8/19/2019 Controllo Fame
1/113
8/19/2019 Controllo Fame
2/113
Recovery of body weight by rats after a period of caloric restriction
[adapted with permission from Mitchel and Keesey (1977)].
Keesey R E , and Hirvonen M D J. Nutr. 1997;127:1875S-1883S
©1997 by American Society for Nutrition
8/19/2019 Controllo Fame
3/113
Regolazione
Bilancio Energetico
Controllo
fame esazietà
Controllo
dispendioenergetico
8/19/2019 Controllo Fame
4/113
Controllo fame e
sazietà
Regolazione
Bilancio Energetico
8/19/2019 Controllo Fame
5/113
DEFINIZIONI
•
Appetito: Impulso a nutrisi per soddisfare unpiacere. Stimolo Psicologico (esterno)
spesso in assenza di fame (edonistico)
spesso per particolari tipi di cibo
•
Fame: Sensazione del bisogno di ciboStimolo fisiologico (interno)
•
Ripienezza: Sensazione di interrompere la
nutrizione
•
Sazietà: Sensazione di soddisfazione
associata a soppressione della fame
8/19/2019 Controllo Fame
6/113
Alternanza nutrizione-digiuno
8 20 82413
SAZIETA’SAZIETA’SAZIETA’
APPETITO
FAMERIPIENEZZA
8/19/2019 Controllo Fame
7/113
Le fasi del comportamento relativo alla
ingestione
FeedbackPositivo
Inizio
alimentaz.
Tempo
Feedback
Negativo
Fine
alimentaz
ripienezza
sazietà
Iniziofase
appetito
precoce tardivo
SensorialePost-ingestione
CognitivaCentrale
Post-assorbimento
Metabolica
8/19/2019 Controllo Fame
8/113
Ipotalamo
Sistema cortico-limbico
• Ricerca cibo
• Scelta cibo
• InizioIngestione
• Fine
Ingestione
Afferenze neurali(vagali)
Memoria
Tatto Olfatto Gusto
Vista Metaboliti
(Glucosio, Chetoni)
Ormoni(Leptina, Insulina, Cortisolo)
Peptidi intestin.(Grelina, CCK, PYY, GLP1)
Fatt
psicologici
8/19/2019 Controllo Fame
9/113
8/19/2019 Controllo Fame
10/113
8/19/2019 Controllo Fame
11/113
APO
LH
DMHPFH
ARC
VMH
PVN
APO = Area PreOttica
LH = Lateral HypothalamusDMN = DorsoMedial Nucleus
PFH = PeriFornicolal Hypothalamus
VMH = VentroMedial Hypothalamus
ARC = Arcuatus Nucleus
PVN = ParaVentricular Nucleus
Regioni cerebrali nelle quali vengono integrati i
segnali di controllo del consumo di cibo
8/19/2019 Controllo Fame
12/113
IMMMAGINI DI ATTIVAZIONE CEREBRALE IN RISPOSTA ALLA FAME (blu) E ALLA SAZIETA (giallo)
Tataranni et al, 1999
8/19/2019 Controllo Fame
13/113
IPOTALAMO
AREA LATERALE(Dopamina)
AREA VENTROMEDIALE(Serotonina)
FAME SAZIETA’
8/19/2019 Controllo Fame
14/113
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
• Neurotrasmettitori
•
Ormoni• Citochine
• Neuropeptidi
•
Nutrienti ematici
ORESSIGENI
ANORESSIGENI
8/19/2019 Controllo Fame
15/113
• Neurotrasmettitori –
Noradrenalina
– Dopamina
– Serotonina
– GABA
– NO
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
• Neurotrasmettitori
• Ormoni
• Citochine
• Neuropeptidi
• Nutrienti ematici
8/19/2019 Controllo Fame
16/113
8/19/2019 Controllo Fame
17/113
• Citochine –
Leptina
–
Resistina
–
Adiponectina – IL-6
–
TNF-alfa
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
• Neurotrasmettitori
• Ormoni
• Citochine
• Neuropeptidi
• Nutrienti ematici
8/19/2019 Controllo Fame
18/113
• Neuropeptidi –
Neuropeptide Y
– Grelina
–
Galanina
– Oppioidi
– Endocannabinoidi
– GHRH
–
CRH
– MCH
– Orexina
– CART
–
AGRP
–
POMC
–
OXM
F a t t o r i b i o u m o r a l i c o i n v o l t i n e l
c o n t r o l l o d e l l ’ a l i m e n t a z i o n e
• Neurotrasmettitori
• Ormoni
• Citochine
• Neuropeptidi
• Nutrienti ematici
8/19/2019 Controllo Fame
19/113
•
Nutrienti ematici –
Glucosio
– Acidi grassi ?
