderam a apresentar menos severa hemorragia (de 10 RN com VFSC flutuante no paralisados, 10 (100%) apresentaram hemorragia intraventricular, dos quais 7, hemorrragia intraventricular severa; 5 de 14 (36%) paralisados apresentaram com hemorragia intraventricular e 0 com hemorragia intraventricular severa. Severa. Observe na Figura 4 a converso da VFSC flutuante pelo uso do relaxante muscular no recm-nascido em ventilao mecnica. O traado do fluxo sanguneo cerebral foi obtido com o uso do Doppler na fontanela anterior de um recm-nascido com doena da membrana hialina antes e aps o uso do relaxante muscular (brometo de pancurnio). Figura 4. Converso Da velocidade do fluxo cerebral flutuante pelo uso do pancurnio em um recm-nascido com doena da membrana hialina assincrnico com o respirador (Perlman JM et al. N Engl J Med 1985; 313:1353-7 Segundo Costarino4, o pancurnio pode ser inapropriado para muitos RN prematuros que no apresentam fluxo sanguneo cerebral flutuante, alm de que nem todas as Unidades dispem do Doppler.

Recm-nascido ventilado, respirando assincronicamente com o ventilador, apresenta alto risco de pneumotrax e hemorragia intraventricular e ficam mais expostos ao severo barotrauma que pode piorar a evoluo clnica. A paralisia muscular que elimina os esforos respiratrios do RN, apresenta uma vantagem potencial a este respeito16. A metanlise de Cools e Offringa16 englobando 6 estudos (486 RN) realizada com o objetivo de determinar se o uso rotineiro de paralisia muscular no RN sob ventilao mecnica em relao ao RN que no recebeu paralisia muscular mostra importante reduo de complicaes agudas pulmonares e neurolgicas durante a ventilao mecnica e se h melhora a longo prazo na evoluo pulmonar e neurolgica ( O pancurnio foi a nica droga usada na dose de 0,03mg/kg a 0,01mg/kg, sendo repetida para manter a paralisia. Os autores concluem nesta metanlise que o uso rotineiro de bloqueadores neuromusculares em uma populao selecionada de RN prematuros ventilados em assimetria com o respirador resultou em reduo da hemorragia intraventricular e possivelmente do pneumotrax. No foi possvel obter concluses a respeito da segurana quanto ao prognstico a longo prazo, tanto pulmonar como pulmonar e neurolgico.

Antes do pancurnio

Aps o pancurnio

Quando um RN est assincrnico com o respirador, os clnicos devem estar alerta para prover adequada analgesia e sedao e assegurar uma ventilao com normoxia e normocapnia, alm de uma adequada circulao. Devido ao falta de dados de estudos randomizados, o uso rotineiro de pancurnio nos RN prematuro ventilados, no pode ser indicada. Tambm para o RN a termo, no h dados disponveis de ensaios controlados e randomizados a respeito da eficcia ou efeitos adversos da paralisia em RN a termos ventilados ou sobre os efeitos de outros bloqueadores neuromusculares que no o pancurnio. Mais estudos so necessrios para identificar que RN possivelmente se beneficiariam de paralisia neuromuscular. Deveria ser desenvolvido e testado mtodos que identificassem uma maneira prtica e fcil de ventilar os RN que esto em assincronia com o respirador, aps a otimizao das tcnicas ventilatrias e adequada sedo-analgesia. Mais ensaios so necessrios para avaliar os efeitos a curto e a longo prazo de novos bloqueadores neuromusculares nos RN ventilados Como vemos na tabela abaixo desta metanlise, ocorre diminuio significativa (observe o risco relativo; no contm a unidade) para a hemorragia intraventricular e o pneumotrax, quando o curare foi usado em condies de assincronia com o respirador. Na condio em que houve seleo para a assincronia, no houve diferenas nas taxas de hemorragia intraventricular e pneumotrax (vejam que o risco relativo contm a unidade). Observamos tambm que em ambas as condies no houve diminuio da mortalidade e da dependncia do oxignio aos 28 dias e na 36 semana de idade ps-concepo nos sobreviventes

O uso de bloqueadores neuromusculares em recm-nascidos que necessitam de ventilao mecnica controverso4. Apesar de vrios estudos evidenciarem benefcios, muito deles no foram estudos controlados (Costarino). H uma preocupao quanto segurana do uso prolongado de paralisia neuromuscular nos recm-nascidos16.

Portanto, o pancurnio pode ser vantajoso na reduo do barotrauma e na preveno da hemorragia intraventricular. Este efeito benfico ocorre numa populao de alto risco que deve ser identificada, ou seja, naqueles RN que brigam com o respirador ou que apresentam velocidade do fluxo sanguneo cerebral flutuante. Assim, o pancurnio no deve ser administrado indiscriminadamente, devido aos riscos de hipoventilao inadvertida ou hipoxia.

O bloqueador neuromuscular tem sido sugerido na facilitao da entubao de RN, com a finalidade de evitar as complicaes decorrentes da entubao sem pr-medicao, comi alteraes na frequncia cardaca, presso arterial e oxigenao. Kelly e cl17. relataram os resultados dos efeitos fisiolgicos de um estudo clnico prospectivo randomizado na avaliao do uso de pancurnio e atropina como pr-medicao. Geralmente tem sido usado com este propsito a succinilcolina. Os RN (peso de 580g a 3450g; Idade gestacional: 725-40 semanas) que receberam pancurnio (0,1mg/kg) e atropina (0,01mg/kg) no apresentaram significante queda da freqncia cardaca e menor aumento da presso intracraniana em relao aos RN controles (RN recebendo apenas atropina ou nenhuma medicao). O menor aumento da presso intracraniana foi atribuda aos menores problemas mecnicos e esforo, muito observado nos RN no paralisados. A menor incidncia de bradicardia foi atribuda ao efeito sinrgico da atropina e pancurnio nos receptores muscarnicos cardacos. Em junho de 2007, foi publicado estudo randomizado de Ghanta et al18 realizado na Austrlia, envolvendo 63RN com o objetivo de comparar a eficcia do propofol (DiprivanR,),agente hipntico, ao regime de morfina, atropina e suxamethodium (MASsux- AnectineR- succinilcolina) como um agente indutor para a intubao endotraqueal neonatal no emergencial; 33 RN receberam propofol e 30 RN receberam o regime MASsux. O peso ao nascer (1020g x 1095g), idade gestacional (27 x 28 semanas), assim como os pesos na entubao (1068g x 1275g) foram comparveis. Os autores relataram que o tempo para alcanar sucesso na entubao foi menor com o propofol do que com o regime MASux (120 x 260 minutos). A saturao de oxignio durante o procedimento foi significantemente menor nos RN com o regime MASux em relao aos RN que receberam propofol (60% x 80%). Trauma nasal/oral foi menor e o tempo de recuperao foi menor (780 x 1425 segundos) no grupo do propofol.O propofol foi escolhido como pr-medicao na entubao endotraqueal no emergencial pela convenincia do uso de uma nica droga e por sua habilidade em preservar respiraes espontneas enquanto prov hipnose A dose usada foi de 2,5mg/kg endovenosa, sendo permitido um mxima de 2 doses.No foram observados efeitos adversos notados em adultos, como hipotenso, vagotomia ou apnia. Muito cuidado deve ser tomado no uso do propofol em infuso contnua, devido ocorrncia de severas complicaes relatadas em adultos. Portanto, NO deve ser usado o propofol em infuso continua. Assim, o propofol mais efetivo como um agente indutor para facilitar a entubao endotraqueal neonatal. A hipoxemia foi menos severa provavelmente devido manuteno da respirao espontnea. Recentemente, Pershad e cl19 evidenciaram que o propofol permite incio mais rpido, assim como recuperao e com eficcia comparvel ao regime de pentobarbital/midazolam para sedao de crianas que vo realizar ressonncia magntica.

