0 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PISA Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia Tesi di Laurea “Accrescimento prenatale/postnatale ed outcome in neonati pretermine di età gestazionale inferiore a 34 settimane: aspetti nutrizionali ed epigenetici” Relatore: Chiar.mo Prof. Antonio Boldrini Correlatore: Dott. Paolo Ghirri Candidato: Andrea Massei Anno Accademico 2014/2015
86
Embed
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia · seconda che esso derivi dal genitore di sesso maschile, oppure dal genitore di sesso femminile. ... su cui è stata condotta
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
0
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PISA
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia
Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in
Medicina e Chirurgia
Tesi di Laurea
“Accrescimento prenatale/postnatale ed outcome in neonati
pretermine di età gestazionale inferiore a 34 settimane: aspetti
nutrizionali ed epigenetici”
Relatore:
Chiar.mo Prof. Antonio Boldrini
Correlatore:
Dott. Paolo Ghirri
Candidato:
Andrea Massei
Anno Accademico 2014/2015
1
INDICE 1
RIASSUNTO 2
CAPITOLO 1. Premesse teoriche 5
1.1 Problematiche del neonato pretermine 5
1.1.1 Introduzione 5
1.1.2 Il neonato a termine: categorie e criteri classificativi 5
1.1.3 Il neonato pretermine 7
- categorie e criteri classificativi
- epidemiologia: morbidità e mortalità
- caratteristiche cliniche e complicanze
1.1.4 Il neonato piccolo per l’età gestazionale (SGA) 10
1.1.5 Il ritardo di crescita intrauterino (IUGR) 11
1.1.6 Il ritardo di crescita extrauterino (EUGR) 15
1.1.7 Nutrizione e accrescimento nel neonato pretermine 18
1.2 Epigenetica 25
1.2.1 Definizione e cenni storici 25
1.2.2 Richiami di biologia: genoma ed epigenoma 27
1.2.3 Le modificazioni epigenetiche: istoniche e metilazione 31
1.2.4 Imprinting genomico: l’esempio di 11p15 34
1.2.5 Sindromi di Beckwith-Wiedemann e Silver-Russel 40
1.2.6 Epigenetica e accrescimento 42
1.2.7 Epigenetica e nutrizione 44
CAPITOLO 2. Obiettivi 51
CAPITOLO 3. Pazienti e metodi 52
3.1.1 Popolazione di pazienti, valutazione clinica e molecolare 52
3.1.2 Analisi statistica 56
CAPITOLO 4. Risultati 58
CAPITOLO 5. Discussione 68
CAPITOLO 6. Conclusioni 74
BIBLIOGRAFIA 76
2
RIASSUNTO
Premessa
I meccanismi che sottendono lo sviluppo e la crescita neonatale sono ancora in
larga parte sconosciuti. La teoria del “fetal programming” di Lucas, secondo la quale
l’azione di uno stimolo o di un insulto durante l’epoca embrio-fetale, determini
conseguenze a lungo termine sull’individuo, tramite un aggiustamento genomico adattivo
(Lucas, 1991), e l’ipotesi di Barker e Halles sul “thrifty fenotype” (fenotipo risparmiatore),
secondo cui condizioni critiche embrio-fetali e basso peso alla nascita, seguite da un
eccessivo apporto calorico durante la vita postnatale, sarebbero responsabili delle patologie
Nel nostro studio abbiamo riscontrato una costante correlazione negativa tra la
circonferenza cranica (intesa come z score) e la metilazione delle ICR, IC1 e IC2, sia alla
nascita, che alla dimissione dei neonati. Particolarmente significative sono risultate le
seguenti correlazioni:
- metilazione IC1 (dimissione) e z score cc (dimissione)
- metilazione IC2 (dimissione) e z score cc (dimissione)
L’associazione inversamente proporzionale tra circonferenza cranica e metilazione
della regione IC1 era già stata descritta in letteratura in un precedente studio (Huang et al.,
2012), anche se con metodiche e su una popolazione differente: la relazione era emersa dal
confronto di valori di metilazione presenti al diciassettesimo anno di età, con i valori di
69
circonferenza cranica precedentemente misurati sugli stessi soggetti ad un’età compresa tra
1 e 10 anni. Risultati analoghi sono stati riscontati anche in altri lavori su modelli umani
(Pidsley et al., 2010) e murini (Pidsley, Fernandes, et al., 2012), nei quali la metilazione
della regione IC1 era correlata in modo inversamente proporzionale al volume cerebrale.
Ulteriore conferma di questa relazione deriva dall’osservazione che i neonati
EUGR <10° percentile per circonferenza cranica, presentano, nel nostro studio, medie di
metilazione IC1 (0,53 ± 0,30 vs 0,45 ± 0,01, *p=0,0275) e IC2 (0,54 ± 0,03 vs 0,44 ± 0,02,
*p=0,0673) alla dimissione significativamente superiori rispetto ai neonati non EUGR.
Oltre alla circonferenza cranica sono emerse evidenze di ridotta crescita anche per
gli altri due parametri auxologici, peso e lunghezza. Per quanto riguarda il peso, è stata
riscontrata una correlazione negativa tra la metilazione della IC1 alla dimissione e lo z
score del peso alla dimissione, confermata dal reperimento di valori medi di metilazione
IC1 maggiori nei neonati EUGR <10° percentile per il peso (EUGR 0,53 ± 0,02 vs non
EUGR 0,43 ± 0,01, *p=0,04), e una relazione negativa tra metilazione IC2 al secondo
prelievo e z score del peso alla 36° settimana. Per la lunghezza, l’unica relazione
significativa è quella negativa tra metilazione della IC1 e lo z score per tale parametro alla
dimissione.
Studiando il meccanismo di regolazione dell’espressione genica a livello del
cromosoma 11p15, abbiamo cercato di costruire un modello che potesse spiegare i
cambiamenti della metilazione in rapporto alle modificazioni della crescita neonatale.
Possiamo riassumere lo schema (tab. 12), già analizzato nell’introduzione, dicendo
che dalle modificazioni della metilazione delle ICR, IC1 e IC2, derivano una differente
espressione dei geni IGF2, KCNQ1, CDKN1C e PHLDA2. In generale IGF2 è un gene
con un effetto positivo sulla crescita sia fisiologica che patologica (patologie metaboliche,
crescita neoplastica); al contrario, KCNQ1, CDKN1C e PHLDA2, hanno un effetto
negativo sullo sviluppo e vengono definiti per questo motivo “growth inhibitors”(Cordeiro
et al., 2014). Non abbiamo preso in considerazione i geni H19 e KCNQT10T1, trascritti
come lunghe sequenze di RNA senza essere poi tradotti in proteine, poiché la loro funzione
non è ancora ben stata chiarita. Dato che la metilazione della ICR determina un aumento
dell’espressione dei geni interessati, andando ad impedire il legame del DNA con la
proteina inibente la trascrizione CTCF, possiamo perciò affermare che:
- l’ipermetilazione della IC1, determinando un aumento dell’espressione
genica di IGF2, abbia un effetto positivo sulla crescita
- l’ipermetilazione della IC2, determinando un aumento dell’espressione
70
genica di KCNQ1, CDKN1C e PHLDA2, abbia un effetto negativo sulla
crescita
- l’ipometilazione della IC1, determinando una ridotta espressione di IGF2,
abbia un effetto negativo sulla crescita
- l’ipometilazione della IC2, determinando una ridotta espressione di
KCNQ1, CDKN1C e PHLDA2, abbia un effetto positivo sulla crescita
L’evidenza che tali modificazioni siano associate in maniera compatibile a disordini
dello sviluppo (la sindrome di Beckwith-Weidmann e la sindrome di Silver-Russell) può
rappresentare una conferma dell’attendibilità di questo modello.
