-
UUNNIIVVEERRSSIITTAATTEEAA DDEE MMEEDDIICCIINNĂĂ ŞŞII
FFAARRMMAACCIIEE CCRRAAIIOOVVAA
FFAACCUULLTTAATTEEAA DDEE MMEEDDIICCIINNĂĂ
CCOONNTTRRIIBBUUŢŢIIII LLAA SSTTUUDDIIUULL IIMMAAGGIISSTTIICC
ŞŞII IIMMUUNNOOHHIISSTTOOCCHHIIMMIICC
AALL CCAARRCCIINNOOMMUULLUUII GGAASSTTRRIICC
RREEZZUUMMAATTUULL TTEEZZEEII DDEE DDOOCCTTOORRAATT
Conducător Ştiinţific: PPrrooffeessoorr UUnniivveerrssiittaarr
DDrr.. TTuuddoorreell CCIIUURREEAA
Doctorand: DDăănnuuţţ GGHHIIŢŢĂĂ
22001100
-
CC UU PP RR II NN SS UU LL TT EE ZZ EE II DD EE DD OO CC TTOO RR
AATT CC UU PP RR II NN SS
MULŢUMIRI
..............................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
C U P R I N
S.............................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
A B R E V I E R I
......................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
I N T R O D U C E R
E.............................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
STADIUL
CUNOAŞTERII.....................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
CAPITOLUL I CANCERUL GASTRIC ÎNCADRARE GENERALĂ-EPIDEMIOLOGIE
...................... ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
INTRODUCERE
.................................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. TENDINŢE DEMOGRAFICE
................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
Evoluţia în
timp..................................................................................Error!
Bookmark not defined. Variaţii geografice
.............................................................................Error!
Bookmark not defined. Distribuţia după sex, rasă şi vârstă
...................................................Error! Bookmark
not defined.
Supravieţuirea....................................................................................Error!
Bookmark not defined.
CAPITOLUL II ETIOPATOGENIA CANCERULUI GASTRICERROR! BOOKMARK NOT
DEFINED. FACTORI DE RISC
.............................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
Factorii genetici şi
familiali...............................................................Error!
Bookmark not defined. Factorii socio-economici, de mediu şi
alimentari..............................Error! Bookmark not
defined.
LEZIUNILE
PRECURSOARE................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. Gastrita cronică cu metaplazie
intestinală ........................................Error! Bookmark
not defined. Gastrita cronică cu Helicobacter pylori
............................................Error! Bookmark not
defined. Stomacul rezecat
................................................................................Error!
Bookmark not defined. Polipoza gastrică
...............................................................................Error!
Bookmark not defined. Gastrita hiperplastică Menetrier
.......................................................Error!
Bookmark not defined. Anemia
pernicioasă............................................................................Error!
Bookmark not defined. Esofagul
Barrett.................................................................................Error!
Bookmark not defined.
LEZIUNILE PRECANCEROASE
........................................................... ERROR!
BOOKMARK NOT DEFINED. CARCINOGENEZA
............................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. MODIFICĂRI CELULARE ŞI MOLECULARE ÎN
CARCINOGENEZA GASTRICĂERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
Apoptoza
............................................................................................Error!
Bookmark not defined. Oncogena K-ras
.................................................................................Error!
Bookmark not defined. Factorul de transformare a creşterii-
Microsateliţii- Ciclinele .........Error! Bookmark not defined.
Complexul caderină-catenină
............................................................Error!
Bookmark not defined. Anomaliile genelor APC, MCC şi
DCC.............................................Error! Bookmark not
defined.
CAPITOLUL III EXPLORAREA IMAGISTICĂ ÎN CANCERUL
GASTRIC..........................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
INTRODUCERE
.................................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. EXAMENUL RADIOLOGIC CU SUBSTANŢĂ DE
CONTRAST.................. ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. ENDOSCOPIA
DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ .............................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
Cancerul gastric precoce
...................................................................Error!
Bookmark not defined. Cancerul gastric avansat
...................................................................Error!
Bookmark not defined.
ECOENDOSCOPIA
.............................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. ENDOSCOPIA DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ CU
MAGNIFICAŢIE ................ ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
ENDOSCOPIA DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ CU CROMOSCOPIE ................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. EXAMINAREA COMPUTER-TOMOGRAFICĂ
....................................... ERROR! BOOKMARK NOT
DEFINED.
CAPITOLUL IV MORFOPATOLOGIA CANCERULUI GASTRICERROR! BOOKMARK
NOT DEFINED.
II
-
INTRODUCERE..................................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. CLASIFICĂRI
....................................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
Clasificarea
Borrmann.......................................................................Error!
Bookmark not defined. Clasificarea
Laurén............................................................................Error!
Bookmark not defined.
Carcinoamele
intestinale.............................................................................Error!
Bookmark not defined. Carcinoamele difuze
...................................................................................Error!
Bookmark not defined.
Clasificarea
OMS...............................................................................Error!
Bookmark not defined. Adenocarcinomul tubular
...........................................................................Error!
Bookmark not defined. Adenocarcinomul
papilar............................................................................Error!
Bookmark not defined. Adenocarcinomul mucinos
.........................................................................Error!
Bookmark not defined. Carcinomul cu celule în inel cu pecete
.......................................................Error!
Bookmark not defined. Varietăţi
rare...............................................................................................Error!
Bookmark not defined.
Clasificarea Goseki
............................................................................Error!
Bookmark not defined. CANCERUL GASTRIC PRECOCE
......................................................... ERROR!