A reviso sistemtica de Shah e cl20 mostrou uma variabilidade no uso de drogas como premedicao na entubao dos RN: anticolinrgicos, analgsicos, agentes anestsicos, relaxantes musculares, sedativos, usados isoladamente ou em vrias combinaes. A combinao mais comumente avaliada foi a da atropina, fentanil e succinilcolina. A maioria destes estudos foi conduzida sob circunstncias relativamente controladas, tais como entubao eletiva ou semi-eletiva (cirurgia ou troca de tubo endotraqueal). Devido os estudos usar diferentes drogas e medidas de prognsticos, Shah e cl foram incapazes de identificar dois estudos dos quais os dados pudessem ser sumarizados usando a tcnica de metanlise. Portanto, a evidncia disponvel a respeito da eficcia e efetividade das diferentes drogas para a premedicao nos RN limitada (pequeno nmero de RN estudados). Os resultados de alguns dos estudos sugerem uma atenuao das respostas fisiolgicas nos RN que recebem premedicao para a entubao. Nenhum estudo traz informaes relevantes do prognstico a curto prazo, como durao da ventilao mecnica, desenvolvimento neurocomportamental, estenose subgltica. As Unidades Neonatais necessitam desenvolver especficos guias prticos a respeito da premedicao para a entubao e assegurar que todos os mdicos estejam familiarizados com os efeitos das drogas usadas. Em situaes como anormalidade da anatomia da via area superior (severa micrognatia, estenose subgltica), a entubao do RN acordado parece ser aceitvel. Havendo a deciso do uso de premedicao, estas devem ser feitas com ateno e com monitorizao do estado cardiorespiratrio por profissionais competentes. Futuros estudos devero ser realizados para documentar a segurana e eficcia da premedicao na entubao de RN pr-termos e a termo instveis e estveis. Um segmento de longo prazo destes RN deve ser includo no desenho destes ensaios (consulte Margotto PR. Analgesia e sedao no recm-nascido em ventilao mecnica21). QUANTO AOS EFEITOS ADVERSOS

Devido a diferentes mecanismos de ao destes agentes (no despolarizantes e polarizantes), pode resultar em diferentes efeitos adversos.

Quanto aos efeitos cardiovasculares: estes efeitos resultam da ao destes agentes na ao nos receptores colinrgicos do sistema nervoso autnomo. Os agentes no despolarizantes antagonizam competitivamente os receptores colinrgicos autnomos. Eles incluem os receptores nicotnicos pr-ganglionares no sistema simptico e os receptores muscarnicos pr e ps-ganglionares no sistema parassimptico. Assim existe potencial para taquicardia (bloqueio vagal do corao) e vasodilatao perifrica (bloqueio simptico). A extenso destas alteraes varia entre os agentes e pacientes. A produo de histamina, um fator no relacionado ao colinrgica dos bloqueadores no despolarizantes, pode causar efeitos cardiovasculares colaterais adicionais4.

Cheung e cl22 relataram perda auditiva sensorial nas crianas sobreviventes de

hrnia diafragmtica submetida ao uso prolongado de pancurnio. A dose acumulativa e a durao do uso do pancurnio foram significativamente correlacionadas (r=0,66/r=0,81) com a perda auditiva.

Entre outros efeitos adversos, so relatados, diminuio da oxigenao (10mmHg ou mais) em 1/3 (6 de 18) dos RN com doena da membrana hialina. No entanto, muitos RN com sndrome de aspirao meconial e pneumonia melhoram a oxigenao. Houve aumento significante da freqncia cardaca23.

O aumento da hemorragia intraventricular relatada por Bancalari na dcada de 80 pode ter resultado do aumento da presso intrapleural seguindo a paralisia com interferncia secundria do retorno venoso da cabea4. Outro fator seria o aumento da presso arterial e o aumento da concentrao srica de norepinefrina e epinefrina no RN que recebeu pancurnio. O aumento da presso arterial persistiu por 50 minutos aps a administrao do pancurnio. A durao da taquicardia durou 30 minutos. Os resultados do estudo de Cabal e cl24 sugerem que o pancurnio estimula a atividade simptica no RN com desconforto.

No entanto, estudo experimental em ovelhas recm-nascidas saudveis realizado por Belik e cl25 no evidenciou alteraes no fluxo sanguneo cerebral.

Tem sido relatada contratura nas juntas, fraqueza no RN que recebeu pancurnio, assim como diminuio do tamanho das fibras musculares nas crianas que receberam pancurnio por 24-27 dias. Movimentos passivos, freqentes e regulares dos membros podem prevenir estas complicaes4,26. O uso concomitante de gentamina pode potencializar este efeito27. Tem sido descrito em adultos, severa tetraparesia com arreflexia, algumas vezes combinado com distrbios dos msculos extraocular e facial e difusa atrofia muscular, sem distrbio sensorial, em pacientes aps a descontinuao do pancurnio usado por 6 dias ou mais. A alta dose, disfuno heptica e o uso do aminoglicosdeo podem ter contribudo28.

Os RN que recebem relaxantes musculares no despolarizantes, com freqncia desenvolvem anormalidades que incluem: trax em forma de sino e edema de tecidos moles4. Kopecky e cl29 comparando os RX de RN que usaram bloqueador neuromuscular com os RN que no usaram, relataram nos RN que usaram bloqueadores neuromusculares trax em forma de sino em 24 de 57 RN (42,10%) e diminuio de gs intestinal em 46 de 52 RN. Dillard e cl30 relataram diminuio de gs intestinal em 22 de 24 (91,7%) RN ventilados tratados com pancurnio. O pancurnio previne a deglutio do ar, mas no inibe a peristalse, ocorrendo a eliminao do gs 3 horas ou mais aps a administrao da droga. Portanto, os clnicos devem estar alerta para este fenmeno para evitar estudos radiolgicos desnecessrios.

Entre os efeitos adversos da succinilcolina se destacam: miofasciculaes (ocorre menos freqentemente em crianas abaixo de 5 anos de idade) e edema pulmonar 4.