Sulla base di queste considerazioni, se il riscontro nel nostro studio di
ipermetilazione di IC1 associata a restrizione di crescita risulta poco compatibile con il
modello appena esposto, quello dell’ ipermetilazione di IC2 invece ben vi si accorda.
Nello specifico l’incremento della metilazione di IC2 sembra trovare correlazione
maggiore proprio nel parametro della circonferenza cranica. Sulla base di questo e di
evidenze che derivano dalla letteratura (Huang et al., 2012) potremmo considerare la
circonferenza cranica come un marker più sensibile del fetal programming sulla crescita
neonatale, rispetto al peso.
Per quanto concerne i fattori nutrizionali tra le correlazioni riscontrate, sicuramente
una delle più interessanti, anche per la sua significatività (p=0,01), riguarda quella negativa
tra metilazione IC1 alla dimissione e apporto nutrizionale proteico totale: è risultato che
una nutrizione neonatale con ridotto apporto proteico, determina ipermetilazione di IC1
rispetto ai valori iniziali. Benchè questo risultato possa apparire poco logico, in quanto gli
amminoacidi delle proteine rappresentano un importante substrato per la formazione di S-
adenosilcisteina (SAM) (Deminice et al., 2009), in letteratura esistono diversi studi con
risultati analoghi a quelli da noi riscontrati, anche se condotti su modelli murini (Lillycrop
et al., 2008) (Gong et al., 2010). In particolare lo studio di Gong e coll. (Gong et al., 2010)
ha messo in evidenza gli effetti ipermetilanti della restrizione proteica, in ratti femmine
gravide, proprio a livello della IC1.
Un’appropriata nutrizione proteica è un presupposto fondamentale per il corretto
sviluppo neonatale del pretermine, in particolare per la circonferenza cranica; è stato
inoltre osservato che una supplementazione proteica postnatale in neonati pretermine con
ridotto sviluppo può migliorarne l’outcome auxologico (C. Morgan et al., 2014). In effetti
abbiamo notato che, dei 10 neonati del nostro studio con doppio prelievo, i 4 andati
incontro a ipermetilazione IC1 al secondo prelievo sono poi quelli che hanno presentato
71
ridotto accrescimento della circonferenza cranica (misurato come z score alla dimissione) e
che hanno ricevuto un apporto proteico totale inferiore rispetto agli altri. Dal nostro studio
sembra quindi emergere una correlazione diretta tra intake proteico, metilazione della
regione IC1 e sviluppo della circonferenza cranica, che viene supportata da evidenze della
letteratura. Tuttavia data l’esiguità del campione è necessario approfondire con un numero
maggiore di casi.
Un altro aspetto interessante da valutare sempre nei riguardi del ruolo del basso
apporto proteico sulla crescita, è quello delle modificazioni a lungo termine, quelle cioè
che si vengono a manifestare nel soggetto ormai adulto. Queste modificazioni epigenetiche
infatti sembrerebbero associate, oltre che allo sviluppo a breve termine di restrizione di
crescita, alla determinazione tardiva di alterazioni metaboliche importanti (obesità,
insulino-resistenza, diabete, malattia cardiovascolari etc.). Già lo studio di Heijmans e coll.
(Heijmans et al., 2008) aveva messo in evidenza l’impatto delle modificazioni epigenetiche
della IC1, conseguenti alla “starvation” materna, sul futuro metabolico dei neonati;
esistono però studi più recenti, condotti sui topi (Claycombe, Uthus, Roemmich, Johnson,
& Johnson, 2013), che dimostrano come ad un basso apporto proteico durante la
gravidanza corrispondono alterazioni della metilazione della IC1 con conseguente
riprogrammazione del setting metabolico dei nascituri. Anche nello studio di Huang e coll.
(Huang et al., 2012) era stata evidenziata nella popolazione dei soggetti studiati, ormai
cresciuti, una correlazione positiva tra metilazione IC1 e spessore della plica cutanea e
adiposità sottocutanea. Queste osservazioni non ci devono stupire se si accettano le teorie
di Barker (Barker et al., 1990) e Lucas (Lucas, 1991), che hanno messo in evidenza
l’importanza del ruolo del periodo embrio-fetale e neonatale nel setting metabolico
dell’individuo e nella genesi delle patologie croniche dell’adulto: condizioni di disagio
nutrizionale in questi fasi della vita determinano una riprogrammazione del metabolismo
del soggetto che viene quindi settato al risparmio.
Da queste osservazioni deriva la necessità di migliorare la nutrizione precoce dei
neonati per ottenerne due vantaggi, uno immediato, l’altro a lungo termine:
- correggere il deficit di crescita e migliorare l’outcome auxologico e
neurologico del neonato
- prevenire alterazioni del setting metabolico che aprono la strada alle
patologie croniche dell’adulto.
Interessante è stata anche la valutazione dei fattori prenatali, come il ruolo svolto
dalla supplementazione periconcezionale di acido folico nei cambiamenti della metilazione
72
delle ICR. La supplementazione periconcezionale di acido folico (0,4 mg/die) è fortemente
raccomandata a tutte le donne che desiderino intraprendere una gravidanza, poiché è ormai
noto da anni il suo effetto preventino nei confronti di diverse malformazioni fetali (difetti
del tubo neurale, cardiopatie, labio/palatoschisi, difetti del tratto urinario, ipo-agenesie
degli arti, onfalocele, atresia anale etc.), che tuttavia si esplica in maniera efficace solo se
iniziata almeno un mese prima dell’ultima mestruazione. Le linee guida italiane
raccomandano, perciò, a tutte le donne che non escludono una futura gravidanza e che di
conseguenza non mettono in atto metodi anticoncezionali, di iniziare la supplementazione
almeno un mese prima del concepimento e di portarla avanti per almeno tutto il primo
trimestre. Nonostante le raccomandazioni siano forti, da un recente studio (De Santis et al.,
2013), emerge che solo il 43,4% delle donne italiane inizia la supplementazione prima del
riconoscimento dello stato di gravidanza. È importante ricordare che all’assunzione di
acido folico deve sempre essere associata una dieta equilibrata e ricca di frutta e verdura,
ma è anche vero che l’assunzione di frutta e verdura da sola non basta a fornire il
quantitativo necessario ai fini della supplementazione, dato che per raggiungere la dose di
0,4 mg/die ne sarebbero necessarie enormi quantità.