BOOKMARK NOT DEFINED. REACŢIILE STROMALE
.....................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. GRADING-UL
...................................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. STADIALIZAREA
TNM.......................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. MARKERI IMUNOHISTOCHIMICI ÎN CANCERUL
GASTRIC ................... ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
CONTRIBUŢIA PERSONALĂ
.............................................. ERROR! BOOKMARK NOT
DEFINED.
OBIECTIVELE
STUDIULUI.................................................. ERROR!
BOOKMARK NOT DEFINED.
CAPITOLUL V MATERIAL ŞI METODE ...........................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. ALGORITMUL DE
INVESTIGARE........................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. MATERIALUL STUDIAT
.....................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. METODELE DE
LUCRU......................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
Parametrii evaluaţi
............................................................................Error!
Bookmark not defined. Tehnicile de investigare
utilizate........................................................Error!
Bookmark not defined.
Examenul endoscopic
.................................................................................Error!
Bookmark not defined. Examenul
ecoendoscopic............................................................................Error!
Bookmark not defined. Examenul computer
tomografic..................................................................Error!
Bookmark not defined. Evaluarea infecţiei cu Helicobacter
pylori..................................................Error!
Bookmark not defined. Examenul histopatologic
............................................................................Error!
Bookmark not defined.
Achiziţia imaginilor
microscopice......................................................Error!
Bookmark not defined. Prelucrarea şi interpretarea rezultatelor
...........................................Error! Bookmark not
defined.
Scalele de stratificare a
parametrilor...........................................................Error!
Bookmark not defined. Indicatori statistici
......................................................................................Error!
Bookmark not defined. Trasarea reprezentărilor grafice ale datelor
prelucrate................................Error! Bookmark not
defined.
CAPITOLUL VI DATE CLINICE GENERALE .................. ERROR!
BOOKMARK NOT DEFINED. DISTRIBUŢIA ÎN FUNCŢIE DE
SEX...................................................... ERROR!
BOOKMARK NOT DEFINED. VÎRSTA
............................................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. MEDIUL DE PROVENIENŢĂ
...............................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. DIAGNOSTICUL LA INTERNARE
........................................................ ERROR!
BOOKMARK NOT DEFINED.
Starea anatomică a stomacului la
internare.................................................Error!
Bookmark not defined. INFECŢIA CU HELICOBACTER PYLORI
............................................... ERROR! BOOKMARK NOT
DEFINED. SUPRAVIEŢUIREA GENERALĂ
.......................................................... ERROR!
BOOKMARK NOT DEFINED. CORELAŢII ÎNTRE PARAMETRII CLINICI
............................................ ERROR! BOOKMARK NOT
DEFINED.
Corelaţia sex –
vârstă.........................................................................Error!
Bookmark not defined. Corelaţia sex – mediu de provenienţă
................................................Error! Bookmark not
defined. Corelaţia mediu de provenienţă - vârstă
............................................Error! Bookmark not
defined. Corelaţia prezenţa h. pylori – sex
......................................................Error!
Bookmark not defined. Corelaţia h. pylori - mediu de provenienţă
........................................Error! Bookmark not
defined.
CORELAŢIA ÎNTRE SUPRAVIEŢUIRE ŞI PARAMETRII
CLINICI.............. ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. Supravieţuirea
pe
sexe........................................................................Error!
Bookmark not defined. Supravieţuirea şi
vârsta......................................................................Error!
Bookmark not defined. Supravieţuirea şi mediul de provenienţă
............................................Error! Bookmark not
defined. Supravieţuirea şi prezenţa H. pylori
..................................................Error! Bookmark
not defined.
CAPITOLUL VII STUDIUL IMAGISTIC.............................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. STUDIUL ENDOSCOPIC
.............................................................................................................................
9
IIII
-
Aspectul macroscopic
........................................................................Error!
Bookmark not defined. Localizare
..........................................................................................Error!
Bookmark not defined.
Localizare la nivelul segmentelor stomacului
............................................ Error! Bookmark not
defined. Gradul de extensie la nivelul
stomacului....................................................
Error! Bookmark not defined.
Corelaţia între localizare şi extensie
.................................................Error! Bookmark
not defined. Corelaţia între localizare şi aspectul
macroscopic............................Error! Bookmark not defined.
Supravieţuirea....................................................................................Error!
Bookmark not defined.
Supravieţuirea în funcţie de aspectul
macroscopic..................................... Error! Bookmark
not defined. Supravieţuirea în funcţie de localizarea tumorii
......................................... Error! Bookmark not
defined. Supravieţuirea în funcţie de gradul de
extensie.......................................... Error! Bookmark
not defined.
STUDIUL
ECOENDOSCOPIC.....................................................................................................................
10 Evaluarea gradului de invazie a peretelui
.........................................Error! Bookmark not
defined. Evaluarea invaziei ganglionilor regionali
.........................................Error! Bookmark not
defined. Evaluarea invaziei la
distanţă............................................................Error!
Bookmark not defined. Supravieţuirea în funcţie de gradul de
invazie a peretelui gastric.....Error! Bookmark not defined.
STUDIUL COMPUTER TOMOGRAFIC
........................................................................................................
11 Evaluarea invaziei peretelui gastric
..................................................Error! Bookmark
not defined. Evaluarea invaziei ganglionilor regionali
.........................................Error! Bookmark not
defined. Evaluarea invaziei la
distanţă............................................................Error!
Bookmark not defined. Evaluarea Stadiului TNM
..................................................................Error!
Bookmark not defined. Supravieţuirea în funcţie de Stadiul
TNM..........................................Error! Bookmark not
defined.
CAPITOLUL VIII STUDIUL MORFOPATOLOGIC ......... ERROR! BOOKMARK
NOT DEFINED. EVALUAREA MACROSCOPICĂ
................................................................................................................
12
Localizarea
.....................................................................................................................................