FARMACODINNIMICA/FARMACOCINTICA Em 1942 foi introduzia a d-tubocurarina. Este curare aumenta a produo de histamina e facilita o bloqueio autnomo em nvel de receptores nicotnicos pr-ganglionares no sistema simptico e ambos os receptores muscarnicos pr-ganglionares e ps-ganglionares do sistema parassimptico. Esta ao leva a hipotenso e diminuio da resistncia vascular associada ao seu uso4. Devido importante liberao de histamina, a d-tubocurarina foi substituda por outros bloqueadores neuromusculares no despolarizantes. Do ponto de vista qumico, o pancurnio, vecurnio, o rocurnio e o pipecurnio so agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes aminosterides. O atracrio, mivacrio e o doxacrio so pertencentes ao grupo da benzilisoquinolinas (este grupo caracteriza-se por no ter efeito na liberao de histamina)

PANCURNIO O pancurnio, um bloqueador neuromuscular no despolarizante sinttico de longa ao, foi introduzido na clnica em 19672. O pancurnio um produto sinttico semelhante d-tubocurarina, atua no receptor colinrgico e canais de ons (tem uma ao mais especfica no receptor). Diferente de outros curares, o pancurnio no diminui a resistncia vascular perifrica, embora tenha um efeito vagoltico, causando aumento na presso arterial, taquicardia e aumento do dbito cardaco. Os efeitos cardiovasculares do pancurnio so causados pelo aumento da atividade nervosa simptica como conseqncia da facilitao de liberao de noradrenalina pr e ps-ganglionares ou por inibio da recaptao de noradrenalina. Alm de bloquear os receptores nicotnicos da placa motora, tambm bloqueia os receptores pr-sinpticos muscarnicos do tipo M2, localizados nas terminaes noradrenrgicas do ndulo sinusal e das clulas musculares cardacas e aumenta a liberao de noradrenalina, potencializando a taquicardia, ao derivada do seu efeito vagoltico2, 3. Em pequenas quantidades, penetra no lquor cefalorraquidiano4. (Costarino). Provavelmente ocorre significante ligao com as protenas. Nos RN com menores nveis de protenas e possivelmente devido alterao na afinidade da ligao, pode ocorrer aumento dos nveis livres da droga disponvel para interao com o receptor 4.

A principal rota de excreo dos bloqueadores neuromusculares no despolarizantes a excreo urinria. Aproximadamente 40% da dose do pancurnio excretada nas urina e 6% excretada na bile.

DOSES:

Goudsouzian e cl31 no demonstraram qualquer diferena no requerimento de pancurnio nos RN

NOVOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES O bloqueador neuromuscular ideal aquele que tem a sua ao iniciada RAPIDAMENTE, no seja cumulativo, independente da funo renal e heptica, rapidamente reversvel, sendo facilmente reversvel e livre de efeitos colaterais3. A longa durao da ao dos relaxantes musculares no despolarizantes, a dependncia da excreo renal, lento incio da ao e os seus efeitos colaterais autnomos ou motores, resultou na demanda por outros bloqueadores neuromusculares que no apresentam os efeitos indesejados assinalados anteriormente4. VECURNIO

O vecurnio muito semelhante do ponto de vista qumico ao pancurnio. Foi introduzido no mercado em 1984. No entanto, h diferenas significativas na farmacologia: tem pouco ou nenhum efeito cardiovascular, sendo rapidamente eliminado pela bile (como vimos, o pancurnio bloqueia os receptores muscarnicos cardacos e causa taquicardia. Assim, o vecurnio tem durao de ao intermediria e incio lento e tem pouco ou nenhum efeito cumulativo, podendo ser usado no paciente com insuficincia renal4. No entanto, pode ser observado prolongamento do seu efeito em pacientes com insuficincia renal, devido ao acmulo dos seus metablitos ativos, o 3-desacetil, 17 desacetil e o 3,17 desacetil vecurnio32. A sua potncia semelhante ao pancurnio, sendo a dose recomenda a mesma do pancurnio. O tempo de recuperao menor do que qualquer outro agente no despolarizante (30 a 40 minutos)4.

A dose de entubao de 0,1mg/kg com o tempo de incio da ao em 2,5 minutos. Durao clnica: 35 a 45 minutos (durao total: 60-75 minutos)2.

Hodges33 evidenciou, atravs do uso da aceleromiografia, haver significativa diferena, no requerimento de vecurnio em relao idade (os neonatos e crianas mais jovens requereram 45% menos vecurnio do que as crianas maiores), alm de maior durao da ao no grupo peditrico mais jovem alm de apresentar recuperao mais rpida. Segundo autor, a aceleromiografia um mtodo conveniente e disponvel para a monitorizao da funo neuromuscular na UTI peditrica.

Portanto, a grande caracterstica do vecurnio que est totalmente desprovido de efeitos cardiovasculares derivados do bloqueio dos receptores muscarnicos, do bloqueio ganglionar, da facilitao de liberao de noradrenalina e o bloqueio da recaptao e liberao de histamina, ou seja, o vecurnio carece de todo efeito vagoltico2.

A associao do vecurnio com altas doses de opiceos pode desencadear bradicardia severa e inclusive assistolia (h uma adequada e rpida resposta atropina)2.

A sua grande indicao em paciente com patologia cardiovascular submetido cirurgia cardaca ou outros tipos2.

Nos pacientes com insuficincia renal, as doses de repetio devem ser monitorizadas. No ps-operatrio est contra-indicado o seu uso por mais de 48 horas, especialmente se associado ao corticosteride2.

Nos pacientes com colestase, devido ao predomnio da sua eliminao ser heptica, deve ser preferido outros bloqueadores neuromusculares no despolarizantes que no dependem do fgado para a sua eliminao, especialmente aqueles que sofrem eliminao de Hoffman (veja adiante), como o atracrio e o cisacrio2.

A Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul34, usamos o vecurnio no ps-operatrio para evitar que ocorre rotura da sutura esofgica.Vecurnio (Norcuron) frasco de 10mg (p) ataque: 0,1 mg/kg; manuteno: 0,1 mg/kg/hora.

Exemplo: RN com 3,8 kg 0,1 mg/kg/h = 0,1 x 3,8 x 24 = 9,12 mg Diluir 1 frasco em 5ml de gua destilada 1ml = 2 mg: retirar 4,5ml e infundir com 20ml de soro glicosado 5% a 1ml/h. NorcuronR - ampolas de liofilizado de 4mg e 10 mg + solvente; cada 1 ml contm

4 mg e 10 mg de brometo de vecurnio, respectivamente

ATRACRIO Este o nico bloqueador neuromuscular (introduzido na clnica em 1984) cuja eliminao independente da ao renal e heptica. A sua degradao ocorre por um processo no enzimtico, chamado de degradao de Hoffman. Por este motivo, sugerido como sendo o curare de eleio no recm-nascido4. O atracrio um eterno competidor do vecurnio, cujo principal atrativo tem sido a sua via original de eliminao, com um perfil farmacodinmico muito semelhante ao vecurnio, mas por ser de grupos qumicos distintos, com uma diferente eliminao, no produz metablitos com efeito bloqueador neuromuscular2. A eliminao de Hoffmann um processo qumico no biolgico de degradao que ocorre a temperatura e pH fisiolgicos (h aumento da degradao em pH alcalino), mediante o qual os sais de amnio quaternrio podem decompor em um meio fortemente alcalino para formar uma base terciria; a hipotermia inadvertida ou artificial pode atrasar a inativao do atracrio, enquanto que a hipertermia acelera a recuperao2. Nos recm-nascidos menores, particularmente se apresentarem temperatura abaixo de 36o C, vantajoso usar menor dose de atracrio35. H um indefinido potencial para toxicidade no sistema nervoso central secundrio ao acmulo de maior metablito da degradao de Hoffmann, que o laudanosino. Concentraes elevadas deste metablito no sistema nervoso central em animais pode levar a convulses. No entanto, em humanos, o nvel deste metablito que estimula o sistema nervoso central permanece desconhecido36. Em relao a custos, o atracrio mostrou custo total mais baixo do procedimento anestsico em relao ao vecurnio (18,27 Euro por paciente versus 226,61 Euro por paciente, respectivamente)37. Dose 0,5mg/kg. Tempo de incio da ao:+-2,5 minutos. Durao da ao clnica: 50 minutos (durao total: 1/3 a dos relaxantes de longa durao: 80 minutos)2. O atracrio facilmente antagonizado pelos acetilcolinestersicos2.

