HOSPITAL LLUÍS ALCANYÍS HOSPITAL LLUÍS ALCANYÍS SERVICIO DE PATOLOGÍA SERVICIO DE PATOLOGÍA Xàtiva – Valencia Xàtiva – Valencia 12 al 14 de enero de 2009 12 al 14 de enero de 2009 BASES MOLECULARES DEL BASES MOLECULARES DEL CÁNCER CÁNCER APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA TUMORAL TUMORAL
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HOSPITAL LLUÍS ALCANYÍSHOSPITAL LLUÍS ALCANYÍS SERVICIO DE PATOLOGÍASERVICIO DE PATOLOGÍA
Xàtiva – ValenciaXàtiva – Valencia12 al 14 de enero de 2009 12 al 14 de enero de 2009
BASES MOLECULARES DEL BASES MOLECULARES DEL CÁNCERCÁNCER
APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA APLICACIÓN A LA PATOLOGÍA TUMORALTUMORAL
Conversión de Conversión de Protooncogenes Protooncogenes en Oncogenesen Oncogenes
Pascual Meseguer García
Servicio de Patología
Hospital Lluís Alcanyís de Xàtiva
Índice de la presentaciónÍndice de la presentación
1. El genoma2. El gen3. El protooncogén4. El oncogén5. Otros genes implicados en el cáncer6. Activación de los oncogenes7. El código epigenético8. Una breve reseña histórica9. Conclusiones
1. ¿Que es el genoma?1. ¿Que es el genoma?
• Todo el ADN contenido en un organismo:– Genes.
– Secuencias no codificantes.– ADN mitocondrial.
• El Genoma Humano está constituido por 3.0001000.000 bases (20.500 genes )
19.500 genes 50.000 genes
Ácido desoxirubonucléico (ADN)
Doble hélice de nucleótidos
1 m
Un nucleótido consta de:• Una molécula de azúcar• Una molécula de ácido
fosfórico • Una base nitrogenada:
Adenina
Timina
Guanina
Citosina
Nucleótidos
Adenina Timina
Guanina Citosina
Un nucleótido consta de:• Una molécula de azúcar• Una molécula de ácido
fosfórico • Una base nitrogenada:
Adenina
Timina
Guanina
Citosina
Nucleótidos
Adenina Timina
Guanina Citosina
Un nucleótido consta de:• Una molécula de azúcar• Una molécula de ácido
fosfórico • Una base nitrogenada:
Adenina
Timina
Guanina
Citosina
Nucleótidos
Adenina Timina
Guanina Citosina
T
A G
A A
AA
G
G
G
T
T
TC
T C
C
C
Código genético
• Es el lenguaje en el que están escritos los genes (es universal).
• A, T, G, y C son las "letras" del código genético
3. ¿Qué es un protooncogén?3. ¿Qué es un protooncogén?
• Es un gen normal que interviene la proliferación celular.
• Se considera que son dominantes, ya que transforman a las células aunque sus alelos sean normales.
4. ¿Qué es un oncogén?4. ¿Qué es un oncogén?
• Es la forma mutada de un protooncogén.
• Codifica una proteína anormal (oncoproteína), que se mantiene activa independientemente de las señales reguladoras (no se degrada).
• Esto convierte a la célula en tumoral por una proliferación desordenada.
• En los humanos se han identificado más de 60 oncogenes.
• Factores de crecimiento: v-sis, HST, KST• Receptores de los factores de crecimiento:
– Con actividad Tirosina Kinasa: EGFR, c-KIT, HER2-NEU– Sin actividad Tirosina Kinasa: mas
• Factores de transcripción: v-fos, v-jun, v-myc (G0 a G1)• Remodeladores de la cromatina: ALL1 (MLL)• Transductores de señales:
– Tirosina Kinasa citoplasmática: SRC, ABL– Asociados a la proteína G: H-RAS, K-RAS, N-RAS, BRAF
Clasificación de los oncogenes
En función de la proteína que codifican Lista de Oncogenes
Gen normalProtooncogén
Gen mutadoOncogén
Expresión Expresión
Proteína normalProteína anómala(Oncoproteína)
Hay estímulo
Hay estímulo
La proteína actúa
La proteína actúa
No hay estímulo
No hay estímulo
La proteína no actúa
La proteína actúa
Mutación
Función normal Actividad excesiva
Cáncer
Oncogén
Sobreexpresión
5. Otros genes implicados en el cáncer5. Otros genes implicados en el cáncer
Genes de invasión/metástasisGenes de los miRNA
Genes de activación/desactivación de carcinógenos
Genes reparadores del ADN
Genes que regulan el envejecimiento (Telomerasa)
Genes de la Apoptosis (evasión de la apoptosis)
Genes de diferenciación celularGenes supresores del cáncer
Genes adicionalesPrincipales responsables
Genes oncosupresoresGenes oncosupresores
• Son genes normales que actúan deteniendo la división celular.
