Čovjekove bolesti

Čovjekove bolesti

• Unutarnjeg podrijetla

• Uzrokovane vanjskim čimbenicima

Nasljedne, metaboličke

Otrovanja, zbog hladnoće/ topline, traumaInfekciozne ili zarazne

Nasljedne i prirođene bolesti

• Genetika= znanost o biološkoj varijaciji• Humana genetika= znanost o biološkoj varijaciji

u čovjeka• Medicinska genetika= znanost o biološkoj

varijaciji u čovjeka u relaciji prema zdravlju i bolesti

• Klinička genetika= dio medicinske genetike koji se bavi zdravljem individue i njegove obitelji

• Klinička genetika= znanost (i praktična primjena) o dijagnostici, prevenciji i evaluaciji nasljednih bolesti

Naslijeđeno ~ stečeno

• Svaka bolest je i naslijeđena i stečena.• Sve tjelesne, morfološke, biokemijske i

psihičke osobine određene osobe, njezino

zdravlje i bolest = FENOTIP.• Fenotip osobe određen je sveukupnim

nasljednim činiocima te osobe = GENOTIP + utjecajem OKOLINE.

• I sve bolesti uvijek su određene i nasljednim i okolinom.

Naslijeđeno ~ prisutno pri rođenju

• Konatalno= prisutno pri rođenju

• Kongenitalno= prisutno pri rođenju i uzrokovano genetski

• Malformacija

• Sindrom

1 od 33 NOVOROĐENČADI (3%) – PRIROĐENE RAZVOJNE NEPRAVILNOSTI

(KONATALNE ANOMALIJE)• Posebna stanja, toliko ozbiljna da zahtijevaju

medicinski tretman ili uzrokuju oštećenje/ nesposobnost/ ometenost:Samostalne anomalije organa (defekt udova ili srčana greška)

Multiple anomalije Funkcionalni problemi bez vidljivih malformacija (mentalna

retardacija, gluhoća)Uzroci:

Kromosomski poremećaji (6%): Down s., Turner s.

Monogenski nasljedne bolesti (2-4%): cistična fibroza, mediteranske anemije

Vanjski uzroci (1%)Poligenski uzrokovane Nepoznati (40%)

Uzroci smrti

• 1. godina života1. Perinatalna stanja2. Konatalne anomalije3. SIDS i nedovoljno

definirana stanja

• Od 1.- 4. godine1. Nesreće 2. Konatalne anomalije3. Neoplazme

• Od 5.-14. godine1. Nesreće 2. Neoplazme 3. Bolesti živčanog sustava4. Konatalne anomalije

• Od 15.- 24. godine1. Nesreće 2. Neoplazme 3. Bolesti srca/cirk.sustava4. Suicid/ homicid

Najčešće veće konatalne anomalije (California birth defects monitoring program)

Incidencija/ 1 000

Mentalna retardacija 0.33 1/ 3 000 živorođenih

Kromosomski poremećaji 1.30 1/ 770

-Down sy. 1.01 1/ 990

Veće srčane greške 2.53 1/ 400

Oralni rascjepi 1.35 1/ 740

-Rascjep usne i/ili nepca 0.93 1/ 1 070

-Rascjep nepca 0.44 1/ 2 300

Intestinalna atrezija/ neperforirani anus 0.52 1/ 1 940

Defekti neuralne cijevi 0.49 1/ 2 040

-Anencefalija 0.26 1/ 3 800

-Spina bifida 0.35 1/ 2 820

Defekti abdominalne stjenke 0.44 1/ 2 260

-Gastroshiza 0.35 1/ 2 880

-Omfalocele 0.09 1/ 11 400

Defekti udova 0.41 1/ 2 460

Izolirani poremećaji morfogeneze

• Malformacija= morfološki defekt organa ili dijela tijela iz intrinzičnih razloga

• Disrupcija= morfološki defekt, posljedica sekundarnih faktora, ekstrinzičnih, koji djeluju na normalno započet razvoj

• Deformacija= anomalija oblika i položaja uslijed mehaničkih sila

• Displazija= morfološka anomalija zbog abnormalne organizacije tkiva

Multipli poremećaji morfogeneze

• Politopni defekt polja= skup anomalija a sve posljedica poremetnji razvoja jednog razvojnog polja

• Sekvenca= skup anomalija kao posljedica jedne prethodne anomalije ili mehaničkog faktora