Efeitos colaterais: os efeitos colaterais derivam fundamentalmente do seu efeito liberador de histamina e efeitos cardiovasculares (hipotenso, taquicardia). Deve ser contra-indicado nos pacientes asmticos. Os efeitos hemodinmicos so secundrios ao seu efeito liberador de histamina. A liberao de histamina pode levar a hipotenso arterial, possivelmente por um efeito direto da relaxao sobre os receptores H1 e H2 da musculatura lisa vascular At uma dose de 0,4mg/kg no se observam modificaes na presso arterial ou na freqncia cardaca. A partir de 0,5mg/k e at 1mg/kg se produzem alteraes cardiovasculares tpicas de liberao de histamina (hipotenso e taquicardia) de forma proporcional dose. Assim, com uma dose de 0,5mg/kg, a presso arterial diminui em 13% e a freqncia cardaca aumenta em 5%; j com uma dose de 0,6mg/g, a presso arterial diminui em 20% e a freqncia cardaca, em 8%. A diminuio da velocidade de injeo diminui significativamente os efeitos secundrios derivados da liberao de histamina. O pr-tratamento com bloqueadores dos receptores H1 e H2 diminui parcialmente a resposta hemodinmica2. O atracrio um bloqueador neuromuscular no despolarizante de ao intermediria de grande versatilidade, podendo ser usado de forma rotineira. um curare de eleio nos pacientes com insuficincia renal e heptica. Apesar da resposta hemodinmica transitria (hipotenso e taquicardia) mais observada com doses elevadas, em pacientes saudveis no h repercusses usando a dose de entubao em forma de bolus rpido, mas em pacientes hemodinamicamente instveis, hipovolmicos ou com patologia cardaca, pode haver importantes repercusses. No um relaxante muscular de eleio nos pacientes com patologias cardacas. Nestes pacientes melhor o uso do vecurnio, o cisacrio e o pipecurnio (vejam este dois curares adiante)2. Em comparao com o vecurnio, o atracrio no apresentou interao com a gentamicina ou tobramicina. Portanto, em pacientes em uso destes antibiticos, o atracrio pode representar vantagem sobre o vecurnio quando no se deseja o prolongamento do bloqueio38.

TracurR ampolas de 2,5 ml (cada ml contm 10 mg de besilato de atracrio) MIVACRIO O maior atrativo deste bloqueador neuromuscular no despolarizante a sua susceptibilidade de sofrer hidrlise pela colinesterase plasmtica humana a uma velocidade suficiente o que o torna agente bloqueador neuromuscular o relaxante de menor durao de ao. No atravessa a barreira hematoenceflica e no efeito cardiovascular. rapidamente metabolizado pela colinesterase plasmtica. Foi introduzido na clnica em 19882. Dose Dose de entubao: 0,15mg/kg (na prtica usa-se 0,2mg/kg). Tempo de ao: 2,5 minutos. Durao da ao: 20 minutos e durao total: 30 minutos2. Efeitos colaterais: Liberao de histamina (eritema. broncoespasmo hipotenso, taquicardia). Nos pacientes com insuficincia renal no h alterao na farmacocintica. Doucet e cl39 descreveram um caso de um RN que fez uso de mivacrio e a durao do bloqueio durou 8 horas (a dose usada foi de 0,2mg/Kg). A durao do bloqueio foi devido a uma variante anormal da colinesterase plasmtica. O diagnstico foi feito

atravs de estudo molecular, mostrando que o RN era homozigoto e a famlia heterozigota para a variante anormal da colinesterase plasmtica. Indicao Deve ser usado em intervenes de curta dourao (consultrios peditricos ou ambulatrios) ou de durao imprevisvel que requeira uma rpida reverso do bloqueio neuromuscular2. (Bozzo) Roberts e cl40 estudaram a associao do mivacrio com a atropina e fentanil como premedicao na entubao eletiva neonatal; os resultados foram comparados com o uso de atropina e fentanil sem o mivacrio. Os autores relataram menor tempo e menor nmero de tentativas para o sucesso da entubao com o uso do mivacrio associado atropina e fentanil, com significante reduo da incidncia de severa dessaturao e concluem que a incluso de relaxante muscular de curta durao deveria ser considerada para as entubaes neonatais eletivas.

MivacronR ampolas com 1 ml; cada ml contm 2 mg de comocloreto de mivacrio

ROCURNIO A durao da ao semelhante a do vecurnio, mas com um curto tempo de incio da ao em relao aos bloqueadores no polarizantes de durao intermediria. Foi introduzido na clnica em 19952. O fgado a principal via de eliminao2. Dose Entubao: 0,6mg/kg; incio da ao: 1,5 minuto, o menor de todos (1 minuto a menos do que os de durao intermediria, com exceo do cisacrio) e 3 a menos do os de longa durao.Durao clnica da: 40 minutos (durao total: 70 minutos). Duas razes so colocadas para explicar o curto tempo de incio da ao: baixa potncia e o maior efeito pr-sinpticos do rocurnio em relao a outros bloqueadores neuromusculares no despolarizantes2. A reverso do rocurnio com anticolinestersicos ocorre de forma rpida como com o vecurnio e o atracrio2. Efeitos colaterais Nas doses usadas na clnica, o rocurnio tem mnima ou nenhuma atividade sobre outros receptores que no sejam os receptores nicotnicos colinrgicos da placa motora. Tem efeitos mnimos a nvel dos receptores muscarnicos do ndulo sinusal, No produz liberao de histamina. Vrios estudos demonstram que o rocurnio produz variaes hemodinmicas sem significao clnica e ainda com doses maiores que as necessrias. Tem somente um suave efeito cronotrpico, o que permite associar esta droga com opiceos (como vimos, a associao do opiceo com o vecurnio produz bradicardia severa)2. Em doses baixas, o rocurnio no produz liberao de histamina. No entanto, medida que se aumentou o uso do rocurnio, tem sido relatada uma srie de reaes

