Dottorato in Scienze e Biotecnologie Mediche Sperimentali Applicate. Indirizzo: Genetica e fisiopatologia del danno cardiovascolare nelle malattie endocrino- metaboliche. Dipartimento Biomedico di Medicina Interna e Specialistica (Di.Bi.M.I.S.) Settore Scientifico Disciplinare: MED/09. CORRELAZIONE TRA FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE, MALATTIA DI FABRY E GENOTIPI DI SAA1 IL DOTTORE IL COORDINATORE CATERINA BARTOLOTTA PROF. CARLA GIORDANO IL TUTOR CO TUTOR PROF. ROSARIO SCAGLIONE PROF. GIOVANNI DURO CICLO XXV ANNO CONSEGUIMENTO TITOLO 2015
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CORRELAZIONE TRA FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE, … · mimare una colica renale o una malattia infiammatoria pelvica (PID). Per tale motivo, è stato stimato che circa il 30-40% dei
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Dottorato in Scienze e Biotecnologie Mediche Sperimentali Applicate.
Indirizzo: Genetica e fisiopatologia del danno cardiovascolare nelle malattie endocrino-metaboliche.
Dipartimento Biomedico di Medicina Interna e Specialistica (Di.Bi.M.I.S.) Settore Scientifico Disciplinare: MED/09.
CORRELAZIONE TRA FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE, MALATTIA DI FABRY E GENOTIPI DI SAA1
IL DOTTORE IL COORDINATORE CATERINA BARTOLOTTA PROF. CARLA GIORDANO
IL TUTOR CO TUTOR PROF. ROSARIO SCAGLIONE PROF. GIOVANNI DURO
CICLO XXV ANNO CONSEGUIMENTO TITOLO 2015
2
1. FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE pagina 3
1.1 MANIFESTAZIONI CLINICHE pagina 10
1.2 CORRELAZIONE GENOTIPO-FENOTIPO pagina 15
1.2.1 AMILOIDOSI E SAA pagina 18
1.3 DIAGNOSI pagina 23
1.4 TERAPIA pagina 26
2. MALATTIA DI FABRY pagina 27
2.1 MANIFESTAZIONI CLINICHE pagina 30
2.2 DIAGNOSI pagina 38
2.3 TERAPIA pagina 44
3. OBIETTIVI DELLO STUDIO pagina 46
4. MATERIALI E METODI pagina 48
5. RISULTATI pagina 54
6. DISCUSSIONE pagina 63
7. BIBLIOGRAFIA pagina 68
3
1 LA FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE
La Febbre Mediterranea Familiare [1] appartiene, dal punto
di vista nosologico al gruppo delle Sindromi Autoinfiammatorie
(Autoinflammatory Disease-AID), costituendo il prototipo delle
Febbri Periodiche di origine genetica. E’ una patologia a
trasmissione autosomica recessiva dovuta a mutazioni nel gene
MEFV che mappa sul cromosoma 16p13.3 e codifica una proteina,
la pirina anche definita “Marenostrina”.
La pirina è espressa soprattutto nel citoplasma di cellule della
linea mieloide (monociti maturi, neutrofili, eosinofili), ma anche in
cellule dendritiche e fibroblasti.
Tale proteina gioca un ruolo importante nella regolazione
della produzione e secrezione di talune citochine infiammatorie [2],
come l’IL-1β [3], che agisce come regolatore negativo dell’apoptosi.
La Pirina è una proteina costituita da 781 aminoacidi ed è
composta da quattro domini: il dominio pirina N-terminale (PYD);
il B-BOX zinc finger; il dominio centrale coiled-coil; il B30.2 C-
terminale [4]. Ciascuno di questi domini effettua interazioni
proteina-proteina specifiche (Figura 1).
4
Figura 1. Struttura della Pirina
Il primo dominio PYD ha un ripiegamento di tipo death-fold
domain (sei α-eliche anti-parallele) attraverso il quale la proteina
forma legami omotipici con altre proteine all’interno di un
V726A/R761H), 53 pazienti (24%) erano portatori di una singola
mutazione a carico del gene MEFV (A744S; E148Q; G632S; I591T;
K695R; M680I; M694V; P369S; R761H; V726A), 129 non hanno
presentato mutazioni nel gene MEFV (58,4%) (Tabella 5).