12 Localizarea în funcţie de starea anatomică a
stomacului............................ Error! Bookmark not defined.
Localizarea pe segmentele stomacului
....................................................... Error!
Bookmark not defined.
Gradul de extensie la nivelul stomacului
........................................................................................
12 Aspectul macroscopic
.....................................................................................................................
12 Comparaţii cu studii din literatură
.................................................................................................
12
Localizarea.................................................................................................
Error! Bookmark not defined. Extensia
tumorală.......................................................................................
Error! Bookmark not defined. Aspectul
Macroscopic................................................................................
Error! Bookmark not defined.
ASPECTELE MICROSCOPICE
...................................................................................................................
12 Aspecte microscopice pe fragmentele de biopsie endoscopică
....................................................... 12
Tipul histopatologic după WHO
................................................................
Error! Bookmark not defined. Prezenţa
secreţiei........................................................................................
Error! Bookmark not defined. Supravieţuirea în funcţie de tipul
histopatologic ........................................ Error!
Bookmark not defined. Supravieţuirea în funcţie de prezenţa
secreţiei ........................................... Error!
Bookmark not defined.
Aspecte microscopice pe piesa operatorie
......................................................................................
13 Clasificarea OMS/WHO – Aspectul
morfologic........................................ Error! Bookmark
not defined. Clasificarea Laurén – aspectul arhitectural
................................................ Error! Bookmark
not defined. Clasificarea Goseki – prezenţa
secreţiei.....................................................
Error! Bookmark not defined. Corelaţii între clasificările
histopatologice.................................................................................................14
Comparaţii cu studii din literatură
..............................................................
Error! Bookmark not defined.
Evaluarea Gradului de Invazie
.......................................................................................................
15 Evaluarea Invaziei peretelui gastric -
pT.................................................... Error!
Bookmark not defined. Evaluarea invaziei unor structuri parietale
................................................. Error! Bookmark
not defined. Evaluarea Invaziei ganglionare locale -
pN................................................ Error! Bookmark
not defined. Evaluarea Invaziei la distanţă -
pM............................................................
Error! Bookmark not defined. Evaluarea stadiului pTNM
.........................................................................
Error! Bookmark not defined. Comparaţii cu studii din literatură
..............................................................
Error! Bookmark not defined.
Gradul de agresivitate
....................................................................................................................
16 Indicele de proliferare Ki67
.......................................................................
Error! Bookmark not defined. Indicele
p53................................................................................................................................................16
CORELAŢII ÎNTRE PARAMETRII MORFOPATOLOGICI
...............................................................................
17 Aspectul histopatologic – Biopsie vs. Piesă operatorie
..................................................................
17 Studiul secreţiei celulare - Biopsie vs. Piesă
operatorie.................................................................
17
CAPITOLUL IX CORELAŢII ÎNTRE METODELE DE INVESTIGAŢIE
MORFOLOGICĂ ........................................... ERROR!
BOOKMARK NOT DEFINED.
COMPARAŢII ÎNTRE EVALUĂRILE MACROSCOPICE ENDOSCOPICĂ ŞI
ANATOMOPATOLOGICĂ ................. 18 Evaluarea localizării
tumorale
.......................................................................................................
18 Evaluarea extensiei locale
..............................................................................................................
18
IIIIII
-
IIVV
Evaluarea aspectului
macroscopic..................................................................................................
18 COMPARAŢII ÎNTRE EVALUĂRILE STADIULUI DE INVAZIE TNM CU AJUTORUL
TEHNICILOR IMAGISTICE ŞI
A CELOR MORFOPATOLOGICE
............................................................................................................................
19 Evaluarea computertomografică vs. evaluarea ecoendoscopică
.................................................... 19
Invazia locală – Criteriul T
.........................................................................Error!
Bookmark not defined. Invazia ganglionară locală – Criteriul
N.....................................................Error!
Bookmark not defined. Invazia la distanţă – Criteriul M
.................................................................Error!
Bookmark not defined.
Evaluarea computertomografică vs. evaluarea histopatologică a
piesei operatorii....................... 19 Invazia locală –
Criteriul T
.........................................................................Error!
Bookmark not defined. Invazia ganglionară locală – Criteriul
N.....................................................Error!
Bookmark not defined. Invazia la distanţă – Criteriul M
.................................................................Error!
Bookmark not defined. Stadiul
TNM...............................................................................................Error!
Bookmark not defined.
Evaluarea ecoendoscopică vs. evaluarea histopatologică a piesei
operatorii................................ 21 Invazia locală –
Criteriul T
.........................................................................Error!
Bookmark not defined. Invazia ganglionară locală – Criteriul
N.....................................................Error!
Bookmark not defined. Invazia la distanţă – Criteriul M
.................................................................Error!
Bookmark not defined.
C O N C L U Z I I
......................................................................
ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.
B I B L I O G R A F I E
............................................................ ERROR!
BOOKMARK NOT DEFINED.
-
II NN TT RR OO DD UU CC EE RR EE În lume, decesele anuale prin
cancer reprezintă 12% din totalul deceselor, iar în ţările
industrializate procentul se ridică la 25%. Deşi cancerele
pulmonar şi mamar sunt cele mai frecvente la bărbaţi şi, respectiv,
la femei, cancerele tractului gastrointestinal, incluzând laolaltă
pe cele ale esofagului, stomacului, colonului, ficatului şi
pancreasului determină apariţa a aproximativ 3 milioane de noi
cazuri şi peste 2 milioane de decese anual, facând din ele cele mai
frecvente cancere în lume [Carl-McGrath şi colab. 2007; Hamilton şi
Aaltonen 2000].