alrgicas. No Reino Unido, a incidncia de reaes anafilticas ao rocurnio est em torno de 1 em 30002. Rose e Fisher41 sugerem que o rocurnio intermedirio em causar alergia em comparao aos conhecidos relaxantes musculares de baixo risco (pancurnio e vecurnio) e os relaxantes musculares de maior risco (alcurnio, succinilcolina). Segundo os autores, no h motivos para alarme em relao anafilaxia ao rocurnio. Indicao Pode ser usado nas mesmas circunstncias do vecurnio e do atracrio, com a vantagem, do rocurnio ter incio mais rpido da ao. Nos pacientes com insuficincia heptica, preferir outros curares de eliminao independente do fgado. Pode ser usado nos pacientes com insuficincia renal, embora se recomende a monitorizao cuidadosa da droga2. O rocurnio de eleio na induo em seqncia rpida quando a succinilcolina est contra-indicada. Nos pacientes com estmago cheio, a succinilcolina ainda o curare de eleio no manejo da via area em situaes de emergncia, especialmente em adultos. Nas crianas, prefervel o uso do rocurnio ou mivacrio, dependendo da durao da cirurgia, deixando a succinilcolina para emergncias extremas2. Kalpan e cl42 evidenciaram que o uso intramuscular do rocurnio no constitui uma alternativa adequada a succinilcolina intramuscular quando necessria uma rpida entubao, em crianas entre 3-12 meses. Castillo-Zamora e cl13 no evidenciaram diferenas na resposta hemodinmica entre o pancurnio e o rocurnio nos pacientes submetidos cirurgia cardaca. Quanto aos custos, o rocurnio aproximadamente 8 vezes mais caro que o pancurnio e 4-7 vezes mais caro que o vecurnio.

EsmeronR ampolas de 5 mgl; cada ml contm 10 mg de brometo de rocurnio CISATRACRIO Potente relaxante muscular, 4 vezes mais potente do que o atracrio43. Apresenta grande margem de segurana do ponto de vista cardiovascular e metablico. Compete com o vecurnio na indicao melhor para pacientes com patologias cardiovasculares e com o atracrio, sendo melhor em pacientes com insuficincia renal e heptica. Foi introduzido em 19962. A via predominante de eliminao a eliminao de Hoffmann (77%), que dependente do pH; o restante (23%) rgo dependente, sendo que 16,4% da eliminao ocorre no rim, sendo assim, o rim a via de eliminao mais importante do cisacrio aps a degradao de Hoffmann. O bloqueio neuromuscular produzido pelo cisatracrio antagonizado efetivamente com anticolinestersicos, mas um pouco mais lento em relao aos outros bloqueadores neuromusculares no despolarizantes. Dose Entubao: 0,1mg/kg. Durao clnica da ao: 33-43 minutos (durao total:70 minutos) Efeitos colaterais

No produz efeitos secundrios derivados da liberao de histamina e nem do bloqueio de receptores autonmicos nas doses utilizadas na clnica. Por no carecer absolutamente de efeitos hemodinmicos derivados de efeitos cardiovasculares ou autonmicos, o cisatracrio no aporta nada de novo com respeito aos outros bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, como o vecurnio, pipecurnio e o doxacrio. No entanto, o nico disponvel que alm de no liberar histamina e nem ter efeito vagoltico, sofre eliminao de Hoffmann e, portanto, tem metabolismo rgo dependente2. Indicao Tem grande margem de segurana do ponto de vista cardiovascular e metablico. indicado em pacientes com patologia cardiovascular submetidos a qualquer tipo de cirurgia, em pacientes hipovolmicos ou em estado de choque e em cirurgias cardiovasculares. o relaxante muscular mais atrativo para ser usado por longo perodo em pacientes em estado crtico. um relaxante muscular de eleio em pacientes com insuficincia renal. Devido ao alto grau de metabolizao independentes da funo heptica, torna-se o curare de eleio nos pacientes com insuficincia heptica2. O cisatracrio permitiu eliminar definitivamente duas desvantagens do atracrio: a leve liberao de histamina que limita a sua administrao em bolus rpido e seu uso em doses maiores e a produo de concentraes potencialmente perigosas do metablito laudanosino que limitava teoricamente o seu uso em infuso durante longos perodos, como se faz habitualmente nas Unidades de Cuidados Intensivos2. O cisatracrio tem um perfil de recuperao mais rpido que o vecurnio nos pacientes crticos, tanto em adultos36,44, como em crianas45 e em recm-nascidos46, provavelmente pelo seu metabolismo independente dos rgos e a ausncia de metablitos, (como o laudanosino, uma amina terciria anlogo morfina) farmacologicamente ativos que podem prolongar o bloqueio. A sua velocidade de recuperao semelhante ao do atracurrio com a vantagem de ter uma grande estabilidade hemodinmica por no liberar histamina e produzir a tera parte do metablito laudanosino. o bloqueador neuromuscular no despolarizante mais atrativo na atualidade para ser usado por longos perodos em pacientes crticos2. Devido o cisatracrio ser 3 vezes mais potente que o atracrio, o uso do cisatracrio na UTI deveria obter bloqueio neuromuscular equivalente ao atracrio,com a vantagem de produo significativamente menor de laudanosino36.

NimbiumR ampola de 5 ml; cada 1 ml contm 2mg de besilato de cisatracrio

PIPECURNIO um relaxante muscular no despolarizante com um perfil farmacolgico clnico muito semelhante ao do pancurnio, mas sem os efeitos vagolticos daquele curare. uma droga til em cirurgias de longa durao em pacientes com doenas cardiovasculares e em cirurgias cardacas, especialmente se necessita de ventilao mecnica no ps-operatrio. Introduzido na clnica em 1983 (leste da Europa) e no ocidente, nos fins dos anos 80 e na Amrica Latina, nos anos 902. A sua eliminao mais importante via renal2. No um curare de boa indicao nos pacientes com insuficincia renal, heptica ou falha de mltiplos rgos.

A tendncia tem sido usar relaxantes musculares de longa durao cada vez menos, devido menor recurarizao no ps-operatrio que se obtm com os relaxantes de durao intermediria2. Dose: Entubao: 0,1mg/kg-Incio da ao:3,5 minutos. Durao clnica da ao: 8-120 minutos. Por sua estabilidade hemodinmica, se tem usado associado sedao e analgesia contnua em Unidade de Tratamento Intensivo em doses de 3mg/hora (0,04mg/k ou 0,66 micrograma/kg/minuto)2.

ArduanR- cada frasco ampola contm 4mg de brometo de pipecurnio, 6 mg de manitol; cada ampola do diluente contem 2 ml de soluo fisiolgica a 0,9%

DOXACRIO uma relaxante muscular com grande margem de segurana, desde o ponto de vista cardiovascular. Foi introduzida na clnica em 19912. A sua eliminao principalmente renal em forma no modificada2. Dose Intubao: 0,05mg/kg. Incio da ao: 6 minutos, significativamente maior do que os outros. Durao clnica: 85-125 minutos (durao total; 120-200 minutos), muito semelhante ao pancurnio.A reverso do bloqueio com uma dose padro de neostigmina requer um tempo semelhante para a recuperao em relao aos outros bloqueadores de longa durao2. Efeitos colaterais O doxacrio est praticamente isento dos efeitos derivados da liberao de histamina. Ainda que no se tenha descrito a apario de eritema generalizado ou broncoespasmo, se tem relatado a apario de ma hipotenso severa transitria aps a administrao de uma dose de Entubao de doxacurnio associado a um eritema cutneo, mas curiosamente, sem taquicardia compensatria e sem broncoespasmo. No homem, parece que a margem de segurana vagoltica to alta quanto ao vecurnio2. Indicao um bloqueador neuromuscular no despolarizante comparvel ao pipecurnio por sua grande estabilidade cardiovascular, mesmo com um tempo de incio maior. Compete em suas indicaes com o pipecurnio: intervenes de longa durao e cirurgia cardaca. Deve ser evitado o seu uso em pacientes com insuficincia renal. Pode ser usado em pacientes com patologia heptica2.