Tabella 5: Risultati analisi genetica nei pazienti con diagnosi di FMF
Genotipo di MEFV nei pazienti con sospetta diagnosi di FMF
Numero pazienti con mutazioni del gene MEFV
Omozigoti 23
Eterozigoti Composti 16
Eterozigoti 53
MEFV Wild-type 129
Totale 221
55
I pazienti omozigoti per FMF presentavano un quadro
fenotipico “classico”, mentre i soggetti eterozigoti un quadro
fenotipico di tipo “mild” e/o PFAPA-like caratterizzato da febbre
ricorrente, faringotonsillite essudativa, aftosi del cavo orale,
linfadenopatia.
Come ribadito precedentemente, la determinazione di una
correlazione genotipo-fenotipo non è sempre agevole e, pertanto, le
manifestazioni cliniche e la severità del fenotipo dipendono
essenzialmente dal tipo di mutazione, se ad alta e/o a bassa
penetranza, o ancora dalla presenza di una “eterozigosi composta”.
Anche i soggetti in cui la diagnosi clinica di FMF non è
stata supportata dall’analisi genetica di MEFV presentavano
alcuni sintomi della FMF quali episodi febbrili ricorrenti e dolori
addominali. Nel grafico qui di seguito (Figura 11) viene riportata
“l’incidenza” nella nostra casistica delle singole manifestazioni
cliniche in base al genotipo.
56
Figura 11. D.A.: dolore addominale; D.T.: dolore toracico; A./A.: artrite/artralgie;
Febbre.
L’analisi del gene GLA ha consentito di documentare la
presenza di mutazioni esoniche e di mutazioni esoniche +
introniche a carico del gene GLA in 7/221 pazienti con sospetta
diagnosi di Febbre Mediterranea Familiare e di mutazioni
introniche di GLA in 71/221 soggetti (tabella 6 e 7).
Tabella 6. La tabella mostra le mutazioni delle regioni esoniche e esoniche/introniche del gene GLA e il numero di pazienti in cui sono state riscontrate, rispetto al totale.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
D . A. D. T. A./A. Febbre
Omozigoti M 694V
Omozigoti M 680I e
R76 1H
Eterozigoti com posti
Eterozigoti
57
Tabella 7. La tabella mostra le mutazioni delle regioni introniche del gene GLA e il numero di pazienti in cui sono state riscontrate, rispetto al totale.
I soggetti in cui sono state evidenziate le mutazioni
esoniche erano stati sottoposti ad analisi genetica del gene MEFV,
il cui risultato era una sola mutazione in eterozigosi, che non
giustificava il quadro clinico di tali pazienti.
L’analisi dell’attività enzimatica ha mostrato che i pazienti
con mutazioni esoniche nel gene GLA riportavano valori di attività
enzimatica al di sotto del range normale (i valori normali
dell’attività dell’enzima nel sangue intero sono >3 nmol/ml/h).
Una approfondita indagine clinica ha evidenziato che i
soggetti con mutazioni nel gene GLA mostravano alcuni segni
58
clinici, quali disfunzioni cardiache e coesistenza di diversi sintomi,
più suggestivi della Fabry rispetto ai pazienti senza mutazioni in
GLA.
I 23 i pazienti omozigoti per il gene MEFV mostravano un
quadro fenotipico classico di FMF caratterizzato da febbre
difetti di conduzione, dispnea e mal di testa ricorrenti.
Sia i pazienti che presentavano mutazioni introniche in GLA
e MEFV wild-type che i soggetti in cui l’indagine è risultata
negativa in entrambi i geni, a parte alcuni sintomi suggestivi della
FMF (febbre e dolori addominali) presentavano altri segni e
sintomi sistemici.
Tutti i pazienti con mutazioni in regioni introniche di GLA
hanno riportato valori di attività dell’enzima α-galattosidasi A
all’interno del range normale (i valori normali dell’attività
dell’enzima nel sangue intero sono >3 nmol/ml/h).
Tutti i soggetti presenti nello studio sono stati sottoposti
all’analisi genetica dei polimorfismi del gene di SAA1, con lo scopo
di valutare se il genotipo α, correlato, secondo diversi studi, a una
maggiore suscettibilità a sviluppare amiloidosi, contribuisca a
determinare il fenotipo clinico.
Nelle tabelle viene riportata la distribuzione e la percentuale
dei genotipi possibili in tutte le condizioni che ci siamo ritrovati ad
analizzare:
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Tabella 8. Distribuzione e percentuale dei genotipi di SAA1 su tutti i soggetti analizzati.