Dalle nostre valutazioni sembra emergere che, ad un ridotto apporto derivante da un
inizio tardivo della supplementazione (oltre un mese prima dall’ultima mestruazione), si
accompagna ad un’ipermetilazione del DNA riguardante IC1 ed IC2, sia ad una settimana
di vita, che alla dimissione. I risultati sembrano trovare conferma in alcuni lavori, presenti
in letteratura, condotti su modelli murini (Lillycrop et al., 2008) (Gong et al., 2010), ma
anche umani (Hoyo et al., 2011). Lo studio di Hoyo e coll. (Hoyo et al., 2011) in
particolare è andato a valutare la metilazione della IC1, ottenendo risultati sovrapponibili
con i nostri. Gli studi di Lillycrop (Lillycrop et al., 2008) e Gong e coll. (Gong et al.,
2010), invece, mettono soprattutto in evidenza l’effetto ipometilante dell’acido folico,
come fattore protettivo dall’ipermetilazione associata a riduzione dell’apporto proteico
durante la gravidanza. Queste considerazioni sembrano confermare il ruolo benefico e
protettivo di una accurata supplementazione periconcezionale di acido folico, anche nei
confronti dei disturbi della crescita.
Degna di nota è anche l’influenza della dieta vegetariana, che determinerebbe
un’ipermetilazione di IC1 alla dimissione. In realtà sarebbe logico attendersi una
ipometilazione del DNA nei soggetti vegetariani, dal momento che una dieta priva di carne
determina con maggiore facilità riduzione dell’introito di vitamina B12, con conseguente
alterazione del ciclo della metionina. Nello specifico si verifica un incremento dei livelli di
73
omocisteina che accelerano a loro volta la generazione di S-adenosilomocisteina, potente
inibitore della S-adenosilcisteina (SAM) che è fondamentale per il processo di metilazione.
Tuttavia, non esistono ad oggi evidenze in letteratura che attestino cambiamenti nella
metilazione del DNA legati alla dieta vegetariana (Geisel et al., 2005). Dato che nel nostro
studio la dieta vegetariana è accompagnata ad un’ipermetilazione della IC1, sulla base dei
nostri risultati, possiamo avanzare l’ipotesi che si tratti di un fattore di rischio per la
restrizione di crescita, in particolare della circonferenza cranica. Non essendo state trovate,
nel nostro studio, correlazioni di alcun tipo tra apporto di frutta o verdura da parte della
madre in gravidanza e modificazioni della metilazione; sembra logico pensare allora che
l’effetto ipermetilante della dieta vegetariana non sia tanto dovuto ad un aumento di
substrati per il ciclo della metionina, bensì ad una riduzione dell’apporto di proteine, cha
sappiamo essere associato a ipermetilazione. Per quanto detto a proposito dell’acido folico,
possiamo allora riconfermare l’importanza della sua supplementazione durante gravidanza
e l’impossibilità di una sua completa sostituzione con frutta e verdura: le madri vegetariane
non supplementare, mostrerebbero infatti l’effetto ipermetilante conseguente sia al ridotto
apporto proteico, che alla relativa carenza di acido folico.
Sono poi stati riscontrati molti altri fattori prenatali che hanno mostrato una
correlazione con i cambiamenti della metilazione delle ICR (il numero di tazzine di caffè e
sigarette assunte dalla madre durante la gravidanza, il numero di pasti al giorno e il peso
materno), ma non riuscendo a trovarne conferma in letteratura, ci siamo limitati alla
semplice presentazione dei risultati.
Il periodo embrio-fetale e neonatale è decisivo nel setting metabolico dell’individuo
e nella genesi delle patologie croniche dell’adulto in quanto condizioni di disagio
nutrizionale in questi fasi della vita determinano una riprogrammazione del metabolismo
del soggetto che viene quindi settato al risparmio.
Il nostro studio è una ulteriore conferma del fatto che migliorare la nutrizione
precoce dei neonati consente non solo di correggere il deficit di crescita e migliorare
l’outcome auxologico e neurologico del neonato, ma anche prevenire alterazioni del setting
metabolico foriere di patologie croniche dell’adulto.
74
CAPITOLO 6. Conclusioni
I meccanismi che sottendono lo sviluppo e la crescita neonatale sono ancora in
larga parte sconosciuti, ma le recenti acquisizioni nel campo dell’epigenetica sembrano
conferire loro un fondamento molecolare, correlando modificazioni ambientali occorse in
periodi critici, embrio-fetale e neonatale, a cambiamenti nel fenotipo dell’individuo.
Nel nostro studio abbiamo cercato di correlare fattori ambientali di varia natura
(prenatali, postnatali e nutrizionali) con modificazioni della metilazione di due “imprinting
control region” (ICR), IC1 e IC2, di geni implicati nei processi di crescita e sviluppo
(IGF2, H19, KCNQ10T1, KCNQ1, CDKN1C, PHLDA2), valutate in gruppi di neonati a
termine e pretermine di età gestazionale inferiore di 34 settimane. In modo particolare sono
stati oggetto del nostro studio le differenze di metilazione di queste due regioni in due
prelievi, uno in 7°giornata, l’altro alla dimissione, in un gruppo di dieci neonati.
Dall’analisi statistica effettuata di tutti i parametri presi in considerazione, in
particolare emergono correlazioni tra dati molecolari con quelli auxologici e nutrizionali.
È stata osservata una generale relazione inversamente proporzionale tra la
metilazione di entrambe le ICR e le misure dei tre parametri auxologici alla dimissione
(peso, lunghezza, circonferenza cranica).
Tra i fattori auxologici, quello che presenta il maggior numero di correlazioni
statisticamente significative è rappresentato dalla misura della circonferenza cranica alla
dimissione, la quale è risultata correlare negativamente con l’ipermetilazione sia di IC1 e
IC2, al pari di quanto descritto in studi precedenti (Huang et al., 2012).
E’ stata riscontrata inoltre una correlazione inversamente proporzionale tra la
metilazione di IC1 alla dimissione e l’apporto totale di proteine effettuato durante il primo
mese di ricovero. Di conseguenza i neonati con ridotto apporto proteico sono quelli che
hanno presentato ipermetilazione IC1 e che alla dimissioni hanno dimostrato avere
restrizione di crescita per la circonferenza cranica.
Il ruolo di un ridotto apporto proteico durante la gravidanza e la vita neonatale è
stato confermato da diversi studi, dai quali emerge anche un ruolo protettivo svolto dalla
supplementazione di acido folico, che riduce l’effetto ipermetilante della deprivazione
proteica (Lillycrop et al., 2008) (Gong et al., 2010). Questo aspetto, risulta confermato nel
nostro studio, in quanto le madri che avevano effettuato durante la gravidanza una
supplementazione vitaminica con folati per periodi di tempo inferiori, sono quelle in cui
sono state riscontrate medie di metilazione delle ICR più basse.