NuromaxR 1 ml contem 1 mg de cloridrato de doxacrio

RAPACURNIO O rapacurnio um bloqueador neuromuscular no despolarizante do grupo aminosterides, de ao ultracurta. Foi introduzido clinicamente para substituir a succinilcolina para induo na rpida seqncia de entubao, mas foi retirado do uso clnico um ano depois, devido freqente incidncia de severo broncoespasmo e a broncoconstrico irreversvel (3,4%) e de relato de eventos srios, especialmente no grupo peditrico. Este currare foi introduzido somente nos Estados Unidos, em 1999, sendo chamada a ateno a rpida aprovao pelo FDA, quando a droga recm comeava a fase clnica de investigao e havia poucos estudos em animais e muito pouco estudos em humanos publicados na literatura mdica47 ,2 A despeito da retirada do uso clnico imperativo que se entenda o mecanismo da broncoconstrico induzida por este curare, para que novos bloqueadores neuromusculares que possam causar este efeito adverso no seja introduzida na prtica clnica 47. O broncoespasmo durante a anestesia geral um evento potencialmente mortal. A produo de histamina um dos fatores conhecidos para o broncoespasmo e tem sido atribudo a outros curares, como o atracrio. Um mecanismo adicional que pode facilitar a broncoconstrico durante o uso de agentes bloqueadores neuromusculares e instrumentao das vias areas envolve interao dos agentes bloqueadores neuromusculares com receptores muscarnicos nervos da via area e musculatura lisa. Instrumentao da traquia superior bem inervada inicia um reflexo que desencadeia na produo de acetilcolina dos nervos parassimpticos que atuam nos receptores muscarnicos M2 e M3 na musculatura lisa da via area, resultando em broncoconstrico. Normalmente a produo de acetilcolina terminada pela ao da acetilcolina nos receptores muscarnicos M2 presentes nos terminais pr-sinpticos dos nervos ps-ganglionares ps-sinpticos. Agentes bloqueadores neuromusculares com maior afinidade pelos receptores muscarnicos M2 versus M3 pode levar a uma inibio seletiva dos receptores muscarnicos M2 nos nervos parassimpticos durante a estimulao dos nervos parassimpticos (exemplo, entubao), resultando numa macia produo de acetilcolina para atuar nos receptores M3 no antagnicos na musculatura lisa da via area, facilitando o broncoespasmo47. Em estudo experimental, Jooste e cl47 evidenciaram que o rapacurnio pode precipitar a broncoconstrio pelo antagonismo seletivo dos receptores muscarnicos M2 (tem 50 vezes maior habilidade para potencializar a contrao muscular atravs do antagonismo dos receptores muscarnicos M2, do que a sua habilidade para inibir a contrao atravs do antagonismo dos receptores muscarnicos M3) nos nervos parassimpticos, aumentando a produo de acetilcolina par atuar nos receptores M3 muscarnicos antagnicos no msculo da via area.47. bem provvel que a prxima gerao de agentes bloqueadores neuromusculares para substituir a succinilcolina tem afinidade para os receptores muscarnicos. No entanto, a maior afinidade do rapacurnio pelos receptores muscarnicos M2 versus M3 o responsvel pela broncoespasmo, parece ento prudente que estes novos agentes seja avaliados para o seu potencial em inibir seletivamente os receptores muscarnicos M2 nas concentraes usadas na clnica47. Associado a este mecanismo, Stuth48 especula que a direta estimulao vagal atravs da manipulao da via area uma importante causa do broncoespasmo. Este

mecanismo poderia aumentar profundamente o efeito do bloqueio do receptor M2 pelo rapacurnio. RaplonR Brometo de rapacurnio o fabricante retirou do mercado devido a possvel associao com eventos de broncoespasmo (ANVISA). REVERSO DO BLOQUEIO NEUROMUSCULAR: SELETIVA LIGAO COM O AGENTE RELAXANTE Pacientes que recebem bloqueadores neuromusculares podem apresentar risco de bloqueio residual, contribuindo para o desenvolvimento de complicaes pulmonares ps-operatrias e aumento da morbimortalidade ps-operatria49. H varias formas de reduzir o risco do desenvolvimento do bloqueio residual quando se usa agentes neuromusculares no despolarixantes. Uma forma esperar a recuperao espontnea do bloqueio combinado com a avaliao clnica da recuperao da funo neuromuscular. No entanto os testes clnicos no tm sido mostrados ser muito teis aos anestesistas nesta avaliao. Outra forma seria o uso a acelerao da recuperao atravs da reverso farmacolgica do bloqueio neuromuscular, como o uso de anticolinesterases, como a neostigmina e o edrofnio. No entanto, estes agentes podem causar eventos colinrgicos adversos (cardiovasculares e gastrintestinais), alm de no serem efetivos quando administrados durante profundo bloqueio. Assim, torna-se importante a necessidade de novos agentes para a reverso do bloqueio neuromuscular, com incio rpido de ao, com melhor eficcia e segurana 49, 50. O sugammadex uma nova gama ciclodextrina solvel em gua e o primeiro da nossa classe de agentes com seletiva ligao com o relaxante, encapsulando rapidamente o bloqueador neuromuscular no despolarizante esteroidal, mais especificamente o rocurnio, prevenindo assim a sua atuao nos receptores de acetilcolina. Os estudos em animais tm evidenciado que o sugammadex reverte rapidamente, in vitro, o bloqueio neuromuscular, incluindo o bloqueio profundo, alm de aumentar a excreo renal do rocurnio. Quanto reverso do bloqueio do vecurnio, espera-se que o sugammadex seja igualmente efetiva devido semelhana farmacolgica co vecurnio com o rocurnio 49, 50. Com o propsito de avaliar a eficcia do sugammadex, Suy e cl49randomizaram 80 pacientes adultos para receber vecurnio ou rocurnio; a dose de sugammadex ou placebo foi escolhida de maneira exploratria; iniciou com 1mg/kg, sendo a dose repetida aps avaliao clnica, A ndia de recuperao para o rocurnio foi de 31,8min no grupo placebo, comparado com 1,1 min aps a administrao de 4,0mg/kg de sugammadex; para o vecurnio, o tempo de recuperao no grupo controle (recuperao espontnea) foi de 48,8 min versus 1,4 min aps 8mg/kg de sugammadex. O sugammadex foi bem tolerado. Os atores concluem, neste estudo fase II, que o sugammadex rapidamente reverte o bloqueio neuromuscular induzido pelo rocurnio e vecurnio, havendo uma relao dose-resposta. Sparr e cl50 relataram, reverso precoce do bloqueio neuromuscular profundo induzido pelo rocurnio com o uso do sugammadex em um estudo multicntrico (98 pacientes adultos do sexo masculino foram randomizados para receber sugammadex nas doses de 1,2, 4,6 ou 8mg/kg ou placebo 3, 5 ou 15 minutos aps o uso do rocurnio na dose de 0,6mg/kg). O tempo de recuperao aps 3, 5 e 15 minutos do bloqueio com o uso do

placebo caiu de 52,1, 51,7 e 36,6 minutos respectivamente para 1,8, 1,3 e 1,4 com o uso do sugammadex na dose de 8mg/kg . O sugammadex foi seguro e bem tolerado. Assim, reverteu de forma rpida o bloqueio neuromuscular profundo induzido pelo rocurnio, alm de aumentar a excreo renal do rocurnio. No estudo de Shields e cl51, a dose de sugammadex para reverter efetivamente o bloqueio profundo e prolongado pelo rocurnio esteve entre 2 e 4mg/kg.