Tabella 9. Distribuzione e percentuale dei genotipi di SAA1 nei pazienti privi di mutazioni sia nel gene GLA che nel gene MEFV.
Tabella 10. Distribuzione e percentuale dei genotipi di SAA1 nei pazienti privi di mutazioni nel gene GLA e con mutazioni solo nel gene MEFV.
Genotipo SAA1 Numero pazienti con sospetta FMF %
α/α 51/221 23
α/β 104/221 47
β/β (wild-type) 53/221 24
β/γ 4/221 2
α/γ 9/221 4
Genotipo SAA1 Numero pazienti con GLA e MEFV wild-type
%
α/α 20/87 23
α/β 40/87 46
β/β (wild-type) 22/87 25
β/γ 1/87 1
α/γ 4/87 5
Genotipo SAA1 Numero pazienti con GLA wt e MEFV mutato
%
α/α 15/56 27
α/β 29/56 52
β/β (wild-type) 11/56 19
β/γ 1/56 2
α/γ 0/56 0
61
Tabella 11. Distribuzione e percentuale dei genotipi di SAA1 nei pazienti con mutazioni solo nel gene GLA e privi di mutazioni nel gene MEFV.
Tabella 12. Distribuzione e percentuale dei genotipi di SAA1 nei pazienti con mutazioni sia nel gene GLA e sia nel gene MEFV. Dalla osservazione di questi dati è evidente come la distribuzione
dei vari genotipi di SAA1 risulti costante nelle varie categorie di
soggetti studiati.
Solo nel caso di soggetti con il gene GLA wild-type e con mutazioni
nel gene MEFV, in particolare quando tali mutazioni ricadono
nell’esone 10 del gene (M680I, M694I, M694V, V726A), la
percentuale in cui si presenta il genotipo α aumenta così come ci
Genotipo SAA1 Numero pazienti con GLA mutato e MEFV wild-type
%
α/α 9/42 21,4
α/β 19/42 45
β/β (wild-type) 11/42 26
β/γ 1/42 2,6
α/γ 2/42 5
Genotipo SAA1 Numero pazienti con GLA mutato e MEFV mutato
%
α/α 9/36 25
α/β 15/36 41,6
β/β (wild-type) 8/36 22,7
β/γ 1/36 2,7
α/γ 3/36 8
62
si aspettava, vista l’azione di gene modificatore di SAA1 nei
confronti di MEFV.
Al fine di comprendere se i risultati ottenuti dipendessero dalla
scelta di casi selezionati, con un fenotipo clinico definito e con un
sospetto clinico preciso, l’analisi è stata svolta su 170 soggetti
controllo sani (Tabella 13).
Tabella 12. Distribuzione e percentuale dei genotipi di SAA1 nei soggetti controllo sani. I risultati dell’analisi condotta sui soggetti controllo confermano
che la distribuzione dei genotipi di SAA1 osservata nei pazienti
sopra descritti è reale e che la correlazione tra il fenotipo clinico di
tali pazienti e il genotipo di SAA1 è casuale.
Genotipo SAA1 Numero soggetti controllo %
α/α 56/170 33
α/β 80/170 47
β/β (wild-type) 20/170 12
β/γ 8/170 4,5
α/γ 6/170 3,5
63
6. DISCUSSIONE
La malattia di Fabry è una patologia lisosomiale in cui il
metabolismo glicosfingolipidico è fortemente compromesso. Il
deficit dell’α-galattosidasi A conduce al progressivo accumulo
principalmente di globotriasilceramide nelle cellule parenchimali
di diversi organi e nelle cellule endoteliali. E’ una patologia
considerata rara ma in realtà, come risulta dalla recente
letteratura, sarebbe più giusto considerarla un disordine non
comune, poco conosciuto. La diagnosi risulta ad oggi ancora
difficile proprio per le peculiarità della malattia, che si presenta
con manifestazioni cliniche sovrapponibili a quelle di altre
patologie ed un’ampia possibilità di diagnosi differenziali che
coinvolgono diverse specializzazioni mediche. Soprattutto i soggetti
affetti dalle forme atipiche risultano più difficili da diagnosticare
rispetto a quelli che manifestano un fenotipo classico.