Din nefericire, deşi chirurgia sau chirurgia combinată cu
radiochimioterapia pot fi curative pentru o proporţie mare de
tumori ale tractului gastrointestinal, cancerul gastric este unul
dintre cele mai răspândite cancere, constituind la ora actuală, în
ciuda incidenţei şi mortalităţii în descreştere, a doua cauză de
deces prin cancer în întreaga lume (10,4% din toate decesele anuale
prin cancer). Prognosticul pacienţilor este dat de extensia tumorii
şi include atât prinderea ganglionilor limfatici cât şi extensia
tumorii dincolo de peretele gastric. El este extrem de nefavorabil
datorită atât prezentarii la medic deseori în stadii avansate cât
şi opţiunilor terapeutice limitate. Opţiunea de tratament pentru
pacienţii cu cancer gastric depinde de promptitudinea evaluării
stadiului [Carl-McGrath şi colab. 2007; Ferlay şi colab. 2001;
Siewert şi colab. 1998; Nakamura şi colab. 1992].
Stadializarea cancerului gastric este esenţială pentru
identificarea pacienţilor care pot beneficia de tratament curativ
şi a celor care pot beneficia numai de tratament paleativ, de aceea
orice metodă de diagnostic ce ajută la evaluarea invaziei tumorale
în profunzimea mucoasei gastrice este, la rândul ei, indispensabilă
[Puli şi colab. 2008].
Investigaţiile imagistice, cum ar fi tomografia computerizată
(CT), au avantajul de a fi accesibile, dar nu foarte precise în
evaluarea profunzimii invaziei sau a prinderii ganglionilor
limfatici [Botet şi colab. 1991; Sussman şi colab. 1988]
Ecoendoscopia (EUS) s-a impus constant în ultimul timp ca un test
preoperator pentru stadializarea cancerelor tractului
gastrointestinal superior, datorită avantajului pe care îl
reprezintă abilitatea de diferenţiere a straturilor mucoasei
gastrice, chiar dacă unii autori au raportat o precizie mai redusă
a metodei constând în sub-stadializarea invaziei în profunzime şi
supra-stadializarea invaziei limfatice, datorită inflamaţiei din
jurul sau din interiorul ganglionilor limfatici. [Puli şi colab.
2008; Pollack şi colab. 1996].
11
-
SS TTAA DD II UU LL CC UU NN OOAAŞŞTT EE RR II II Per ansamblu,
incidenţa şi mortalitatea în cancerul gastric au scăzut dramatic în
ultimii
70 de ani [Parkin şi colab. 1993]. În ciuda acestui declin
recent, cancerul gastric este al patrulea cancer ca frecvenţă şi pe
locul doi între cancere ca şi cauză de deces în lume [Parkin şi
colab. 2001; Parkin 2004]. În anul 2000, în jur de 880.000 de
oameni au fost diagnosticaţi cu cancer gastric, 650.000 dintre
aceştia decedând din cauza acestei afecţiuni [Stewart şi Kleihues
2003]. Cele două localizări principale ale adenocarcinomului
gastric sunt proximală (cardială) şi distală (noncardială). În
ciuda declinului cancerului gastric distal, incidenţa tumorilor
proximale a crescut în continuu începând din anii ’70, în special
la bărbaţii din ţările vestice [Blot şi colab. 1991; Brown şi
Devesa 2002]. Aceste tipuri de tumori gastrice predomină la
populaţii din regiuni geografice diferite, de diferite rase precum
şi din grupuri socio-economice diferite. Pot, de asemenea, exista
diferenţe în ceea ce priveşte susceptibilitatea genetică, profilul
patologic, manifestările clinice şi prognosticul. Diferenţele
observate legate de diferitele localizări ale cancerului gastric
sugerează ipoteza potrivit căreia acestea sunt afecţiuni distincte
cu patogenii diferite [Nagel şi colab. 2007]. Analiza
epidemiologică detaliată a tendinţelor demografice şi a factorilor
de risc va fi de ajutor pentru ghidarea viitoarelor strategii de
control a cancerului.
Carcinogeneza gastrică reprezintă procesul patologic progresiv
prin care mucoasa gastrică normală suferă multiple transformări
până la apariţia cancerului. Procesul este sub influenţa a numeroşi
factori de risc care acţionează precoce sau tardiv [Correa 1992;
Correa 2004]. Factorii de risc pot fi grupaţi în factori genetici
şi familiali, factori de mediu, leziuni precursoare şi leziuni
precanceroase [Christian şi colab. 1999].
Factorii genetici şi familiali sunt antecedentele
heredo-colaterale de cancer gastric, predispoziţia genetică, grupa
sanguină A, sindromul cancerului colonic nonpolipos ereditar.
Factorii de mediu implicaţi în dezvoltarea procesului
carcinogenetic sunt status-ul economic redus şi pauperitatea, dieta
hipersodată bogată în alimente conservate şi afumate, absenţa
refrigerării, dieta săracă în factori protectori-antioxidanţi,
fibre vegetale [Cocco şi colab.1996]. Leziunile precursoare sunt
modificări histologice dezvoltate la nivelul mucoasei gastrice
considerate ca având risc de dezvoltare a adenocarcinomului
gastric; acestea sunt reprezentate de gastrita cronică atrofică cu
metaplazie intestinală, gastrita cronică cu Helicobacter pylori,
polipoza gastrică, anemia pernicioasă, gastrita hiperplastică
Menetrier, stomacul rezecat pentru alte afecţiuni, esofagul
Barrett, reducerea acidităţii gastrice până la aclorhidrie
[Antonioli 1994; Filipe 1994; Sipponen şi Marshall 2000]. Leziunile
precanceroase sunt modificări tisulare ce pot evolua către
malignitate şi sunt implicate în carcinogeneza gastrică [De la Riva
şi colab. 2004].