–
Aminoacidi – Corpi chetonici
Fattori bioumorali coinvolti nel
controllo dell’alimentazione
• Neurotrasmettitori
• Ormoni
• Citochine
• Neuropeptidi
• Nutrienti ematici
8/19/2019 Controllo Fame
20/113
Controllo
centrale
•
Serotonina
• Neuropeptide Y
•
Oppioidi
•
Endocannabinoidi• Orexine• AGRP
• CART
•
POMC
•
Segnali della fame
–
Grelina
• Segnali della sazietà
•
Leptina
–
Resistina
– Adiponectina –
Insulina
– Colecistochinina
–
GLP-1 –
PYY
– Amilina
–
Oxintomodulina
Controllo
periferico
8/19/2019 Controllo Fame
21/113
TERZO
VENTRICOLO NUCLEO ARCUATO
AREA IPOTALAMICA LATERALE
NPY/ AGRP
MCH
Assunz cibo
CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO
+ -
PVN Assunz cibo
-+
POMC
8/19/2019 Controllo Fame
22/113
•
NPY (Neuropeptide Y)• ART/AgRP
•
MCH (Melanin Concentrating Hormone)
•
Endocannabinoidi•
Anandamide
• Oppioidi endogeni•
-Endorfine
•
Dinorfine•
Encefaline
• Grelina
SEGNALI ORESSIGENI
8/19/2019 Controllo Fame
23/113
• NPY (Neuropeptide Y)
• ART/AgRP
• MCH (Melanin Concentrating Hormone)
• Endocannabinoidi
•
Anandamide
• Oppioidi endogeni
• -Endorfine
• Dinorfine
•
Encefaline• Grelina
• Galanina
SEGNALI ORESSIGENI
8/19/2019 Controllo Fame
24/113
NPY Neuropeptide Y)
•
E’ sintetizzato prevalentemente nel ARC• Proietta afferenze a PVN, DMN e LH
• E’ il più importante attivatore di consumo dicibo; risponde sia al digiuno che alla
restrizione calorica• Stimola la produzione di altri segnali
oressigeni, quali le ß-endorfine
• E’ co-espresso con AgRP ( Agouti Related
Protein)
8/19/2019 Controllo Fame
25/113
TERZOVENTRICOLO
NUCLEO
ARCUATO
AREA IPOTALAMICA LATERALE
NPY/ AGRP
MCH
Assunz cibo
CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO
+ -
PVN
-+
POMC
•
Digiuno• Grelina
• Steroidi (Test, Estr, Cort)
• Ritmo circadiano
8/19/2019 Controllo Fame
26/113
Figure . NPY administration into the lateral ventricle acutely increases food intake.
Geerling JJ, Wang Y, Havekes LM, Romijn JA, et al. (2013) Acute Central Neuropeptide Y Administration Increases Food Intake but
Does Not Affect Hepatic Very Low-Density Lipoprotein (Vldl) Production in Mice. PLoS ONE 8(2): e55217. doi:10.1371/journal.pone.