• Sindrom= skup anomalija zajedničke etiologije i patogeneze

• Asocijacija= skup anomalija koje se zajednički pojavljuju, nisu slučajno povezane, ali se zajedništvo ne može objasniti

Prisutno pri rođenju a nije naslijeđeno

Teratogeni sindromi • Infekcije: rubeola, citomegalovirus, varicella, toxoplasma• Lijekovi: talidomid, varfarin, retinoidi, citostatici

(aminopterin i metotreksat), antikonvulzivi (fenitoin, valproat), antitiroidni lijekovi, dietilstilbestrol, litij, tetraciklini

• Alkoholizam• Fizički: multipla trudnoća• Fizikalni: RTG zračenje u visokim dozama• Materin metabolizam: šećerna bolest, fenilketonurija

Fetalni alkoholni sindrom

toksoplazmoza

NASLJEDNA TVAR

• Kromosom • Stanice: tjelesne i spolne • Broj kromosoma u stanici:

diploidan ili haploidan;

• Gen • Genski lokus, aleli • Osoba: homozigot,

heterozigot, hemizigot• Dominantan gen/ osobina,

recesivan, kodominantan

Kromosom • Nasljedna tvar vidljiva je

u stanici kao kromatin ili kromosom.

• U jezgri koja se ne dijeli: kromatin --- iz kromatina tijekom diobe nastaje kromosom. I jedno i drugo grade nukleinske kiseline i proteini.

• Broj kromosoma je stalan za svaku vrstu,

vidljivi su svjetlosnim mikroskompom - izgledaju kao štapići.

• U diploidnoj stanici kromosomi su u paru: jedan očinski, drugi majčinskog porijekla: kromosomi jednake veličine i izgleda na kojima se nalaze geni koji određuju iste osobine= homologni kromosomi.

Čovjek: diploidan broj kromosoma u tjelesnoj stanici, 2n= 46

Čovjek: haploidan broj kromosoma u spolnoj stanici, n= 23

Kariotip

Parovi 1-22= autosomi

Par 23.= spolni

Temeljni zakon genetike:DNA RNA PROTEIN

• Kromosomi jednake veličine i izgleda na kojima se nalaze geni koji određuju iste osobine= homologni kromosomi.

• Geni koji određuju istu osobinu (ali nisu obavezno identični), nalaze se na istim- sukladnim dijelovima kromosoma (lokusi)= aleli.

Dominantni i recesivni geni

• Dominantna osobina (ili bolest): 1 alel iz para gena određuje fenotipsku osobinu ili bolest – dovoljna je aktivnost tek 1 alela iz para da bi se osobina manifestirala,

osoba ima 2 različita alela, naziva se heterozigot i manifestira tu osobinu ili bolest

• Recesivna osobina (ili bolest): oba alela iz para određuju osobinu, oba su potrebna i jednako važna da bi se osobina izrazila,

osoba ima 2 alela iz para ista, nazivamo je homozigot, potrebna je aktivnost oba alela da se osoba razboli

Genetske bolesti= bolesti nasljednog materijala,

naslijeđene od predaka, ili,nenaslijeđene- prisutne pri rođenju ili kasnije tijekom života

• Kromosomske: zbog nenormalnog broja ili strukture kromosoma

• Monogenske: zbog mutacije 1 gena

• Poligenske ili multifaktorske: zbog mutacije više gena i utjecaja okoline

• Mitohondrijske: zbog mutacije u genima mitohondrija

• Somatske genetske

Kromosomske bolesti

Poremećaj broja kromosoma: aneuploidije i poliploidije, trisomije i monosomije

Poremećaj strukture: delecije, translokacije, inverzije, ring, duplikacije, insercije

Poremećaj spolnih kromosoma

Fragilna mjesta

Sindromi kromosomskih lomova

Mozaicizam

Klasična citogenetikaanaliza kromosoma iz jezgara limfocita krvi

Dijagnoza kromosomskih bolesti

46, XY

Brojčane

• Najčešće- aneuploidije: broj kromosoma= 2n±1: trisomije (47 kromosoma) i monosomije (45 kromosoma)

Strukturne Translokacija

Spajanje

Inverzija

Delecije i duplikacije

Mikrodelecije

Uzroci

• Najčešće nepoznati

• Do promjena u broju ili građi najčešće dolazi “slučajno”- tijekom mejotskih diobi spolnih stanica kromosomi se ne razdvoje

• Jedini poznati uzrok za rođenje djeteta s trisomijom 21 je starija dob majke

Najčešće kromosomske bolesti

• Trisomije:

• 47, XX (ili XY), +21

• 47, XXY

• Monosomije:

• 45, XO

Učestalost kromosomskih abnormalnosti u novorođenčadiAbnormalnost ‰ ukupno

Trisomije autosoma 1,4

13 0,08

18 0,15

21 1,2

Aneuplodije gonosoma, M 2,5

XXY 1,2

XYY 1,2

Aneuplodije gonosoma, Ž 1,4

45,X i X/XX 0,3

XXX 1,1

Nebalansirane strukturne promjene sveukupno

4

Balansirane 4,3

rcp 2,5

rob 1,0

Inv peri 0,8

Ukupno 8,3 (1/120)

Kako se manifestiraju kromosomske bolesti

Oko 5% svih začetih plodova ima neku kromosomsku anomaliju, ali 9 od 10 takvih trudnoća završi ranim spontanim pobačajima

• Spontani pobačaji

• Neplodnost

• Rođenje djeteta s višestrukim malformacijama

• Zaostalost u mentalnom razvoju +

• Smanjen rast +• Malformacije unutarnjih

organa +• Malformacije / Dismorfije

lica, šaka, stopala +• Malformacije spolnih

organa

Kromosomske bolesti

Downov sindrom (trisomija 21)

• Langdon Down 1866.• Leujene 1957.• najčešća

kromosomopatija

Down sindrom, trisomija 21 1/ 700 - 1 000

• Mentalna zaostalost • Zaostajanje u tjelesnom rastu• Glava smanjena, zatiljak

plosnat • Oči kose (“mongoloidne”) i šire

razmaknute• Epikantus i pjege na šarenici• Mali nos i usta i uške• Zglobovi labavi, muskulatura

hipotonična• Šake široke i kratke,

klinidaktilija, brazda 4 prsta

Topli i emotivni

• Srčana mana u 40%• Stenoze i atrezije

probavnog trakta i bolesti crijeva

• Akutne leukemije i smanjena otpornost prema infekcijama

• Očekivano trajanje života smanjeno na polovicu

• Dijete nikad ne dostigne mentalne sposobnosti zdrave djece, osobito nedostaje apstraktno mišljenje

• Većina nije sposobna za normalno školovanje i ostaje socijalno ovisna cijeli život

• Muškarci neplodni, žene mogu zanijeti i roditi

Genetika DS

• Regularni tip u 92% slučajeva- zbog nerazdvajanja kr. 21 u mejozi majke (ili oca)

• Mozaik (klinička slika blaža)

• Translokacijski tip – u oko 5% djece s DS

Ne postoji rizik ponavljanja u obitelji Postoji rizik ponavljanja u obitelji

Učestalost DS:

• 1: 650 novorođenčadi

Incidencija:

• U majki do 30 g- 1: 2000 novorođenčadi

• U majki od 30-34 g- 1-2: 1000 n.

• U majki od 35-39 g- od 2:1000 do 1:100 n.

• U majki od 40-45 g- 1-2: 100 n.

• Nakon 35.g. učestalost raste

Intervencija

• Pomoć roditeljima, obitelji

• Pomoć u prihvaćanju djeteta, u poticajima za bolji tjelesni i psihomotorni razvoj djeteta s DS

• Lijeka nema

Gonosomopatije

• Turner sindrom- 45, X

• Sindrom tri-X• Klinefelter sindrom-

47, XXY• Sindrom XYY

• Trisomija 13- Patau s.

• Trisomija 18- Edwards s.

• Parcijalna monosomija 5p- “sindrom mačjeg plača”

• Parcijalna monosomija 4p- Wolf s.

• Mikrodelecijski sindromi

• Edwards sindrom, trisomija 18 incid. 1/ 3 - 6 000

• Patau sindrom, trisomija 13incid. 1/ 5 - 6 000

Monogenske bolesti• Posljedica su mutacija u DNA,

mutacije 1 gena

• Dijagnoza: 1. korak: rodoslovno stablo

MUTACIJE korisne:

razlike među vrstamarazlike među osobama iste vrste

štetne:bolesti

VRSTE MUTACIJA

zamjena nukleotida: najčešće 1 nukleotida

delecije: 1 ili više nukleotida

insercije: 1 ili više nukleotida - tandemskoumnožavanje trinukleotida

npr. (CGG)n pri sindromu fragilnog X (FraX)