• La mutación de un gen supresor hace que “pierda esta función” y se pueda desarrollar un tumor.
• Para que se produzca la transformación neoplásica de la célula, deben resultar dañados los dos alelos (son recesivos).
Cuando están activos ejercen un efecto antiproliferativo en la célula
Gen oncosupresorGen oncosupresor
mutado
Expresión Expresión
Proteína normaloncosupresora
Proteína anómala(no Oncosupresora)
Hay estímulo
Hay estímulo
La proteína actúa
La proteína no actúa
No hay estímulo
No hay estímulo
La proteína no actúa
La proteína no actúa
Mutación
Función normal No hay actividad
Cáncer
Gen supresor
Ejemplos de Genes supresores
RB: Frena el avance de la fase G1 a S en el ciclo celular.
Retinoblastoma familiar
P53: Induce a otros genes:– Detienen el ciclo celular (p21).– Promueven la reparación de ADN (GADD45)– o promueven la apoptosis (BAX) Síndrome de Li-Fraumeni
APC: Regula la degradación de la β-Catenina
Poliposis familiar adenomatosa de colon
NF-1, NF-2: Acción similar a APC (neurofibromatosis 1 y 2)
PTEN (síndrome de Cowden) VHL (von Hippel-Lindau), WT1
Producen síndromes cuando hay mutación en la “línea germinal”
El guardián del genoma
• La vía extrínseca o de los "receptores de muerte“ Receptores: La proteína Fas, TRAIL y TNF-α
• Vía intrínseca o del estrés celular (o mitocondrial) Proteínas de la familia BCL2
Pueden dar lugar a la formación de un “codón de parada”
Codón de Parada
UAA
UAG
UGA
Ejemplo de mutación puntual
Una mutación sustituye el aminoácido glicina por valina en el gen RAS.Produce una proteína RAS insensible a la inactivación por GAP, por lo que la proteína RAS permanece activa.
miRNARegulan negativamente la expresión génica
miRNAOncomirs=miRNA implicados en el Cáncer
miRNA con actividad oncogénica
Incrementa la actividad del oncogén
miRNA con actividad oncogénica Reduce la oncosupresión
miRNA
actuaría como oncosupresor
miRNA
actuaría como oncosupresor
21-23
miR-34a
7. Código Epigenético7. Código Epigenético
Metilación:
El aumento de la metilación interfiere la transcripción. (inactivaría un Gen Supresor y favorecería el cáncer)
La disminución de la metilación de un protooncogén, activa su transcripción y favorece el cáncer.
“Código de las Histonas”: Acetilación, metilación fosforilación.
La acetilación de histonas aumenta la transcripción, debido a que se une menos al ADN.
La metilación de histonas puede tanto activar como reprimir la transcripción dependiendo de qué residuos de lisina estén metilados
“Epimutaciones”
ejemplos
8. Una breve reseña histórica8. Una breve reseña histórica
• El inicio del descubrimiento de los oncogenes fue en 1910.
• Por los estudios del patólogo Francis Peyton Rous.
¿Que hizo Rous?
• Transmitió el sarcoma de pollo a docenas de gallinas, mediante un extracto de cultivo celular tumoral, que no contenía células vivas.
• Sospechó que el agente causal debería ser de menor tamaño que las células y que las bacterias (agente carcinógeno) (virus).
Virus del sarcoma de Rous (src)
• Está formado por cuatro genes:– Tres son imprescindibles para la multiplicación del virus.– v-src actúa como oncogén.
• gag, proteínas de la cápside • pol, reverse transcriptase • env, proteínas de la envoltura • src, codifica una tirosina kinasa
En la década de los ochenta
• Bishop y Varmus descubrieron que las secuencias del v-src también se encuentran en el ADN de las células normales (c-src) (protooncogén).
• El c-src está tanto en aves, como en muchos vertebrados e incluso en los humanos.
v-src contiene intrones y exones:• Son secuencias exclusivas de ADN animales y no
virales.
• El v-src debió ser arrastrado por el virus al desprenderse del ADN de alguna célula animal infectada durante la evolución.
Virus del sarcoma de Rous (src)
c-src
v-src
Virus del sarcoma de Rous (src)
c-src codifica la proteína “Bishop pp60c-src”
Se une al interior de la membrana celular
Fosforilando proteínas de transmisión de señales (las inactiva)
v-src codifica una proteína “Bishop pp60c-src” anormal
ConclusionesConclusiones
• Los protooncogenes son genes normales que
regulan la proliferación celular.
• Los oncogenes son protooncogenes mutados que
provocan proliferación celular excesiva.
• Hay otros factores no genéticos (epigenéticos)
que actúan en la oncogénesis .
• Para que exista una transformación maligna se
deben alterar otros genes (progresión tumoral).
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓNNÓICNETA US ROP SAICARG SAHCUM
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