0055217http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0055217
8/19/2019 Controllo Fame
27/113
05
10
15
20
25
30
35
40
45
Muscolo Tess. adiposo
n g * m g - 1 * m i n - 1
Controlli
Dopo NPY
Effetto della i.c.v. di NPY sull
utilizzazione insulino-mediatadi glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo di ratti obesi
**
**
Vettor, 1994
8/19/2019 Controllo Fame
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Caratteristiche fenotipiche di ratti normali (OB/OB),
obesi (ob/ob), ed obesi NPY -/-
OB/OB ob/ob ob/ob NPY -/-
Erickson Science 1996: 274 ;1704
8/19/2019 Controllo Fame
29/113
•
NPY (Neuropeptide Y)• ART/AgRP
• MCH (Melanin Concentrating
Hormone)•
Endocannabinoidi•
Anandamide
• Oppioidi endogeni• -Endorfine
•
Dinorfine
•
Encefaline
• Grelina
SEGNALI ORESSIGENI
8/19/2019 Controllo Fame
30/113
MCH
Melanin Concentrating Hormone)
•
E’ sintetizzato nell’ipotalamo laterale• Proietta afferenze a molte aree
ipotalamiche
• Attiva il consumo di cibo, rispondendo
al digiuno, indipendentemente dalNPY
• La sua azione è potenziata dal NPY edagli Endocannabinoidi
8/19/2019 Controllo Fame
31/113
TERZO
VENTRICOLO NUCLEO ARCUATO
AREA IPOTALAMICA LATERALE
NPY/ AGRP
MCH
CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO
+ -
PVN
-+
POMC
Assunz cibo
• Digiuno
•
Endocannabinoidi
8/19/2019 Controllo Fame
32/113
Segal-Lieberman et al,2003 PNAS 100::10085
L ormone MCH è
un mediatorecritico del fenotipo
leptino-carente
8/19/2019 Controllo Fame
33/113
•
NPY (Neuropeptide Y)• ART/AgRP
• MCH (Melanin Concentrating
Hormone)•
Endocannabinoidi•
Anandamide
• Oppioidi endogeni• -Endorfine
•
Dinorfine
•
Encefaline
• Grelina
SEGNALI ORESSIGENI
8/19/2019 Controllo Fame
34/113
Endocannabinoidi
Anandamide)
•
Sono prodotti in molte aree del SNC, dove isuoi recettori (specie CB-1) sono ubiquitari
• I CB-1 sono attivati da numerosineuropeptidi, specie NPY e !-Endorfine
• Facilitano il consumo di cibo, rispondendo aldigiuno, indipendentemente dal NPY
•
La loro azione è potenziata dal NPY e dalle
!-Endorfine ed inibita dalla leptina• La loro azione è simile a quella del "9-THC
(cannabis)
8/19/2019 Controllo Fame
35/113
Sistema endocannabinoideendogeno
risposta allo stress
Attivazione transitoria che produce:
rilassamento
riposo
protezioneintroduzione di cibo
8/19/2019 Controllo Fame
36/113
Sono prodotti a domanda dalle membrane cellulari
Sono immediatamente metabolizzati dopo la loro azione
N H
O O
P O
O - O
O - R 2 R 1 O
O O
C H O - R 3
O H
N H
O H O
O
O C H
O H
O H
N A P E - P L D D A G L i p a s e
Phospholipid-derivedprecursors
Endocannabinoids
ENDOCANNABINOIDI
Degradation products
2-Arachidonoylglycerol Anandamide
Phospholipid Remodeling
8/19/2019 Controllo Fame
37/113
Gli endocannabinoidi sembrano
avere un ruolo nei processi che
amplificano la motivazione al
consumo di cibi palatabili,
aumentando gradualmente
nell’intervallo tra i pasti, sino a
raggiungere un livello critico
quando scatta la necessità di cibo.
Cota et al, 2003
8/19/2019 Controllo Fame
38/113
0
5
10
15
20
Topi controllo
Topi alimentati
Topi in sazietàTopi a digiuno
Hypothalamus Cerebellum
*
*
I livelli di endocannabinoidi ipotalamici variano inrelazione al digiuno e all’alimentazione
Kirkham TC et al,Br J Pharm, 2002.
2 - a r a
c h i d o n o i l - g l
i c e r o l o
( n m o l / g
p e s o t e s s u t o u m i d o )
8/19/2019 Controllo Fame
39/113
La somministrazione di Anandamide nell
ipotalamoinduce iperfagia in ratti sazi
C u m u l a t i v e f o o d i n
t a k e
( g / 1 0 0 g b o d y w e i g h t )
0.0
1.5
1.2
0.9
0.6
0.3
2.1
1.8
AEA (ng)
Rimonabant (!g)
--
--
50
--
150
--
--
30
50
30
*
Endocannabinoidi incrementanol’intake di cibo attraverso l’attivazione del recettore CB1
Jamshidi et al, Br J Pharm, 2001
8/19/2019 Controllo Fame
40/113
In vari modelli di animali (roditori) obesi il sistemaendocannabinoide nell’ipotalamo diventa
permanentemente overattivato provocando iperfagia
8/19/2019 Controllo Fame
41/113
8/19/2019 Controllo Fame
42/113
Effetti di un inibitore CB1 su assunzione ciboin ratti db/db non a digiuno.