75
Inoltre è risultata significativa l’evidenza che la dieta vegetariana sia associata ad
una ipermetilazione della IC1, di conseguenza possiamo ipotizzare che possa rappresentare
un fattore di rischio per la restrizione di crescita, in particolare della circonferenza cranica.
In conclusione sono risultate diverse correlazioni che possano dimostrare un ruolo
attivo dell’ambiente nella determinazione dell’espressione genica tramite meccanismi di
natura epigenetica, nella fattispecie la metilazione delle ICR sul cromosoma 11p15.
Per quanto riguarda il corretto sviluppo della circonferenza cranica sembra
emergere, al pari di altri lavori presenti in letteratura (C. Morgan et al., 2014), l’importanza
di un adeguato apporto proteico e di un’efficace supplementazione con acido folico durante
il periodo periconcezionale.
Tuttavia, considerata l’esiguità del campione del nostro studio, riteniamo necessaria
una ulteriore valutazione su una popolazione decisamente più ampia di neonati.
76
BIBLIOGRAFIA
Abu-Amero, S., Wakeling, E. L., Preece, M., Whittaker, J., Stanier, P., & Moore, G. E. (2010). Epigenetic signatures of Silver-Russell syndrome. J Med Genet, 47(3), 150-154. doi: 10.1136/jmg.2009.071316
Adamkin, D. H. (2005). Pragmatic approach to in-hospital nutrition in high-risk neonates. J Perinatol, 25 Suppl 2, S7-S11. doi: 10.1038/sj.jp.7211309
Agostoni, C., Buonocore, G., Carnielli, V. P., De Curtis, M., Darmaun, D., Decsi, T., . . . Nutrition, E. C. o. (2010). Enteral nutrient supply for preterm infants: commentary from the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 50(1), 85-91. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181adaee0
Albertsson-Wikland, K., & Karlberg, J. (1994). Natural growth in children born small for gestational age with and without catch-up growth. Acta paediatrica, 399, 64-70; discussion 71.
American Academy of Pediatrics, A. C. o. O. a. G. (2007). Guideline for Prenatal Care.
American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition: Nutritional needs of low-birth-weight infants. (1985). Pediatrics, 75(5), 976-986.
Antequera, F., & Bird, A. (1993). Number of CpG islands and genes in human and mouse. Proc Natl Acad Sci U S A, 90(24), 11995-11999.
Arslanoglu, S., Moro, G. E., & Ziegler, E. E. (2006). Adjustable fortification of human milk fed to preterm infants: does it make a difference? J Perinatol, 26(10), 614-621. doi: 10.1038/sj.jp.7211571
Auclair, G., & Weber, M. (2012). Mechanisms of DNA methylation and demethylation in mammals. Biochimie, 94(11), 2202-2211. doi: 10.1016/j.biochi.2012.05.016
Ballard, M. S., Sun, M., & Ko, J. (2012). Vitamin A, folate, and choline as a possible preventive intervention to fetal alcohol syndrome. Med Hypotheses, 78(4), 489-493. doi: 10.1016/j.mehy.2012.01.014
Bannister, A. J., & Kouzarides, T. (2011). Regulation of chromatin by histone modifications. Cell Res, 21(3), 381-395. doi: 10.1038/cr.2011.22
Bardin, C., Piuze, G., & Papageorgiou, A. (2004). Outcome at 5 years of age of SGA and AGA infants born less than 28 weeks of gestation. Semin Perinatol, 28(4), 288-294.
Barker, D. J. (1995). Fetal origins of coronary heart disease. BMJ, 311(6998), 171-174.
Barker, D. J., Bull, A. R., Osmond, C., & Simmonds, S. J. (1990). Fetal and placental size and risk of hypertension in adult life. BMJ, 301(6746), 259-262.
Bernstein, B. E., Meissner, A., & Lander, E. S. (2007). The mammalian epigenome. Cell, 128(4), 669-681. doi: 10.1016/j.cell.2007.01.033
Bernstein, P. S., & Divon, M. Y. (1997). Etiologies of fetal growth restriction. Clinical obstetrics and gynecology, 40(4), 723-729.
77
Berry, M. A., Abrahamowicz, M., & Usher, R. H. (1997). Factors associated with growth of extremely premature infants during initial hospitalization. Pediatrics, 100(4), 640-646.
Berseth, C. L., Bisquera, J. A., & Paje, V. U. (2003). Prolonging small feeding volumes early in life decreases the incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics, 111(3), 529-534.
Bertino, E., Milani, S., Fabris, C., & De Curtis, M. (2007). Neonatal anthropometric charts: what they are, what they are not. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 92(1), F7-F10. doi: 10.1136/adc.2006.096214
Bertino, E., Occhi, L., & Fabris, C. (2012). Intrauterine growth restriction: neonatal aspects. In G. Buonocore, R. Bracci, & M. Weindling (Eds.), Neonatology: A Practical Approach to Neonatal Diseases (pp. 82-88). Milano: Springer.
Bertino, E., Spada, E., Occhi, L., Coscia, A., Giuliani, F., Gagliardi, L., . . . Milani, S. (2010a). Neonatal anthropometric charts: the Italian neonatal study compared with other European studies. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 51(3), 353-361. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181da213e
Bertino, E., Spada, E., Occhi, L., Coscia, A., Giuliani, F., Gagliardi, L., . . . Milani, S. (2010b). Neonatal anthropometric charts: the Italian neonatal study compared with other European studies. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 51(3), 353-361. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181da213e
Bird, A. (2002). DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes Dev, 16(1), 6-21. doi: 10.1101/gad.947102
Bird, A. P. (1980). DNA methylation and the frequency of CpG in animal DNA. Nucleic Acids Res, 8(7), 1499-1504.
Bona, G., & Grazia, G. (2001). Pediatria Pratica. Torino: Minerva Medica. Borgel, J., Guibert, S., Li, Y., Chiba, H., Schubeler, D., Sasaki, H., . . . Weber, M.
(2010). Targets and dynamics of promoter DNA methylation during early mouse development. Nat Genet, 42(12), 1093-1100. doi: 10.1038/ng.708
Brannan, C. I., & Bartolomei, M. S. (1999). Mechanisms of genomic imprinting. Curr Opin Genet Dev, 9(2), 164-170. doi: 10.1016/S0959-437X(99)80025-2
Calkins, K., & Devaskar, S. U. (2011). Fetal origins of adult disease. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, 41(6), 158-176. doi: 10.1016/j.cppeds.2011.01.001
Casey, P. H. (2008). Growth of low birth weight preterm children. Semin Perinatol, 32(1), 20-27. doi: 10.1053/j.semperi.2007.12.004
Choufani, S., Shuman, C., & Weksberg, R. (2010). Beckwith-Wiedemann syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 154C(3), 343-354. doi: 10.1002/ajmg.c.30267
Clark, R. H., Thomas, P., & Peabody, J. (2003). Extrauterine growth restriction remains a serious problem in prematurely born neonates. Pediatrics, 111(5 Pt 1), 986-990.