Organon, a unidade de negcios de sade humana da Akzo Nobel, anunciou que a solicitao de autorizao para comercializao de Sugammadex (Org 25 969) foi aceita para reviso da Agncia Europia de Medicamentos (EMEA). Este novo agente destina-se especificamente a reverter os efeitos do relaxante muscular - brometo de rocurnio (Esmeron/Zemuron) - utilizado em anestesia geral durante procedimentos cirrgicos. Sugammadex age ao encapsular a molcula do relaxante muscular, removendo a droga de seu local de ao, deixando-a inativa. A reverso do bloqueio neuromuscular utilizada para reduzir o risco de uma recorrncia de relaxamento no paciente, o que pode acarretar complicaes graves, tais como fraqueza muscular e dificuldade de respirao (20 de julho de 2007).

INTERAO DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES COM DROGAS

Vrias drogas e fatores metablicos podem influenciar a resposta dos RN aos agentes bloqueadores no despolarizantes, como o magnsio (Mg) e os aminoglicosdeos. Estes agentes competem com o movimento de clcio pr-juncional para o axnio terminal que necessrio para a produo da acetilcolina. O Mg e os antibiticos podem diminuir a produo de acetilcolina. improvvel que estas drogas causem significante bloqueio neuromuscular, mas podem prolongar as aes dos bloqueadores neuromusculares ou piorar a fraqueza muscular causada por vrias doenas. Alm do clcio antagonizar este efeito no laboratrio, tem efeito clinico imprevisvel33, 4. Em adultos, tem sido relatado paralisia respiratria com o uso de gentamicina e tem sido tratado com clcio ou inibidores da colinesterase, como a neostigmina52 Assim, vrios fatores metablicos e drogas podem influenciar a resposta dos RN aos agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes. A hipotermia aumenta o bloqueio, devido diminuio da excreo urinria e biliar; a acidose aumenta o bloqueio e a alcalose antagoniza o bloqueio, ambas condies por um efeito direto na membrana e transmisso neuromuscular; a hipermagnesemia, como citamos, aumenta o bloqueio (competio com o movimento do clcio para o axnio terminal, inibindo a produo de acetilcolina), assim como a hipocalemia (efeito direto no potencial de membrana e transmisso neuromuscular); diminuio do fluxo sanguneo muscular atrasa incio do bloqueio e prolonga o bloqueio aps ter sido estabelecido, devido diminuio da droga ao msculo e diminuio da retirada da mesma; insuficincia renal prolonga o bloqueio, na dependncia da droga, devido diminuio do ritmo de filtrao glomerular, retardando a excreo; miastenia gravis aumenta o bloqueio, devido ao efeito sinrgico com a transmisso neuromuscular defeituosa; drogas, como aminoglicosdeos e polimixina aumentam o bloqueio devido inibio da produo da acetilcolina4. A difenilhidantona diminui a produo de acetilcolina e a furosemide aumenta a sua produo. A metroclopramida deprime a atividade da colinesterase e prolonga a durao do bloqueio

neuromuscular. Portanto, a probabilidade das interaes clnicas aumenta nos pacientes recebendo vrias drogas com possveis efeitos na transmisso neuromuscular contrao muscular53. Dotan e cl54 demonstraram que o efeito do vecurnio aumenta com o uso de maiores doses de gentamicina (4mg/kg); modesto aumento ocorreu com dose de 1,2mg/kg em relao aos pacientes sem uso de gentamicina.

A associao do vecurnio com altas doses de opiceos pode desencadear bradicardia severa e inclusive assistolia (h uma adequada e rpida resposta atropina)2.

O uso de corticosteride concomitantemente com o vecurnio pode prolongar o efeito da ao curarizante, devido inibio aditiva dos receptores de acetilcolina nicotnicos. Assim, o aumento do bloqueio neuromuscular produzido quando usado corticosteride juntamente com o vecurnio pode aumentar a denervao farmacolgica e contribui, do ponto de vista fisiopatolgico, a fraqueza observada em alguns pacientes crticos na UTI55. NOVOS RELAXANTES MUSCULARES Os relaxantes musculares tm melhorado enormemente a sua segurana de tal modo que se torna difcil o aparecimento de novas drogas, pois as novas devem ter as boas caractersticas dos seus predecessores e aportar algo mais2. medida que se tem melhorado a margem de segurana cardiovascular e metablico dos bloqueadores neuromusculares, tem aumentado exigncias que devem caracterizar um relaxante muscular2: -mecanismo de ao no despolarizante -incio de ao to rpido que compete com a succinilcolina na instaurao de boas condies para a entubao -curta durao do efeito: altamente metabolizado para que no ocorra efeito acumulativo -via de eliminao alternativa: sem dependncia da funo heptica e renal para a sua eliminao -seletividade de ao: ausncia de efeitos cardiovasculares (hemodinmicos e autonmicos) -sem interao com outros frmacos usados na anestesia -resposta dose-efeito altamente previsvel -reverso rpida com anticolinestersicos e se possvel, espontnea, tanto administrado em forma de bolus como em infuso. -alta potncia para minimizar os efeitos colaterais 9difcil compatibilizar isto com um curto incio da ao -estvel em soluo aquosa. Nenhum dos relaxantes musculares na atualidade cumpre todas estas exigncias, de tal modo que est justificado prosseguir na busca de novos agentes, ainda que seja pouco provvel a sua comercializao em curto prazo. Todos os compostos que esto sendo estudados tendem a substituir a succinilcolina2. A ateno est voltada para os compostos com propriedade de relaxante muscular nos derivados dos steres do cido clorofumarnico e os derivados do tropinil dister. O composto mais promissor do primeiro grupo parece ser o clorofumarato assimtrico e o mais estudado do segundo grupo o sal de amnio biquaternrio de tropinil

dister. J esto sendo estudados em animais de experimentao e alguns j testados em humanos56, 2. Segundo Almeida57, gantracrio uma nova classe de bloqueadores neuromusculares chamada de clorofumarato, rapidamente inativado por cistenas plasmticas, resultando em um frmaco de rpido incio da ao com uma durao ultracurta. O tempo para atingir 90% do bloqueio 122 a 54 segundos na dependncia da dose administrada. A durao igualmente muito curta, em torno de 3,5 a 10 minutos. Em animais de laboratrio, a reverso facilmente obtida com a injeo de cistena e em seres humanos, foi acelerada com o uso do edrofnio. Estudos animais e no homem, a injeo da droga no mostrou efeitos colaterais significantes. O aumento discreto da frequncia cardiaca e a diminuio da presso arterial ocorreram com doses muito elevadas.