1 2 3hours
f o o d i n t a k e
( g r x m o u s e )
Vehicle
Inibitore CB1
Di Marzo et al, 2001
8/19/2019 Controllo Fame
43/113
• NPY (Neuropeptide Y)•
ART/AgRP
• MCH (Melanin Concentrating
Hormone)
•
Endocannabinoidi•
Anandamide
• Oppioidi endogeni• -Endorfine
• Dinorfine
• Encefaline
• Grelina
SEGNALI ORESSIGENI
8/19/2019 Controllo Fame
44/113
Oppioidi endogeni
( -Endorfine)
• Sono prodotti in molte regioni cerebrali, masoprattutto nel PVN
•
Proiettano afferenze a molte areeipotalamiche e alla corteccia
• Facilitano il consumo di cibo, rispondendoal digiuno, su stimolo del NPY e dell’AgRP
•
La loro azione potenzia quella degliEndocannabinoidi
8/19/2019 Controllo Fame
45/113
ARC (Nucleo Arcuato )
POMC cells
#-MSH
AgRP
NPY
Leptina
PVN(Nucleo
Paraventricolare )
ß-endorfine
MC3
MC4
• Digiuno• Grelina•
Steroidi (Test, Estr, Cort)•
Ritmo circadiano
CB-1
LH - Ipotalamo laterale
CB-1 MCH
• Digiuno• EC•
NPY
•
CART• GLP1
8/19/2019 Controllo Fame
46/113
• NPY (Neuropeptide Y)•
ART/AgRP
• MCH (Melanin Concentrating
Hormone)
•
Endocannabinoidi•
Anandamide
• Oppioidi endogeni• -Endorfine
• Dinorfine
• Encefaline
• Grelina
SEGNALI ORESSIGENI
8/19/2019 Controllo Fame
47/113
Segnali periferici
afferenti
al SNC al fine diregolare
il consumo di
cibo
GRELINA
8/19/2019 Controllo Fame
48/113
GRELINA
Prodotta da stomaco e ipotalamo
DURANTE DIGIUNO
IN PRESENZA DI NUTRIENTI NELLO STOMACO
LA SOMMINISTRAZIONE CENTRALE INCREMENTA
L’ESPRESSIONE IPOTALAMICA DI NPY
RUOLO NELLA REGOLAZIONE DEL PESO CORPOREO A
LUNGO TERMINE
8/19/2019 Controllo Fame
49/113
GHRELIN
Intraperitoneal injection
Central injection
Wren MA et al, 2001
8/19/2019 Controllo Fame
50/113
GHRELIN : orexigenic effects
Increase of food intake independently from GH and GHRH
release
The increased expression of hypothalamic NPY mRNA is
abolished by co-injection of Y1 receptor antagonist
The satiety effect of leptin is abolished by co-injection of
ghrelin $ leptin / ghrelin antagonism (NPY/Y1 pathway)
Orexigenic effect mediated partly by increases of AgRP
production, leading to the inhibition of hypothalamic
melanocortin system
8/19/2019 Controllo Fame
51/113
Ruolo della grelina nella regolazione
centrale dell’alimentazione
MASAMITSU NAKAZATO et al , Nature 409 , 194 - 198 (2001);
8/19/2019 Controllo Fame
52/113
8/19/2019 Controllo Fame
53/113
Livelli (%) di grelina in anoressia nervosa
(AN)
Tanaka et al, 2003
G r e l i n a ( %
)
con restrizione calorica con binge eating
8/19/2019 Controllo Fame
54/113
Livelli e secrezione gastrica del mRNA
della grelina nel ratto
Digiuno Post-prandiali
Lee et al, 2002 (modified)
**
8/19/2019 Controllo Fame
55/113
NPY
Svuotamento
gastrico
CitokineIL 1-ß
(Cachetizzanti)Fame
++
+
+
- -
- -
GRELINA DIGIUNO
GlicemiaIRILeptina
PASTOLeptinaIRIGlicemiaDistensione gastrica
FAME
ANORESSIANERVOSA
ETA’
OBESITA’BMI
leptina+