Dijagnoza: molekularno genetičke tehnike

• Slijede Mendelove zakone nasljeđivanja, zato se još nazivaju i mendelski nasljedne,

ponavljaju se u porodici:

Autosomne- obilježja i bolesti zbog mutacije gena smještenog na 1 od 22 autosoma,

Spolno vezane (na X kromosom)- obilježja ili bolesti koje nastaju zbog mutacije gena na X kromosomu;

Dominantne- očituju se klinički i onda kada je mutirani gen prisutan na samo jednom od 2 homologna kromosoma,

Recesivne- da bi se očitovale moraju biti mutirana oba 2 gena iz para

Najčešće monogenski nasljedive bolesti

• Cistična fibroza AR 0,5

• Kong. adrenalna hiperplazija AR 0,14

• Fenilketonurija AR 0,1

• Spinalne mišićne atrofije AR 0,1

• Duchenne mišićna distrofija XR 0,2

• Hemofilija A XR 0,1

• Hereditarna sferocitoza AD 0,2

• Neurofibromatoza AD 0,2

• Ahondroplazija AD 0,03

Učestalost na 1000 živorođenih

Autosomno dominantne

• Prijenos bolesti iz generaciju u generaciju, vertikalno nasljeđivanje

• Od oboljelog, 50% djece naslijedi bolest, neovisno o spolu

• Zdrava djeca oboljelog ne prenose dalje bolest

• Ahondroplazija • Bolest koštanog

sustava

• Marfan sindrom• Bolest vezivnog tkiva

Autosomno recesivne

• Roditelji zdravi prenosioci

• Veći broj djece se razboli unutar iste generacije, horizontalno nasljeđivanje, bez obzira na spol

• Vjerojatnost pojave bolesti je 25%

AR bolesti s uspješnim liječenjem

• Galaktozemija: nedostaje enzim za pretvorbu galaktoze u glukozu što dovodi do oštećenja organa i MR;

liječenje: prehrana bez galaktoze, bez mlijeka• Fenilketonurija: fenilalanin i njegovi metaboliti se

nakupljaju u tijelu, oštećuje se mozak s posljedičnom MR;

liječenje: dijeta s smanjenim unosom bjelančevina

Spolno vezane

• Žene zdravi prenosioci prenose bolest na 50% muške djece, a 50% ženske djece biti će zdrave prenositeljice

• Duchenne-ova mišićna distrofija

• 1/ 3500 dječaka• Nedostaje protein

distrofin vezan uz staničnu membranu mišićnih vlakana

Multifaktorske (ili poligenske)

• Nastaju zbog patogenog djelovanja mutacija u većem broju gena i utjecaja okoline

• Ne govori se o nasljeđivanju već o predispoziciji

• Hipertenzija, moždani udar, koronarna srčana bolest

• Šećerna bolest• Bronhalna astma• Psihičke bolesti

• Konatalne:Srčane greške, rascjep usne i

nepca, displazija kukaUčestalost: 1/ 750 novorođenčadi

Genetsko savjetovanje- informativan, komunikacijski i edukacijski proces

• Pregled i postavljanje prave dijagnoze bolesti

• Definiranje uloge nasljeđa u etiologiji dijagnosticirane bolesti

• Rizik razvoja bolesti i rizik ponavljanja bolesti kod rođaka i potomaka

• Liječenje i opcije, planiranje obitelji

RODOSLOVLJE

• U pedijatriji genetski testovi/analiza DNA- samo kao dijagnostički - ako postoje mogućnosti intervencije, terapije, prevencije

• NE- presimptomatsko/ prediktivno testiranje i utvrđivanje statusa prenosioca

• Novorođenački screening- ako doprinosi benefitu djeteta

Danas konzultandi najčešće

• Pretpostavljeno nositelji bolesti koje se mogu prenijeti na potomstvo

• Djeca s morfologijskim ili metaboličkim poremećajima

• Rizični koji želepredsimptomatsko testiranje• Parovi s reprodukcijskim problemima

Prenatalna dijagnostika

Metode:• Ultrazvučni pregledi u

trudnoći• Trojni hormonski test iz

majčine krvi• AMNIOCENTEZA• Biopsija korionskih resica

Indikacije• Majka 35g.i starija• Već je rođeno 1 dijete s

kromosomskom anomalijom

• Kromosomska anomalija u 1 od roditelja

• Mlađa majka s poremećenim trojnim hormonskim testom

• Abnormalnosti ustanovljenje ultrazvučnim pregledom

neinvazivne

invazivne