Explorările imagistice au un rol esenţial în evaluarea
cancerului gastric atât în formele precoce cât şi în stadiile
avansate; aportul lor este diagnostic, prognostic prin stadializare
şi de precizare a conduitei terapeutice prin precizarea topografiei
leziunii. În acest sens sunt utilizate examenul radiologic cu
substanţă de contrast, endoscopia digestivă superioară,
ecoendoscopia, endoscopia cu magnificaţie, endoscopia cu
cromoscopie, tomografia computerizată.
Examenul radiologic gastric, utilizând sulfatul de bariu ca
substanţă de contrast este, şi în prezent, metoda cea mai comună de
diagnostic a cancerului gastric unde evidenţiază triada
nişă-lacună-infiltraţie. Examinarea corectă necesită efectuarea
compresiunii, evidenţierea reliefului mucos, aplicarea tehnicii în
dublu contrast şi examinarea în umplere [Maruyama şi Baha
1994].
Tehnica în dublu contrast permite obţinerea imaginilor
radiologice de bună rezoluţie şi examinarea zonelor gastrice mai
greu de evidenţiat-marea tuberozitate, cardia, faţa anterioară şi
posterioară subtuberozitară; metoda se desfăşoară în patru timpi
reprezentaţi de mucosografia în strat subţire sub compresiune,
mucosografia cu hipotonie şi distensie aerică, parietografia de
repleţie şi insuflaţia [Levine şi colab. 1988].
22
-
Endoscopia digestivă superioară este explorarea cea mai
importantă în diagnosticul cancerului gastric precoce. Această
metodă are următoarele avantaje: vizualizează cancerul gastric
precoce, permite prelevarea biopsiilor de mucoasă gastrică,
apreciază caracterul malign sau benign al ulceraţiei gastrice şi
permite diagnosticul şi supravegherea în dinamică a stărilor
precanceroase: gastrita atrofică cu metaplazie intestinală, anemia
pernicioasă, polipii gastrici, stomacul rezecat, displazia gastrică
[Lambert 2002; Graham şi colab.2008; Ciurea si colab. 2009].
Ecoendoscopia combină endoscopia digestivă superioară cu
ecografia prin ataşarea la vârful endoscopului a unui transductor
ultrasonografic cu frecvenţa variabilă 5-20 MHz, metodă ce permite
vizualizarea peretelui gastric şi a structurilor adiacente.
Ecoendoscoapele sunt radiale (sectoriale) sau lineare (convexe)
având planurile de examinare perpendiculare, respectiv paralele în
raport cu propria axă. Cu cât frecvenţa transductorului este mai
mare, puterea de penetraţie a ultrasunetelor scade, de la 5-10 cm
pentru frecvenţe de 7,5 MHz, la 3 cm pentru frecvenţe de 12 MHz,
respectiv 1,5 cm pentru frecvenţa de 20 MHz.
Endoscopia gastrică cu magnificaţie asociază, examenului
endoscopic clasic, un proces de mărire a imaginii de până la 150
ori prin utilizarea unui sistem optic complex ce se comportă ca un
microscop de înaltă rezoluţie. Astfel pot fi evaluate cu acurateţe
modificările macroscopice precoce identificate la examenul
endoscopic al mucoasei gastrice [Nelson şi colab. 2000]. Endoscopia
gastrică cu magnificaţie analizează în detaliu suprafaţa mucoasei
gastrice, vascularizaţia şi marginile leziunilor, acordând o maximă
importanţă leziunilor mucosale deprimate.
Asocierea cromoscopiei la examinarea gastro-fibroscopică este
utilizată în scopul identificării precoce a modificărilor mucoasei
gastrice. Pentru investigarea stomacului se utilizează trei
coloranţi: soluţia indigo-carmin, soluţia de albastru de metil şi
soluţia roşu-fenol. Cromoscopia cu indigo-carmin permite
evidenţierea unor leziuni mai mici de 5 mm, iar albastrul de metil,
prin afinitate crescută pentru enterocite, identifică zonele
gastrice de metaplazie intestinală şi ghidează prelevarea
biopsiilor. Examinarea cu roşu-fenol determină coloraţia în galben
a ariilor gastrice normale şi apariţia unor arii hipercrome-
colorate în roşu, ce corespund zonelor de infecţie cu Helicobacter
Pylori [Săftoiu şi colab. 2009].
La examinarea computer-tomografică (CT), peretele gastric se
prezintă de regulă ca o structură tristratificată cu grosime până
la 1 cm, compusă din: stratul interior, cu atenuare înaltă,
reprezentat de mucoasă, stratul intermediar, cu atenuare redusă,
reprezentând submucoasa şi stratul exterior, cu atenuare înaltă,
format din musculara propria şi seroasă [Hori şi colab. 1992;
Megibow 1994].
Computer tomografia gastrică are o acurateţe mai mică în
diagnosticul cancerului gastric precoce - în special tipul plat-şi
net superioară celorlalte metode imagistice în diagnosticul
cancerului gastric avansat [Chen şi colab. 2003]. Aportul cel mai
important al CT este evaluarea prognosticului, prin contribuţia la
stadializarea TNM.
Examenul anatomopatologic precis şi complet stă la baza
diagnosticului pozitiv şi diferenţial în cancerul gastric şi
orientează atitudinea terapeutică. La nivelul stomacului se
dezvoltă mai multe tipuri diferite de cancer gastric.