+
8/19/2019 Controllo Fame
56/113
TERZO
VENTRICOLO NUCLEO ARCUATO
AREA IPOTALAMICA LATERALE
NPY/ AGRP
MCH
CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO
+ -
PVN
-+
POMC
GRELINA
Assunz cibo
8/19/2019 Controllo Fame
57/113
Incrementopreprandiale
grelinaB=Breakfast
L=Lunch
D=Dinner
Cummings et al., 2001
8/19/2019 Controllo Fame
58/113
8/19/2019 Controllo Fame
59/113
• Leptina
• Insulina
• GPL-1
•
Peptide YY (PYY)
• CCK (Colecistochinina)
• CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)
•
Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
SEGNALI ANORESSIGENI
La Leptina è un ormone proteico che regola il peso
8/19/2019 Controllo Fame
60/113
La Leptina è un ormone proteico che regola il pesocorporeo, il metabolismo e le funzioni riproduttive.Essa è codificata dal gene dell
obesità (ob)
La leptina è espressa prevalentemente dagliadipociti. Piccole quantità vengono prodotte nello
stomaco e nella placenta. I recettori specifici per lal e p t i n a s o n o p a r t i c o l a r m e n t e e s p r e s s inell ipotalamo, nei linfociti T e nelle celluleendoteliali
8/19/2019 Controllo Fame
61/113
Azioni della leptina
• Riduce l’introito di cibo
• Aumenta il dispendio energetico
•
Regola l’attività tiroidea• Facilita l’ematopoiesi
• Regola il sistema riproduttivo e
immunologico
• Regola la formazione dell’osso
8/19/2019 Controllo Fame
62/113
Fattori che regolano la secrezione di leptina
•
Stimolanti
– Massa adiposa
– Dimensione adipociti
–
Iperalimentazione
– Insulina
– Acidi grassi
– Glucocorticoidi
–
TNF#-IL1
•
Inibenti
– Digiuno
– Freddo
–
Esercizio fisico intenso
– Androgeni
– Ipertono simpatico
– Catecolamine
–
Ormone della crescita
8/19/2019 Controllo Fame
63/113
•
Livelli circolanti aumentano dopo il pasto e si riducononel digiuno prolungato
• Ha un ritmo circadiano con acrofase durante la notte e
nadir durante il pomeriggio
•
Ha una pulsatilità opposta ad ACTH e Cortisolo• Effetti: inibizione appetito e effetto su GH-RH e GnRH
• LIVELLI PLASMATICI PROPORZIONALI ALLAMASSA ADIPOSA
(Tale condizione porta a supporre che nell’uomo l’obesitàsia legata ad un’azione di resistenza all’azione dellaleptina a livello dei suoi centri ipotalamici piuttosto che aun suo deficit secretorio).
LEPTINA
8/19/2019 Controllo Fame
64/113
! "#$%&'() (* +), -../0
LA LEPTINA ATTIVA AMPK NELMUSCOLO SCHELETRICO PER
INCREMENTAREL’OSSIDAZIONE DI AC. GRASSI
8/19/2019 Controllo Fame
65/113
ARC
(Nucleo Arcuato )
POMC cells
#-MSH
AgRP
NPY
Leptina
PVN(Nucleo
Paraventricolare )
ß-endorfine
MC3
MC4
• Digiuno• Grelina•
Steroidi (Test, Estr, Cort)•
Ritmo circadiano
CB-1
LH - Ipotalamo laterale
CB-1 MCH
• Digiuno• EC•
NPY
•
CART• GLP1
8/19/2019 Controllo Fame
66/113
-25
-20
-15
-10
-5
0
fisiologica leptina insulina leptina + insulina
Modificazioni del peso corporeo nelle 24 orea seguito di i.c.v.