Clark, R. H., Wagner, C. L., Merritt, R. J., Bloom, B. T., Neu, J., Young, T. E., & Clark, D. A. (2003). Nutrition in the neonatal intensive care unit: how do we reduce the incidence of extrauterine growth restriction? J Perinatol, 23(4), 337-344. doi: 10.1038/sj.jp.7210937
Claycombe, K. J., Uthus, E. O., Roemmich, J. N., Johnson, L. K., & Johnson, W. T. (2013). Prenatal low-protein and postnatal high-fat diets induce rapid
78
adipose tissue growth by inducing Igf2 expression in Sprague Dawley rat offspring. J Nutr, 143(10), 1533-1539. doi: 10.3945/jn.113.178038
Clayton, P. E., Cianfarani, S., Czernichow, P., Johannsson, G., Rapaport, R., & Rogol, A. (2007a). Management of the child born small for gestational age through to adulthood: a consensus statement of the International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 92(3), 804-810. doi: 10.1210/jc.2006-2017
Clayton, P. E., Cianfarani, S., Czernichow, P., Johannsson, G., Rapaport, R., & Rogol, A. (2007b). Management of the child born small for gestational age through to adulthood: a consensus statement of the International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab, 92(3), 804-810. doi: 10.1210/jc.2006-2017
Cooke, R. J. (2012). Post-Discharge Nutrition in Preterm Infants Neonatology, a Practical Approach to Neonatal Desease (pp. 320-332). Milano: Springer.
Cordeiro, A., Neto, A. P., Carvalho, F., Ramalho, C., & Doria, S. (2014). Relevance of genomic imprinting in intrauterine human growth expression of CDKN1C, H19, IGF2, KCNQ1 and PHLDA2 imprinted genes. J Assist Reprod Genet, 31(10), 1361-1368. doi: 10.1007/s10815-014-0278-0
Corry, G. N., Tanasijevic, B., Barry, E. R., Krueger, W., & Rasmussen, T. P. (2009). Epigenetic regulatory mechanisms during preimplantation development. Birth Defects Res C Embryo Today, 87(4), 297-313. doi: 10.1002/bdrc.20165
Coulondre, C., Miller, J. H., Farabaugh, P. J., & Gilbert, W. (1978). Molecular basis of base substitution hotspots in Escherichia coli. Nature, 274(5673), 775-780.
Cravo, M. L., Mason, J. B., Dayal, Y., Hutchinson, M., Smith, D., Selhub, J., & Rosenberg, I. H. (1992). Folate deficiency enhances the development of colonic neoplasia in dimethylhydrazine-treated rats. Cancer Res, 52(18), 5002-5006.
Cristofalo, E. A., Schanler, R. J., Blanco, C. L., Sullivan, S., Trawoeger, R., Kiechl-Kohlendorfer, U., . . . Abrams, S. (2013). Randomized trial of exclusive human milk versus preterm formula diets in extremely premature infants. J Pediatr, 163(6), 1592-1595 e1591. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.07.011
De Curtis, M., & Rigo, J. (2012). The nutrition of preterm infants. Early Hum Dev, 88 Suppl 1, S5-7. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2011.12.020
De Santis, M., Quattrocchi, T., Mappa, I., Spagnuolo, T., Licameli, A., Chiaradia, G., & De Luca, C. (2013). Folic acid use in planned pregnancy: an Italian survey. Matern Child Health J, 17(4), 661-666. doi: 10.1007/s10995-012-1047-2
Deaton, A. M., & Bird, A. (2011). CpG islands and the regulation of transcription. Genes Dev, 25(10), 1010-1022. doi: 10.1101/gad.2037511
Delage, B., & Dashwood, R. H. (2008). Dietary manipulation of histone structure and function. Annu Rev Nutr, 28, 347-366. doi: 10.1146/annurev.nutr.28.061807.155354
Deminice, R., Portari, G. V., Marchini, J. S., Vannucchi, H., & Jordao, A. A. (2009). Effects of a low-protein diet on plasma amino acid and homocysteine levels
79
and oxidative status in rats. Ann Nutr Metab, 54(3), 202-207. doi: 10.1159/000218707
Drummond, D. C., Noble, C. O., Kirpotin, D. B., Guo, Z., Scott, G. K., & Benz, C. C. (2005). Clinical development of histone deacetylase inhibitors as anticancer agents. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 45, 495-528. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095825
Eggermann, T., Eggermann, K., & Schonherr, N. (2008). Growth retardation versus overgrowth: Silver-Russell syndrome is genetically opposite to Beckwith-Wiedemann syndrome. Trends Genet, 24(4), 195-204. doi: 10.1016/j.tig.2008.01.003
Ehrenkranz, R. A. (2010). Early nutritional support and outcomes in ELBW infants. Early Hum Dev, 86 Suppl 1, 21-25. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2010.01.014
Ehrenkranz, R. A., Dusick, A. M., Vohr, B. R., Wright, L. L., Wrage, L. A., & Poole, W. K. (2006). Growth in the neonatal intensive care unit influences neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weight infants. Pediatrics, 117(4), 1253-1261. doi: 10.1542/peds.2005-1368
Embleton, N. D. (2007). Optimal protein and energy intakes in preterm infants. Early Hum Dev, 83(12), 831-837. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2007.10.001
Embleton, N. E., Pang, N., & Cooke, R. J. (2001). Postnatal malnutrition and growth retardation: an inevitable consequence of current recommendations in preterm infants? Pediatrics, 107(2), 270-273.
Esteller, M. (2007). Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps. Nat Rev Genet, 8(4), 286-298. doi: 10.1038/nrg2005
Fang, M., Chen, D., & Yang, C. S. (2007). Dietary polyphenols may affect DNA methylation. J Nutr, 137(1 Suppl), 223S-228S.
Feil, R., & Fraga, M. F. (2011). Epigenetics and the environment: emerging patterns and implications. Nat Rev Genet, 13(2), 97-109. doi: 10.1038/nrg3142
Fraga, M. F., Ballestar, E., Paz, M. F., Ropero, S., Setien, F., Ballestar, M. L., . . . Esteller, M. (2005). Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A, 102(30), 10604-10609. doi: 10.1073/pnas.0500398102
Geisel, J., Schorr, H., Bodis, M., Isber, S., Hubner, U., Knapp, J. P., . . . Herrmann, W. (2005). The vegetarian lifestyle and DNA methylation. Clin Chem Lab Med, 43(10), 1164-1169. doi: 10.1515/CCLM.2005.202
Ghirri, P., Ladaki, C., Bartoli, A., Scire, G., Vuerich, M., Spadoni, G. L., . . . Cianfarani, S. (2007). Low birth weight for gestational age associates with reduced glucose concentrations at birth, infancy and childhood. Horm Res, 67(3), 123-131. doi: 10.1159/000096582
Goldberg, A. D., Allis, C. D., & Bernstein, E. (2007). Epigenetics: a landscape takes shape. Cell, 128(4), 635-638. doi: 10.1016/j.cell.2007.02.006
Goldman, M., Smith, A., Shuman, C., Caluseriu, O., Wei, C., Steele, L., . . . Rosenblum, N. D. (2002). Renal abnormalities in beckwith-wiedemann syndrome are associated with 11p15.5 uniparental disomy. J Am Soc Nephrol, 13(8), 2077-2084.