Dose Inicio Durao Clnica

Liberao de

Histamina

Efeitos Cardiovasculares Eliminao Indicao

Durao Total

Pancurnio 0,15 mg/Kg 3 - 4' 60 - 80' FC e PA

Heptica renal Interveno

cirrgica de longa durao

120 - 160'

Vecurnio 0,1 mg/Kg 2,5' 35 - 45 ' No heptica Cirurgia Cardaca 60 - 75'

Atracrio 0,5 mg/Kg 2,5' 50' Sim Sim pela liberao

de histamina ( FCPA)

Mltiplas vias (Eliminao de

Hoffmann)

Em paciente com insuficincia renal

ou heptica 80'

Mivacrio 0,2 mg/Kg 2,5' 20' Sim Sim pela liberao

de histamina ( FCPA

hidrolise pela colisterase plasmtica

Interveno de curta durao 30'

Rocurnio* 0,6 mg/Kg 1,5' 40' No No Heptica

Induo em sequncia rpida se

a succinilcolina estive contra-

indicada

70'

Cisatracrio 0,1 mg/Kg 5,2' 33 - 45' No No Mltiplas vias (Eliminao de

Hoffmann)

Em paciente com insuficincia renal

ou heptica 70'

Pipecurnio 0,1 mg/Kg 3,5' 80 - 120' No No Renal

Interveno cirrgica de longa durao paciente cardiovasculares

2 - 3 horas

Doxacrio 0,05 mg/Kg 6' 85 - 125' No No Renal Cirurgia Cardaca de longa durao

120 - 200 min

Succinilcolina 4-5mg IM 0,5-1 5-10` No bradicardia

hidrlise pela Acetilcolinesterase

plasmtica

entubao de urgncia

RESUMO A introduo dos bloqueadores neuromusculares revolucionou a prtica na medicina, ocorrendo uma redefinio na anestesia. Entre as indicaes do seu uso na neonatologia, a evidncia mostra eficcia do seu uso nos recm-nascidos que brigam com o ventilador (assincronia) na diminuio da hemorragia intraventricular e a experincia mostra, no ps-operatrio, a reduo da rotura da sutura nos recm-nascidos com atresia de esfago, sem efeitos adversos. Os relaxantes musculares diferem no mecanismo de ao, havendo 2 tipos: despolarizantes (succinilcolina) e os no despolarizantes (pancurnio, vecurnio, atracrio, cisatracrio, rocurnio, doxacrio,pipecurnio, mivacrio). Os efeitos adversos, agravados com a interao com outras drogas devem ser reconhecidos, para a otimizao do uso dos curares. Os curares despolarizantes (succinilcolina) tem sido usados para a seqncia rpida de entubao, embora na neonatologia, tem sido proposta mais atualmente outras drogas, como o propofol, devido ocorrncia de bradicardia devido ao seu antagonismo com os receptores colinrgicos. Nesta situao, o uso de atropina se impe. Devido a sua rpida ao, a succinilcolina tem sido tambm usada na reverso do laringoespasmo, especialmente quando no se dispe de um acesso venoso. A necessidade de melhorar a margem de segurana cardiovascular e metablica dos bloqueadores neuromusculares implicou no surgimento de novos agentes no despolarizantes. Torna-se importante o conhecimento da farmacodimica e farmacocintica destes agentes para que seja usado o relaxante muscular melhor indicado . O relaxante muscular ideal aquele que apresenta incio da ao rpido e que apresenta curta durao do efeito, via de eliminao independente do fgado e do rim, ausncia de efeitos cardiovasculares e que tenha rpida reverso com anticolinestersicos e se possvel, espontnea. Nenhum dos agentes bloqueadores neuromusculares da atualidade cumprem totalmente estas exigncias. Entre os curares no despolarizantes em uso temos: -vecurnio: melhor do ponto de vista qumico do que o pancurnio; desprovido de efeitos cardiovasculares do pancurnio (este leva a taquicardia e a hipertenso arterial). -atracrio: tem a vantagem da sua eliminao por um processo independente do fgado e do rim (eliminao de Hoffmann), sendo o curare de eleio para pacientes com insuficincia heptica ou renal (no entanto, por liberar histamina, apresenta efeitos cardiovasculares, caracterizado por taquicardia e hipotenso arterial). -mivacrio: tem a vantagem de sofrer hidrlise pela acetilcolinesterase heptica, o que o torna um curare de curta durao (causa efeitos cardiovasculares em decorrncia da liberao de histamina). -rocurnio: semelhante ao vecurnio, tem incio de ao rpido, sendo indicado na seqncia rpida de entubao. -cisatracrio: mais potente que o atracrio e apresenta grande margem de segurana cardiovascular e metablica, com a vantagem de leve liberao de histamina, sendo indicado para pacientes com patologia cardiovascular. -pipecurnio: semelhante ao pancurnio, no entanto, carece de efeitos vagolticos do pancurnio, sendo indicado em cirurgias de longa durao em pacientes com patologia cardiovascular. -doxacrio: semelhante ao pipecurnio, com a vantagem de apresentar efeitos cardiovasculares do pancurnio e tem as mesmas indicaes do pancurnio (interveno cirrgica de longa durao). -rapacurnio: devido causar grave broncoespasmo e broncoconstrio irreversvel, foi retirado da prtica clnica. A reverso do efeito dos relaxantes musculares importante para evitar o risco do desenvolvimento do bloqueio residual. Assim, torna-se importante a necessidade de novos agentes para reverter o bloqueio neuromuscular, com incio rpido de ao com melhor eficcia e segurana do que os anticolinestersicos, como a neostigmina (causa eventos colinrgicos adversos, cardiovasculares e gastrintestinais, alm de serem inefetivos quando administrados durante bloqueio profundo). Entre estes agentes, o Sugammadex, uma gama-ciclodestrina, aps estudos de fase III, tem-se mostrado efetivo na reverso do bloqueio neuromuscular. O Sugammadex (inclusive a Agncia Europia de Medicamentos-EMEA aceitou a solicitao para a sua comercializao em julho de 2007) se liga seletivamente ao relaxante muscular, encapsulando-o, mais especificamente com o rocurnio e mais recentemente com o vecurnio. Na busca do bloqueador neuromuscular ideal (todos os compostos que esto sendo estudados tendem a substituir a succinilcolina) a ateno est voltada para os derivados dos steres do cido clorofumarnico e o composto mais promissor parece ser o clorofumarato (gantracrio). Este agente tem incio rpido de ao (122 a 54 segundos) com uma durao ultracurta (3,5 a 10 minutos) e no apresentou efeitos colaterais significantes; a reverso foi acelerada em animais com o uso de cistena e em humanos, com o uso do edrofnio.

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Paulo R. Margotto AOS 5 Bloco D-Apto 205

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