Air et al, 2002
P e s o c o r p
o r e o ( g )
*
**
*
8/19/2019 Controllo Fame
67/113
Genotipo: mutazione nel gene della leptina
Fenotipo: Assenza di leptina circolanteObesitàIperfagia
Infertilità
La somministrazione di leptina corregge
eccesso di peso, iperfagia e infertilità
Topo ob/ob mouse x topo NPY ko:fenotipo intermedio
MODELLI ANIMALI TOPO ob/ob
8/19/2019 Controllo Fame
68/113
Genotipo: recettore per la leptina nonfunzionante
Fenotipo: ObesitàDiabeteIperfagiaInfertilità
La somministrazione di leptina NON corregge
eccesso di peso, iperfagia e infertilità
MODELLI ANIMALITOPO db/db e RATTO Zucker
8/19/2019 Controllo Fame
69/113
L’iniezione quotidiana di leptina ricombinante nelob/ob mice (i.e. mutanti incapaci di sintetizzarla) ha
p o r t a t o a d u n a d r a m m a t i c a r i d u z i o n edell’assunzione di cibo ed ad una perdita di pesodel 50% in un mese
69
8/19/2019 Controllo Fame
70/113
La perdita di peso è il risultato di almeno due effettifondamentali:
1. Meno fame e consumo di cibo per l’inibizione della sintesi
di neuropeptide Y
2. Aumento del consumo di energia, misurato come aumentodel consumo di ossigeno, della temperatura ediminuzione della massa grassa
70
R tti b/ b (L ti d fi i t) t ibi ti 10
8/19/2019 Controllo Fame
71/113
Immunohistochemicallocalization of leptin
receptors in the nasalmucosa
wildtype
ob/ob+ 5 µgleptin
ob/ob
ob/ob+ 1 µgleptin
db/db
ob/ob+vehicle
Food-finding time (s)
Ratti ob /ob (Leptina-deficient) trovano cibi nascosti 10
volte più velocemente rispetto ai controlli Il trattamento
con leptina normalizza questo aspetto
Getchell et al., Physiol Behav,
2006
Leptin deficiency sensitizes reward
8/19/2019 Controllo Fame
72/113
Farooqi et al., Science, 2007
Leptin-deficiency sensitizes reward
pathways
Strong activation of neuralactivity in nucleus
accumbens in response to
food images in leptin-
deficient state is readilyabolished by leptininjection
Without leptin, even
unpalatable foodsbecome desired in the
satiated state
8/19/2019 Controllo Fame
73/113
Night Eating Syndrome
• Alterazione del ritmo circadiano della
leptina
•
Alterazione del ritmo circadiano dellamelatonina
• Aumento della produzione del cortisolo
• Bassi livelli di serotonina
8/19/2019 Controllo Fame
74/113
INSULINA (Controllo a lungo termine)
Food intake+
Insulina
Sistema nervoso centrale
NPY, melanocortina
FOOD INTAKE
!
Attività sistema
nervososimpatico
! TERMOGENESi
-
8/19/2019 Controllo Fame
75/113
• Leptina
• Insulina
• GPL-1
•
Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)
• CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)
•
Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
SEGNALI ANORESSIGENI
8/19/2019 Controllo Fame
76/113
GLP-1
• Il Glucagon-like-peptide-1 è un peptide di
30 aa espresso e secreto dalle cellule
endocrine-L della mucosa intestinale a
livello dell’ileo e del colon
8/19/2019 Controllo Fame
77/113
GLP-1 - Attività
•
capacità di aumentare la secrezione di insulinae di sopprimere quella di glucagone nella fase
postprandiale
•
rallenta lo svuotamento gastrico e quindiattenua la risposta insulinica indotta dal cibo
• inibisce anche l’appetito e riduce l’introito di
cibo ( nel ratto, la somministrazione centrale di
GLP-1 inibisce l’introito di cibo e acqua con uneffetto specifico)
8/19/2019 Controllo Fame
78/113
ARC
(Nucleo Arcuato )
POMC cells
#-MSH
AgRP
NPY
Leptina
PVN(Nucleo
Paraventricolare )
ß-endorfine
MC3
MC4
• Digiuno• Grelina•
Steroidi (Test, Estr, Cort)•
Ritmo circadiano
CB-1
LH - Ipotalamo laterale
CB-1 MCH
• Digiuno• EC•
NPY
•
CART• GLP1
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79/113
Livelli di GLP-1 nell’obesità e nell’anoressia
2,6
1,6 1,7
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Controlli Obese Anoressiche
Tomazik et al, 2002
G P L - 1 p m o l / l
8/19/2019 Controllo Fame
80/113
• Leptina
• Insulina
• GPL-1
•
Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)
• CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)
•
Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
SEGNALI ANORESSIGENI
8/19/2019 Controllo Fame
81/113
Segnali periferici
afferenti
al SNC al fine diregolare
il consumo di
cibo
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82/113
Correlazione tra livelli plasmatici di Peptide YY
(PYY) e Body-Mass Index.