Gong, L., Pan, Y. X., & Chen, H. (2010). Gestational low protein diet in the rat mediates Igf2 gene expression in male offspring via altered hepatic DNA methylation. Epigenetics, 5(7), 619-626.
80
Hales, C. N., Barker, D. J., Clark, P. M., Cox, L. J., Fall, C., Osmond, C., & Winter, P. D. (1991). Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. BMJ, 303(6809), 1019-1022.
Hay, W. W. (2006). Early postnatal nutritional requirements of the very preterm infant based on a presentation at the NICHD-AAP workshop on research in neonatology. J Perinatol, 26 Suppl 2, S13-18. doi: 10.1038/sj.jp.7211426
Heijmans, B. T., Tobi, E. W., Stein, A. D., Putter, H., Blauw, G. J., Susser, E. S., . . . Lumey, L. H. (2008). Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci U S A, 105(44), 17046-17049. doi: 10.1073/pnas.0806560105
Henckel, A., & Arnaud, P. (2010). Genome-wide identification of new imprinted genes. Brief Funct Genomics, 9(4), 304-314. doi: 10.1093/bfgp/elq016
Hintz, S. R., Kendrick, D. E., Stoll, B. J., Vohr, B. R., Fanaroff, A. A., Donovan, E. F., . . . Network, N. N. R. (2005). Neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weight infants after necrotizing enterocolitis. Pediatrics, 115(3), 696-703. doi: 10.1542/peds.2004-0569
Hofman, P. L., Regan, F., & Cutfield, W. S. (2006). Prematurity--another example of perinatal metabolic programming? Horm Res, 66(1), 33-39. doi: 10.1159/000093230
Horton, J. R., Zhang, X., Blumenthal, R. M., & Cheng, X. (2015). Structures of Escherichia coli DNA adenine methyltransferase (Dam) in complex with a non-GATC sequence: potential implications for methylation-independent transcriptional repression. Nucleic Acids Res, 43(8), 4296-4308. doi: 10.1093/nar/gkv251
Horton, R. (2008). Maternal and child undernutrition: an urgent opportunity. Lancet, 371(9608), 179. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61869-8
Hoyo, C., Murtha, A. P., Schildkraut, J. M., Jirtle, R. L., Demark-Wahnefried, W., Forman, M. R., . . . Murphy, S. K. (2011). Methylation variation at IGF2 differentially methylated regions and maternal folic acid use before and during pregnancy. Epigenetics, 6(7), 928-936.
Huang, R. C., Galati, J. C., Burrows, S., Beilin, L. J., Li, X., Pennell, C. E., . . . Craig, J. M. (2012). DNA methylation of the IGF2/H19 imprinting control region and adiposity distribution in young adults. Clin Epigenetics, 4(1), 21. doi: 10.1186/1868-7083-4-21
Ibrahim, H. M., Jeroudi, M. A., Baier, R. J., Dhanireddy, R., & Krouskop, R. W. (2004). Aggressive early total parental nutrition in low-birth-weight infants. J Perinatol, 24(8), 482-486. doi: 10.1038/sj.jp.7211114
Jimenez-Chillaron, J. C., Diaz, R., Martinez, D., Pentinat, T., Ramon-Krauel, M., Ribo, S., & Plosch, T. (2012). The role of nutrition on epigenetic modifications and their implications on health. Biochimie, 94(11), 2242-2263. doi: 10.1016/j.biochi.2012.06.012
Kaneda, M., Okano, M., Hata, K., Sado, T., Tsujimoto, N., Li, E., & Sasaki, H. (2004). Essential role for de novo DNA methyltransferase Dnmt3a in paternal and maternal imprinting. Nature, 429(6994), 900-903. doi: 10.1038/nature02633
Kanmaz, H. G., Mutlu, B., Canpolat, F. E., Erdeve, O., Oguz, S. S., Uras, N., & Dilmen, U. (2013). Human milk fortification with differing amounts of
81
fortifier and its association with growth and metabolic responses in preterm infants. J Hum Lact, 29(3), 400-405. doi: 10.1177/0890334412459903
Kato, Y., Kaneda, M., Hata, K., Kumaki, K., Hisano, M., Kohara, Y., . . . Sasaki, H. (2007). Role of the Dnmt3 family in de novo methylation of imprinted and repetitive sequences during male germ cell development in the mouse. Hum Mol Genet, 16(19), 2272-2280. doi: 10.1093/hmg/ddm179
Kim, Y. I. (2005). Nutritional epigenetics: impact of folate deficiency on DNA methylation and colon cancer susceptibility. J Nutr, 135(11), 2703-2709.
Kuschel, C. A., & Harding, J. E. (2004). Multicomponent fortified human milk for promoting growth in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev(1), CD000343. doi: 10.1002/14651858.CD000343.pub2
Lennartsson, A., & Ekwall, K. (2009). Histone modification patterns and epigenetic codes. Biochim Biophys Acta, 1790(9), 863-868. doi: 10.1016/j.bbagen.2008.12.006
Lillycrop, K. A., Phillips, E. S., Jackson, A. A., Hanson, M. A., & Burdge, G. C. (2005). Dietary protein restriction of pregnant rats induces and folic acid supplementation prevents epigenetic modification of hepatic gene expression in the offspring. J Nutr, 135(6), 1382-1386.
Lillycrop, K. A., Phillips, E. S., Torrens, C., Hanson, M. A., Jackson, A. A., & Burdge, G. C. (2008). Feeding pregnant rats a protein-restricted diet persistently alters the methylation of specific cytosines in the hepatic PPAR alpha promoter of the offspring. Br J Nutr, 100(2), 278-282. doi: 10.1017/S0007114507894438
Lucas, A. (1991). Programming by early nutrition in man. Ciba Found Symp, 156, 38-50; discussion 50-35.
Lujambio, A., Portela, A., Liz, J., Melo, S. A., Rossi, S., Spizzo, R., . . . Esteller, M. (2010). CpG island hypermethylation-associated silencing of non-coding RNAs transcribed from ultraconserved regions in human cancer. Oncogene, 29(48), 6390-6401. doi: 10.1038/onc.2010.361
Maggio, L., Cota, F., Gallini, F., Lauriola, V., Zecca, C., & Romagnoli, C. (2007). Effects of high versus standard early protein intake on growth of extremely low birth weight infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 44(1), 124-129. doi: 10.1097/01.mpg.0000237927.00105.f7
Martin, C. R., Brown, Y. F., Ehrenkranz, R. A., O'Shea, T. M., Allred, E. N., Belfort, M. B., . . . Extremely Low Gestational Age Newborns Study, I. (2009). Nutritional practices and growth velocity in the first month of life in extremely premature infants. Pediatrics, 124(2), 649-657. doi: 10.1542/peds.2008-3258
Mathews, T. J., & MacDorman, M. F. (2008). Infant mortality statistics from the 2005 period linked birth/infant death data set. National vital statistics reports : from the Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics, National Vital Statistics System, 57(2), 1-32.