Adenocarcinomul cu originea în celulele glandulare, cea mai
frecventă formă de cancer a tractului digestiv, reprezintă 90-95%
din totalul tumorilor maligne; restul până la 5% sunt tumori
stromale gastrointestinale, carcinoame cu celule scuamoase,
limfoame gastrice şi carcinoid. Pentru clasificarea cancerului
gastric sunt folosite mai multe sisteme (Borrmann, Lauren, OMS,
Goseki) însă nici unul nu este pe deplin satisfăcător [Shang şi
Peña 2005].
Cancerul gastric precoce (CGP) este un carcinom limitat la
mucoasă sau la mucoasă şi submucoasă, indiferent de statusul
ganglionar limfatic. Ţările în care pacienţii asimptomatici sunt
controlaţi în cadrul screeningurilor, au o incidenţă crescută de
CGP, cu valori între 30-50%, contrastând cu cea din ţările vestice
unde incidenţa este de numai 16-24% [Kidokoro 1972; Hisamichi şi
Sugawara 1984; Ohta şi colab. 1987; Green şi colab., 1981; Carter
şi
33
-
colab. 1984; Grigioni şi colab. 1984]. Urmărirea leziunilor de
displazie pare să crească prevalenţa CGP. Raportul cost-eficienţă
al acestei abordări endoscopico-bioptice rămâne de evaluat [Rugge
şi colab. 1995 şi 1997]. Din punct de vedere histologic, toate
formele de carcinom apar în cadrul CGP, în formă pură sau
mixtă.
Cele mai comune răspunsuri la carcinomul gastric sunt:
desmoplazia, infiltratul limfocitar, eosinofilia stromală şi
reacţia de tip granulomatos.
Stadializarea cancerului gastric se realizează în sistemul TNM,
prin trei parametri şi se bazează pe examen clinic, examene
imagistice şi/sau explorare chirurgicală [Hermanek şi colab. 1999]:
parametrul T: defineşte profunzimea invaziei tumorii primare,
parametrul N: defineşte afectarea ganglionilor regionali şi
parametrul M: defineşte metastazele la distanţă. Topografia tumorii
primare este codificată prin termenii A, M, C ce corespund
respectiv antrului, zonei centrale a stomacului şi cardiei.
Tehnicile imunohistochimice completează aportul investigaţiei
histo-patologice în special în afirmarea diagnosticului pozitiv,
diferenţierea cancerului gastric de metastaze ce provin de la un
alt adenocarcinom şi evaluarea prognosticului [Lee şi colab.
2003].
CC OO NN TT RR II BBUUŢŢ II AA PP EE RR SS OO NN AA LLĂĂ
OO BB II EE CC TT II VV EE LL EE SS TT UU DD II UU LL UU II
Cancerul gastric, problemă majoră de sănătate la nivel mondial,
este cel mai frecvent
diagnosticat tardiv şi asociat cu mortalitate ridicată. Tema
abordată este de mare actualitate şi interes, ambele determinate de
necesitatea identificării atât a unui algoritm diagnostic cât şi a
unor factori prognostici necesari in precizarea celei mai eficiente
strategii terapeutice.
Cercetarea se bazează pe evaluarea complexă a unui lot
semnificativ de 119 pacienţi, obiectivele propuse pentru a fi
urmărite pe parcursul studiului fiind:
Evaluarea imagistică a pacienţilor cu cancer gastric prin:
endoscopie digestivă superioară, ecoendoscopie şi
computer-tomografie
Explorarea şi evaluarea anatomo-patologică/imunohistochimică a
pacienţilor cu cancer gastric prin: evaluarea cu ajutorul
tehnicilor de colorare clasice, evaluarea profilului secretor cu
ajutorul tehnicilor de colorare speciale şi cercetarea
imunohistochimică a potenţialului de proliferare şi a profilului
secretor.
Evaluarea supravieţuirii pacienţilor cu cancer gastric
Stabilirea corelaţiilor între diferitele metode de investigaţie
morfologică propuse şi
supravieţuirea pacienţilor cu cancer gastric.
MM AATT EE RR II AA LL ŞŞ II MM EE TTOO DD EE Pentru evaluarea
complexă a pacienţilor cu cancer gastric a fost definit
următorul
algoritm de investigare: examen endoscopic, examen
histopatologic al fragmentelor de biopsie gastrică endoscopică cu
ajutorul coloraţiei standard - H-E, examen ecoendoscopic, examen
computer tomografic şi intervenţie chirurgicală cu examen
histopatologic al pieselor de exereză constând în tehnici de
colorare clasică şi specială (pentru produşii de secreţie) şi
tehnici de marcare imunohistochimică pentru evaluarea proliferării
celulelor maligne şi a caracterului lor secretor.
Baza de studiu a prezentei lucrări a fost constituită dintr-un
lot de 119 pacienţi selectat dintre pacienţii internaţi pentru
tablou clinic sugestiv de suferinţă gastrică în perioada 2003-2006
în Clinica Medicală I - Gastroenterologie a Spitalului Clinic
Judeţean Nr. 1 din Craiova la care s-a practicat examen endoscopic
(ENDO).
Criteriile de includere a pacienţilor în lotul şi subloturile de
studiu au fost: explorarea imagistică endoscopică însoţită de
biopsie şi diagnosticul histopatologic de carcinom gastric
Criteriile de excludere a pacienţilor din lotul şi subloturile
de studiu au fost: refuzul pacientului de a se supune algoritmului
de investigare şi contraindicaţia de aplicare a diferitelor etape
ale algoritmului de investigare
44
-
Din lotul principal au fost individualizate subsecvent
următoarele subloturi, în funcţie de tipul de explorare morfologică
efectuată: Sublotul 1, format din 40 de pacienţi la care s-a
efectuat şi explorare imagistică ecoendoscopică (ECOENDO), Sublotul
2, format din 41 de pacienţi la care s-a efectuat şi explorare
imagistică computer tomografică (CT) şi Sublotul 3, format din 26
de pacienţi care ulterior internării în Clinica Medicală I au fost
supuşi intervenţiei chirurgicale în cadrul clinicilor chirurgicale
ale aceluiaşi Spital şi la care s-a efectuat examen morfologic,
macroscopic şi histologic al piesei operatorii (CH).