Batterham et al, 2003
Caloric Intake by Obese and Lean Subjects after
8/19/2019 Controllo Fame
83/113
Batterham et al, 2003
Caloric Intake by Obese and Lean Subjects after
Infusion of Peptide YY3–36 (PYY) or Saline.
Obese Lean
2 4 - H r C a l o r i c I n t a k e ( K c a l )
0 500
1000
1500
2000 2500
3000
3500
4000
* **
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84/113
ARC
(Nucleo Arcuato )
POMC cells
#-MSH
AgRP
NPY
Leptina
PVN(Nucleo
Paraventricolare )
ß-endorfine
MC3
MC4
•
Digiuno• Ritmo circadiano• Steroidi (Test, Estr, Cort)• Grelina
CB-1
LH - Ipotalamo laterale
CB-1 MCH
• Digiuno• EC•
NPY
•
CART• GLP1
PYY
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85/113
• Leptina
• Insulina
• GPL-1
•
Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)
• CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)
•
Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
SEGNALI ANORESSIGENI
C l i t hi i (CCK)
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Colecistochinina (CCK)
•
Prodotta dall’intestino tenue, su stimolo AA elipidico
•
Attiva i segnali di sazietà (inibisce la produzione di!-endorfine?)
• Riduce la motilità gastrica
•
Attiva la contrazione della colecisti
• Attiva la secrezione pancreatica
• Aumenta la motilità del colon
• Favorisce la memoria (del cibo?)
•
La sua somministrazione centrale riduce il foodintake
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Leptin/CCK synergy
might promote weight
loss through:
resting metabolic
rate
thermogenesys
efficiency of
absorption and
storage of nutrients
Matson CA et al, 2000
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88/113
• Leptina
• Insulina
• GPL-1
•
Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)
• CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)
•
Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
SEGNALI ANORESSIGENI
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89/113
CART ( g) 0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 1 2
EFFETTO DI i.c.v. DI CART IN RATTI NON-DIGIUNI,
DURANTE LA PRIMA ORA DOPO L
INIEZIONE
Nature, 393, 7 May 1998
* p < 0.05 *
* C o n s u m o d i c i b o ( g r a m s )
LH
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90/113
ARC
(Nucleo Arcuato )
POMC cells
#-MSH
AgRP
NPY
Leptina
PVN(Nucleo
Paraventricolare )
ß-endorfine
MC3
MC4
•
Digiuno• Ritmo circadiano• Steroidi (Test, Estr, Cort)• Grelina
CB-1
LH - Ipotalamo laterale
CB-1 MCH
• Digiuno• EC•
NPY
•
CART• GLP1
PYY CCK
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91/113
• Leptina
• Insulina
• GPL-1
•
Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)
• CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)
•
Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
SEGNALI ANORESSIGENI
LH l l l
8/19/2019 Controllo Fame
92/113
ARC
(Nucleo Arcuato )
POMC cells
#-MSH
AgRP
NPY
Leptina
PVN(Nucleo
Paraventricolare )
ß-endorfine
MC3
MC4
CB-1
LH - Ipotalamo laterale
CB-1 MCH
• Digiuno• EC•
NPY
•
CART• GLP1• Digiuno• Ritmo circadiano• Steroidi (Test, Estr, Cort)• GrelinaPYY CCK
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93/113
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
Magri Obesi
* p < 0.05
*
Korner et al,1999
LIVELLI DI POMC-mRNA NEL MBH
DI RATTI ZUCKER
P O M C m R N A ( p g /
g R N A )
8/19/2019 Controllo Fame
94/113
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Lean
Obese
-MSH % -MSH
*
*
n g / m g
p r o t e i n
POMC-DERIVED PEPTIDE LEVELS FROM HYPOPTHALAMUS
OF LEAN AND OBESE ZUCKER RATS
* p < 0.05
Korner et al,1999
8/19/2019 Controllo Fame
95/113
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
Control 1 hr 3 hrs
EFFECT OF i.c.v. LEPTIN INJECTION ON POMC GENE
EXPRESSION IN HYPOPTHALAMUS OF LEAN ZUCKER RATS
* p < 0.05
*
P O M C m R N A
Korner et al,1999
CENTRAL ADMINISTRATION OF INSULIN INCREASES
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96/113
0
20
40
60
80
100
120
140
FED SALINE FASTED SALINE
FASTED INSULIN
E x p r e s s i o n
( % o
f f e d )
C N N S ON O NSU N NC S S
EXPRESSION OF POMC RELATIVE TO FASTING
Benoit et al, 2002
*
P < 0.01
LH Ipotalamo laterale VMH - Ipotalamo Ventromediale
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ARC
(Nucleo Arcuato )
POMC cells
#-MSH
AgRP
NPY
Leptina
PVN(Nucleo
Paraventricolare )
ß-endorfine
MC3
MC4
•
CART•
GLP1
CB-1
LH - Ipotalamo laterale VMH Ipotalamo Ventromediale
MC4
CRH
CB-1
MCH
• EC• NPY
CCK
LeptinaCCK-A
•
Digiuno• Ritmo circadiano• Steroidi (Test, Estr, Cort)• GrelinaPYY
Fattori bioumorali coinvolti nel• Neurotrasmettitori
• Ormoni
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98/113
•
Nutrienti ematici – Glucosio
– Acidi grassi ?