McKay, J. A., & Mathers, J. C. (2011). Diet induced epigenetic changes and their implications for health. Acta Physiol (Oxf), 202(2), 103-118. doi: 10.1111/j.1748-1716.2011.02278.x
Meyer-Bahlburg, H. F., & Ehrhardt, A. A. (1980). Neurobehavioral effects of prenatal origin: sex hormones. Prog Clin Biol Res, 36, 93-107.
82
Moltu, S. J., Blakstad, E. W., Strommen, K., Almaas, A. N., Nakstad, B., Ronnestad, A., . . . Westerberg, A. C. (2014). Enhanced feeding and diminished postnatal growth failure in very-low-birth-weight infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 58(3), 344-351. doi: 10.1097/MPG.0000000000000220
Morgan, C., McGowan, P., Herwitker, S., Hart, A. E., & Turner, M. A. (2014). Postnatal head growth in preterm infants: a randomized controlled parenteral nutrition study. Pediatrics, 133(1), e120-128. doi: 10.1542/peds.2013-2207
Morgan, J., Bombell, S., & McGuire, W. (2013). Early trophic feeding versus enteral fasting for very preterm or very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev, 3, CD000504. doi: 10.1002/14651858.CD000504.pub4
Moyses, H. E., Johnson, M. J., Leaf, A. A., & Cornelius, V. R. (2013). Early parenteral nutrition and growth outcomes in preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr, 97(4), 816-826. doi: 10.3945/ajcn.112.042028
Murrell, A., Heeson, S., Cooper, W. N., Douglas, E., Apostolidou, S., Moore, G. E., . . . Reik, W. (2004). An association between variants in the IGF2 gene and Beckwith-Wiedemann syndrome: interaction between genotype and epigenotype. Hum Mol Genet, 13(2), 247-255. doi: 10.1093/hmg/ddh013
Mussa, A., Russo, S., De Crescenzo, A., Chiesa, N., Molinatto, C., Selicorni, A., . . . Ferrero, G. B. (2013). Prevalence of Beckwith-Wiedemann syndrome in North West of Italy. Am J Med Genet A, 161A(10), 2481-2486. doi: 10.1002/ajmg.a.36080
Neel, J. V. (1962). Diabetes mellitus: a "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress"? Am J Hum Genet, 14, 353-362.
Neubauer, V., Griesmaier, E., Pehbock-Walser, N., Pupp-Peglow, U., & Kiechl-Kohlendorfer, U. (2013). Poor postnatal head growth in very preterm infants is associated with impaired neurodevelopment outcome. Acta Paediatr, 102(9), 883-888. doi: 10.1111/apa.12319
Nian, H., Delage, B., Ho, E., & Dashwood, R. H. (2009). Modulation of histone deacetylase activity by dietary isothiocyanates and allyl sulfides: studies with sulforaphane and garlic organosulfur compounds. Environ Mol Mutagen, 50(3), 213-221. doi: 10.1002/em.20454
Niermeyer, S., Kattwinkel, J., Van Reempts, P., Nadkarni, V., Phillips, B., Zideman, D., . . . Zaritsky, A. (2000). International Guidelines for Neonatal Resuscitation: An excerpt from the Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care: International Consensus on Science. Contributors and Reviewers for the Neonatal Resuscitation Guidelines. Pediatrics, 106(3), E29.
Nightingale, K. P., O'Neill, L. P., & Turner, B. M. (2006). Histone modifications: signalling receptors and potential elements of a heritable epigenetic code. Curr Opin Genet Dev, 16(2), 125-136. doi: 10.1016/j.gde.2006.02.015
Noble, D. (2015). Conrad Waddington and the origin of epigenetics. J Exp Biol, 218(Pt 6), 816-818. doi: 10.1242/jeb.120071
Nygren, A. O., Ameziane, N., Duarte, H. M., Vijzelaar, R. N., Waisfisz, Q., Hess, C. J., . . . Errami, A. (2005). Methylation-specific MLPA (MS-MLPA):
83
simultaneous detection of CpG methylation and copy number changes of up to 40 sequences. Nucleic Acids Res, 33(14), e128. doi: 10.1093/nar/gni127
Okano, M., Bell, D. W., Haber, D. A., & Li, E. (1999). DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development. Cell, 99(3), 247-257.
Ortiz-Espejo, M., Perez-Navero, J. L., Munoz-Villanueva, M. C., & Mercedes, G. C. (2013). Nutritional assessment in neonatal and prepubertal children with a history of extrauterine growth restriction. Early Hum Dev, 89(9), 763-768. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2013.06.003
Papageorgiou, A. (2005). Management and prognosis of IUGR infants Ultrasound in Obstretics and Gynecology: John Wiley and Sons.
Patole, S. (2007). Prevention and treatment of necrotising enterocolitis in preterm neonates. Early Hum Dev, 83(10), 635-642. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2007.07.007
Pediatrics, A. A. (2005). Breastfeeding and the use of human milk. Recommendations for high-risk infants. Pediatrics, 115(2), 496-506.
Pidsley, R., Dempster, E., Troakes, C., Al-Sarraj, S., & Mill, J. (2012). Epigenetic and genetic variation at the IGF2/H19 imprinting control region on 11p15.5 is associated with cerebellum weight. Epigenetics, 7(2), 155-163. doi: 10.4161/epi.7.2.18910
Pidsley, R., Dempster, E. L., & Mill, J. (2010). Brain weight in males is correlated with DNA methylation at IGF2. Mol Psychiatry, 15(9), 880-881. doi: 10.1038/mp.2009.138
Pidsley, R., Fernandes, C., Viana, J., Paya-Cano, J. L., Liu, L., Smith, R. G., . . . Mill, J. (2012). DNA methylation at the Igf2/H19 imprinting control region is associated with cerebellum mass in outbred mice. Mol Brain, 5, 42. doi: 10.1186/1756-6606-5-42
Pogribny, I. P., Karpf, A. R., James, S. R., Melnyk, S., Han, T., & Tryndyak, V. P. (2008). Epigenetic alterations in the brains of Fisher 344 rats induced by long-term administration of folate/methyl-deficient diet. Brain Res, 1237, 25-34. doi: 10.1016/j.brainres.2008.07.077
Prince, A., & Groh-Wargo, S. (2013). Nutrition management for the promotion of growth in very low birth weight premature infants. Nutr Clin Pract, 28(6), 659-668. doi: 10.1177/0884533613506752
Priolo, M., Sparago, A., Mammi, C., Cerrato, F., Lagana, C., & Riccio, A. (2008). MS-MLPA is a specific and sensitive technique for detecting all chromosome 11p15.5 imprinting defects of BWS and SRS in a single-tube experiment. Eur J Hum Genet, 16(5), 565-571. doi: 10.1038/sj.ejhg.5202001
Proudhon, C., & Bourc'his, D. (2010). Identification and resolution of artifacts in the interpretation of imprinted gene expression. Brief Funct Genomics, 9(5-6), 374-384. doi: 10.1093/bfgp/elq020
Rees, W. D., Hay, S. M., Brown, D. S., Antipatis, C., & Palmer, R. M. (2000). Maternal protein deficiency causes hypermethylation of DNA in the livers of rat fetuses. J Nutr, 130(7), 1821-1826.