Materialul de studiu a fost reprezentat de două categorii de
surse de date. Din prima categorie au făcut parte documentele de
evidenţă medicală ale pacienţilor incluşi în studiu şi anume: foile
de observaţie clinică, registrele de protocoale de intervenţie
chirurgicală şi registrele de diagnostic histopatologic. A doua
categorie de material studiat a fost constituită, din: imagini
endoscopice, imagini ecoendoscopice, imagini computer tomografice,
fragmente tisulare obţinute prin biopsie endoscopică şi piesele de
exereză chirurgicală prelevate de la cazurile operate.
Studiul a fost de tip prospectiv, incluzând cazuri selectate de
pacienţi cu carcinom gastric diagnosticaţi în clinica menţionată în
perioada 2003 - 2006 şi a fost structurat în patru capitole:
studiul contextului clinic general, studiul imagistic, studiul
morfopatologic şi studiul corelaţiilor între metodele de
investigaţie morfologică.
Pentru culegerea datelor au fost create fişiere tip „bază de
date” în calculator în care au fost introduşi toţi parametrii luaţi
în consideraţie pentru a fi studiaţi. Aceştia au fost împărţiţi în
următoarele categorii: parametri clinici (sex, vârstă, mediu de
provenienţă, diagnostic clinic la internare, prezenţa infecţiei cu
Helicobacter pylori şi supravieţuirea), parametri de evaluare
imagistică (localizarea leziunii la nivelul stomacului evaluată
endoscopic, aspectul macroscopic evaluat endoscopic, invazia
peretelui gastric evaluată ecoendoscopic, extensia în ganglionii
regionali evaluată ecoendoscopic şi extensia tumorală locală şi
regională evaluate computer tomografic) şi parametri de evaluare
morfopatologică (localizarea leziunii pe piesa de exereză
chirurgicală, aspectul macroscopic al leziunii pe piesa de exereză
chirurgicală, aspectul microscopic pe piesa de biopsie endoscopică,
aspectul microscopic pe piesa de exereză chirurgicală, gradul de
invazie a peretelui gastric evaluat pe piesa de exereză
chirurgicală, gradul de agresivitate al tumorii şi extensia
tumorală locală şi regională evaluate pe piesa de exereză
chirurgicală).
Datele preliminare referitoare la parametrii clinici şi la cei
morfologici măsuraţi au fost introduse în calculator în tabele de
baze de date din modulul Microsoft Access din pachetul de programe
Microsoft Office XP professional.
Endoscopia digestivă superioară a fost efectuată cu endoscoape
cu vedere frontală model GIF Q145 şi GIF T140 componente ale
liniilor de videoendoscopie Olympus EVIS 100 şi Olympus Exera din
dotarea Laboratorului de Endoscopie al Clinicii Medicală
I-Gastroenterologie.
Ecoendoscopia digestivă superioară a fost efectuată cu
ecoendoscopul liniar ataşat liniilor de video-endoscopie Olympus şi
ecografului ALOKA PRO SOUND 4000 SSD. Tehnica de examinare
(similară endoscopiei digestive superioare) a utilizat imaginea
endoscopică pentru poziţionarea transductorului în proximitatea
leziunii.
Examinarea computer-tomografică nu am efectuat-o de rutină, la
toţi pacienţii, ci la un număr limitat de cazuri, atent
selecţionaţi, vizând o corectă stadializare a cancerului gastric şi
corelarea datelor computer tomografice cu rezultatele endoscopiei
digestive superioare, ecoendoscopiei, histologice şi
imunohistochimice.
În acest studiu am urmărit la toţi pacienţii prezenţa infecţiei
cu Helicobacter pylori şi corelarea acesteia cu modificările
morfologice observate imagistic şi macroscopic. Pentru evidenţierea
agentului patogen am utilizat două tipuri de teste: teste
serologice neinvazive şi testul ureazic invaziv.
55
-
Pentru evaluarea parametrilor microscopici, au fost utilizate
două tipuri de fragmente de ţesut gastric. În cadrul examenului
endoscopic au fost prelevate, la fiecare caz în parte câte 4-8
fragmente de ţesut tumoral. Fragmentele de ţesut gastric prelevate
în timpul examenului endoscopic au fost prelucrate în Laboratorul
de Anatomie Patologică al Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă din
Craiova, fiind colorate numai cu Hematoxilină Eozină. Fragmentele
de ţesut gastric din piesa operatorie au fost prelucrate în
Laboratorul de histopatologie şi imunohistochimie al disciplinei de
Morfopatologie a Universităţii de Medicină şi Farmacie din Craiova
şi au fost colorate cu metode de colorare clasice uzuale dar şi
specifice pentru evidenţierea secreţiei de mucus precum şi cu
metode de marcare imunohistochimică pentru determinarea gradului de
agresivitate al tumorilor şi a prezenţei intracelulare a secreţiei
de mucus.
Fragmentele de ţesut tumoral au fost supuse tehnicilor
histologice clasice de prelucrare (fixare şi includere la parafină)
după care au fost efectuate secţiuni seriate din fiecare bloc.
Primele trei secţiuni au fost colorate cu metode clasice de
colorare. Coloraţiile clasice utilizate au fost: coloraţia
hematoxilină-eozină, coloraţia Albastru Alcian şi coloraţia cu
Mucicarmin.