–
Aminoacidi – Corpi chetonici
controllo dell’alimentazione • Citochine• Neuropeptidi
• Nutrienti ematici
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Glucostatic hypothesis
Mayer J.
Glucostatic mechanism of regulation of food intake.N Engl J Med 249: 13–16, 1953.
“Glucose is an obvious candidate as a signal regulatingenergy intake.
Hunger is a feature of hypoglycaemia , and there areneurones within the DMH, VMH and anteriorhypothalamus that contain glucose-sensitive neurones,some of which may also be responsive to insulin.
It has also been suggested that relatively small changes in
glucose might trigger the onset of meals under somecircumstances.”
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100/113
8/19/2019 Controllo Fame
101/113
Local cerebral glucose utilization is
decreased in different areas of obese ratbrain and also in the thalamic and
hypothalamic areas of obese Prader-Willi
patients.
A selective hypothalamic insulin resistance
might be relevant for bringing about the
behavioral and neuroendocrine changes that
occur in these syndromes of obesity andinsulin resistance.
Endogeno Esogeno
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102/113
SUBSTRATI ENERGETICI
LeptinaInsulina
IPOTALAMO
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103/113
Fatty acids
8/19/2019 Controllo Fame
104/113
1. The accumulation of long-chain fatty acid-CoA
and changes in the rate of lipid oxidation in
selective hypothalamic neurons provides a
signal of "nutrient abundance" to discrete areas
within the CNS and activates a chain of neuronal
events designed to promote a switch in fuel
sources from carbohydrates to lipids and to limit
the further entry of exogenous and endogenous
nutrients in the circulation.
2. This restraint may be required for the
maintenance of energy and metabolic
homeostasis, and its failure could contribute to
weight gain and glucose intolerance.
8/19/2019 Controllo Fame
105/113
Despite the potential for fat and fat metabolism
to inhibit food intake, there is abundant
evidence that consumption of diets high in
energy from fat leads to increased energy
intake, weight gain, and obesity in animals and
humans.
8/19/2019 Controllo Fame
106/113
Exogenous and endogenous fuels differently
influence the hypothalamic neuropeptide
network.
Glucose inhibition of hypothalamic NPY seem to
be long lasting, while an increased availability of
lipid fuels only transiently inhibits the
neuropeptide.
Some data suggest that lipid fuels may act as
modulators of leptin signalling reducing, in some
8/19/2019 Controllo Fame
107/113
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Oressizzanti Anoressizzanti
NPY
Appetito
POMC
alpha MSH
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Oressizzanti Anoressizzanti
NPY
Appetito
POMC
alpha MSH
Spesa energetica
Metabolismo
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Oressizzanticitochine
Infiammazione
NPY
Appetito
POMC
alpha MSH
Spesa energetica
Metabolismo
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NPY e spesa energetica
•
Central administration of NPY also reduces
energy expenditure, resulting in reduced
brown fat thermogenesis (Billington et al.
1991), suppression of sympathetic nerveactivity (Egawa et al. 1991) and inhibition of
the thyroid axis (Fekete et al. 2002).
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112/113
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113/113