Rump, P., Zeegers, M. P., & van Essen, A. J. (2005). Tumor risk in Beckwith-Wiedemann syndrome: A review and meta-analysis. Am J Med Genet A, 136(1), 95-104. doi: 10.1002/ajmg.a.30729
84
Saenger, P., Czernichow, P., Hughes, I., & Reiter, E. O. (2007). Small for gestational age: short stature and beyond. Endocr Rev, 28(2), 219-251. doi: 10.1210/er.2006-0039
Santos, F., Hendrich, B., Reik, W., & Dean, W. (2002). Dynamic reprogramming of DNA methylation in the early mouse embryo. Dev Biol, 241(1), 172-182. doi: 10.1006/dbio.2001.0501
Scott, R. H., Douglas, J., Baskcomb, L., Nygren, A. O., Birch, J. M., Cole, T. R., . . . Rahman, N. (2008). Methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification (MS-MLPA) robustly detects and distinguishes 11p15 abnormalities associated with overgrowth and growth retardation. J Med Genet, 45(2), 106-113. doi: 10.1136/jmg.2007.053207
Sealy, L., & Chalkley, R. (1978). The effect of sodium butyrate on histone modification. Cell, 14(1), 115-121.
Shah, D. K., Doyle, L. W., Anderson, P. J., Bear, M., Daley, A. J., Hunt, R. W., & Inder, T. E. (2008). Adverse neurodevelopment in preterm infants with postnatal sepsis or necrotizing enterocolitis is mediated by white matter abnormalities on magnetic resonance imaging at term. J Pediatr, 153(2), 170-175, 175 e171. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.02.033
Singhal, A., Fewtrell, M., Cole, T. J., & Lucas, A. (2003). Low nutrient intake and early growth for later insulin resistance in adolescents born preterm. Lancet, 361(9363), 1089-1097. doi: 10.1016/S0140-6736(03)12895-4
Sisk, P. M., Lovelady, C. A., Dillard, R. G., Gruber, K. J., & O'Shea, T. M. (2007). Early human milk feeding is associated with a lower risk of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. J Perinatol, 27(7), 428-433. doi: 10.1038/sj.jp.7211758
Smallwood, S. A., Tomizawa, S., Krueger, F., Ruf, N., Carli, N., Segonds-Pichon, A., . . . Kelsey, G. (2011). Dynamic CpG island methylation landscape in oocytes and preimplantation embryos. Nat Genet, 43(8), 811-814. doi: 10.1038/ng.864
Stoll, B. J., Hansen, N. I., Bell, E. F., Shankaran, S., Laptook, A. R., Walsh, M. C., . . . Higgins, R. D. (2010). Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics, 126(3), 443-456. doi: 10.1542/peds.2009-2959
Strommen, K., Blakstad, E. W., Moltu, S. J., Almaas, A. N., Westerberg, A. C., Amlien, I. K., . . . Iversen, P. O. (2015). Enhanced nutrient supply to very low birth weight infants is associated with improved white matter maturation and head growth. Neonatology, 107(1), 68-75. doi: 10.1159/000368181
Sullivan, S., Schanler, R. J., Kim, J. H., Patel, A. L., Trawoger, R., Kiechl-Kohlendorfer, U., . . . Lucas, A. (2010). An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products. J Pediatr, 156(4), 562-567 e561. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.10.040
Tobi, E. W., Lumey, L. H., Talens, R. P., Kremer, D., Putter, H., Stein, A. D., . . . Heijmans, B. T. (2009). DNA methylation differences after exposure to prenatal famine are common and timing- and sex-specific. Hum Mol Genet, 18(21), 4046-4053. doi: 10.1093/hmg/ddp353
85
Tsukada, Y., Fang, J., Erdjument-Bromage, H., Warren, M. E., Borchers, C. H., Tempst, P., & Zhang, Y. (2006). Histone demethylation by a family of JmjC domain-containing proteins. Nature, 439(7078), 811-816. doi: 10.1038/nature04433
Turner, B. M. (2002). Cellular memory and the histone code. Cell, 111(3), 285-291.
Uthaya, S., Thomas, E. L., Hamilton, G., Dore, C. J., Bell, J., & Modi, N. (2005). Altered adiposity after extremely preterm birth. Pediatr Res, 57(2), 211-215. doi: 10.1203/01.PDR.0000148284.58934.1C
Vlaardingerbroek, H., van Goudoever, J. B., & van den Akker, C. H. (2009). Initial nutritional management of the preterm infant. Early Hum Dev, 85(11), 691-695. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2009.08.052
Waddington, C. H. (2006). The genetic basis of the 'assimilated bithorax' stock. 1957. J Genet, 85(2), 101-105.
Waddington, C. H. (2012). The epigenotype. 1942. Int J Epidemiol, 41(1), 10-13. doi: 10.1093/ije/dyr184
Wakeling, E. L., Amero, S. A., Alders, M., Bliek, J., Forsythe, E., Kumar, S., . . . Cobben, J. M. (2010). Epigenotype-phenotype correlations in Silver-Russell syndrome. J Med Genet, 47(11), 760-768. doi: 10.1136/jmg.2010.079111
Waterland, R. A., Kellermayer, R., Laritsky, E., Rayco-Solon, P., Harris, R. A., Travisano, M., . . . Prentice, A. M. (2010). Season of conception in rural gambia affects DNA methylation at putative human metastable epialleles. PLoS Genet, 6(12), e1001252. doi: 10.1371/journal.pgen.1001252
Weksberg, R., Shuman, C., & Beckwith, J. B. (2010). Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Hum Genet, 18(1), 8-14. doi: 10.1038/ejhg.2009.106
WHO. (2006). Neonatal and perinatal mortality : country, regional and global estimates. Geneva: WHO press.
WHO. (2008). The global burden of desease: 2004 update: WHO Press, Geneva. Wilson, D. C., Cairns, P., Halliday, H. L., Reid, M., McClure, G., & Dodge, J. A.
(1997). Randomised controlled trial of an aggressive nutritional regimen in sick very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 77(1), F4-11.
Wit, J. M., & Boersma, B. (2002). Catch-up growth: definition, mechanisms, and models. J Pediatr Endocrinol Metab, 15 Suppl 5, 1229-1241.
Ziegler, E. E., Thureen, P. J., & Carlson, S. J. (2002). Aggressive nutrition of the very low birthweight infant. Clin Perinatol, 29(2), 225-244.
Zollino M (2010). Cromosomi umani. In: Neri G, Genuardi M, Genetica umana e medica,