Il lavoro che ho svolto per questo progetto di ricerca mi ha
consentito di constatare e di confermare come in assenza di un
quadro clinico sistemico severo di Malattia di Fabry, la
sovrapposizione dei quadri clinici di FD e di FMF possa
determinare errori nella diagnosi, come osservato nei diversi casi
descritti.
64
L’identificazione delle mutazioni esoniche del gene GLA
sopra descritte associate a malattia di Fabry in pazienti in cui la
diagnosi presuntiva è stata di FMF, induce a considerare valida
l’ipotesi del nostro studio.
Quindi, alcuni sintomi clinici della FD (febbre ricorrente,
malattia da accumulo renale e dolori addominali) possono essere
confusi con quelli di FMF, determinando un errore nella diagnosi
di Febbre Mediterranea Familiare e di conseguenza una
sottostima della malattia di Fabry. Per questo motivo, una
attenta analisi genetica del gene GLA e del gene MEFV nonché
una corretta anamnesi familiare dovrebbe essere fatta sui
soggetti che presentano quadri sintomatologici sovrapponibili alle
due malattie.
I dati riportati dal nostro studio, ottenuti da una casistica
selezionata di pazienti, possono essere considerati significativi
specie se paragonati a quella che è l’incidenza della Malattia di
Fabry nella popolazione generale.
Il secondo obiettivo del mio progetto di ricerca è stato
quello di confermare che il gene SAA1 (siero amiloide A) sia un
modifier gene della Febbre Mediterranea Familiare e di
comprendere se le sue caratteristiche genotipiche potessero avere
65
effetti sul fenotipo di pazienti con mutazioni anche a carico del
gene GLA.
La scelta di studiare il gene SAA1 e il gene GLA in pazienti
con Febbre Mediterranea Familiare deriva dal fatto che il 24% dei
pazienti con sintomi riconducibili alla FMF da noi studiati sono
portatori di una singola mutazione nel gene MEFV che comunque
da solo non sarebbe responsabile della FMF. Il SAA1 è uno dei
pochi esempi di gene modificatore nell'uomo.
Per quanto riguarda i nostri risultati, l’analisi clinica dei
soggetti portatori di mutazioni in omozigosi e in eterozigosi
composta per il gene MEFV e con mutazioni anche in GLA, ha
mostrato alcune differenze rispetto ai soggetti con mutazioni
soltanto nel gene responsabile della FMF, che risiedono negli
indici di flogosi elevati e nella presenza di altri sintomi non
peculiari della FMF quali le ischemie cerebrali multiple, segni
iniziali di compromissione renale (proteinuria) oltre ad una
riduzione della soglia uditiva.
Per cui, dati i risultati clinici e genetici è possibile
avanzare l’ipotesi secondo cui in soggetti omozigoti e/o eterozigoti
composti per il gene MEFV, la presenza di una mutazione a
carico del gene GLA, può complicare il fenotipo clinico.
66
Sebbene i nostri dati confermino la correlazione esistente
tra SAA1 e mutazioni in omozigosi o in eterozigosi composta nel
gene MEFV - soprattutto quando esse ricadono nell’esone 10 -, lo
stesso non può essere confermato nel caso di GLA e SAA1, il cui
genotipo correlato a suscettibilità all’amiloidosi non
influenzerebbe il fenotipo clinico di pazienti con mutazioni a
carico del gene GLA.
In conclusione:
1) Una attenta analisi genetica del gene GLA e del gene
MEFV nonché una corretta anamnesi familiare dovrebbe essere
fatta sui soggetti che presentano quadri sintomatologici
sovrapponibili alle due malattie;
2) In soggetti portatori di mutazioni nel gene MEFV con
fenotipo compatibile con la diagnosi di FMF, la presenza
polimorfismi del gene SAA1 avvalora l’ipotesi dei “geni
modificatori”, secondo la quale particolari gruppi di geni
modificano l’espressione di un carattere semplice, che di solito
dipende da una coppia di alleli;
3) in soggetti portatori di una mutazione singola del gene
MEFV con un fenotipo incompleto e in quelli la cui genetica di
67
MEFV non giustifica la diagnosi di FMF, il riscontro di mutazioni
introniche e/o esoniche del gene GLA, potrebbe avvalorare la
diagnosi di un’altra patologia sistemica.
I risultati ottenuti per quanto riguarda l’interazione fra i
geni MEFV, GLA e SAA1 sono preliminari. Intendiamo quindi,
estendere lo studio ad una casistica più ampia e più selettiva.
68
7. BIBLIOGRAFIA
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