Următoarele două secţiuni au fost utilizate pentru marcarea
imunohistochimică. Pentru marcarea imunohistochimică s-a utilizat
metoda IHC indirectă tristadială Avidină-Biotină-Peroxidază (ABC)
după un protocol utilizat în Laboratorul de Patologie al
Institutului de Patologie al Universităţii din Torino. Această
metodă IHC este relativ simplă, iar amplificarea semnalului obţinut
este optimă. Tehnica s-a aplicat pe materialul inclus în parafină
şi secţionat la 2μm grosime. Secţiunile au fost etalate pe lame
Superfrost +. Prelucrarea ulterioară a lamelor s-a efectuat după
metoda Complexului Steptavidin-Biotină (sABC) / Horse Radish
Peroxidase (HRP). Anticorpii folosiţi au fost: Ki67, p53, MUC1 şi
MUC 2.
Aspectele histopatologice au fost selectate cu ajutorul
microscopului Olympus CX31, folosindu-se ocularul cu grosisment de
4. Pentru achiziţia imaginilor s-au folosit obiectivele corectat
optic planapocromat cu grosisment de X4, X10, X20 şi X40. Cele mai
semnificative imagini au fost preluate cu ajutorul unei camere
video-digitale LiveViewPro, achiziţionate direct în calculator cu
ajutorul programului analySIS Pro şi prelucrate cu ajutorul
programului analySIS Pro şi a modulului FotoCanvas Lite v1.1 din
Programul ACDSee 4.0.
Prelucrarea datelor preliminare de la cazurile introduse în baza
de date a fost efectuată cu ajutorul modulului Microsoft Excel din
pachetul de programe Microsoft Office XP professional. Pentru
realizarea analizei corelaţiilor dintre parametrii stabiliţi s-a
impus, pentru unii dintre aceştia, necesitatea filtrării datelor
primare, cu împărţirea acestora în grupe. Pentru parametrii
numerici au fost calculaţi următorii indicatori statistici:
Valoarea cea mai mică (VMIN), Valoarea cea mai mare (VMAX),
Valoarea medie (VMEDIE), Deviaţia standard (STDEV) şi Intervalul de
încredere (I.I – 95%).
Diagramele (graficele) care ilustrează tendiţele de evoluţie ale
diferiţilor parametri evaluaţi precum şi comparaţiile între aceştia
au fost executate cu ajutorul instrumentului „Graph” din modulele
„Word” şi „Excel” ale pachetului de programe Microsoft Office XP
Professional. Pentru trasarea curbelor de supravieţuire în funcţie
de diferiţii parametri studiaţi a fost utilizat programul de tip
„add on” XLSTAT 2009 pentru modulul „Excel”.
DD AATT EE CC LL II NN II CC EE GG EE NN EE RR AA LL EE
Carcinoamele gastrice studiate au fost net mai frecvente la
bărbaţi, numărul acestora
fiind practic de două ori mai mare decât cel al femeilor – cu un
raport M/F de 1,9 (Tabelul 1). Tabelul 1: Distribuţia cazurilor în
funcţie de sex
Sex Nr. de cazuri % Raport M/F Masculin 79 66 Feminin 40 34
TOTAL 119 100 1,97
66
-
Valoarea raportului determinată pentru lotul studiat este în
concordanţă cu datele din literatură care indică o afectare mai
frecventă a bărbaţilor decât a femeilor, atât la cancerele gastrice
în general cât mai ales la cele noncardiale, cu un raport de
aproximativ 2/1 [Cabebe şi colab. 2008; Parkin şi colab. 1997;
Nomura şi colab. 1996].
Pacienţii incluşi în lotul studiat au fost în general adulţi şi
mai ales vârstnici. Plaja de dispersie a vârstei a fost cuprinsă
între 30 de ani, vîrsta celui mai tânăr pacient şi 87 de ani, cît a
avut cel mai în vârstă dintre pacienţi (Tabelul 2). Grupa de vârstă
care a inclus cei mai mulţi pacienţi (47 de pacienţi, adică aproape
40% din cazuri a fost cea între 60 şi 69 de ani. Şi datele din
literatură arată că, sub vârsta de 30 ani, incidenţa carcinomului
gastric este extrem de rară, dar peste aceasta ea creşte rapid şi
continuu, cea mai mare frecvenţă fiind la pacienţii cei mai
vârstnici [Carl-McGrath şi colab. 2007].
Tabelul 2: Parametrii statistici ai Vârstei Parametru Statistic
Valoare
Vârsta cea mai mică 30 de ani Vârsta cea mai mare 87 de ani
Vârsta Medie 65 de ani Dev. Std. 10 (55 ani – 75 ani)
Dev. Std. = Deviaţie standard
Analiza distribuţiei pacienţilor în funcţie de mediul de
provenienţă nu a scos în evidenţă o diferenţă semnificativă între
numărul de pacienţi proveniţi din mediul rural şi din mediul urban,
existând totuşi o uşoară preponderenţă a pacienţilor proveniţi din
mediul rural.
Analiza diagnosticelor la internare a arătat că, la aproximativ
o cincime dintre pacienţi, diagnosticul la internare a fost cel de
cancer. Marea majoritate a pacienţilor au fost internaţi, însă în
vederea investigării pentru precizarea diagnosticului. La aproape
jumătate dintre aceşti pacienţi, tabloul clinic la internare a
evocat prezenţa unui proces neoplazic cu localizare gastrică.
Majoritatea pacienţilor incluşi în studiu (87%), au dezvoltat
leziunea malignă gastrică pe un stomac indemn anatomic. Prezenţa H.
pylori a fost demonstrată la peste două treimi din pacienţii
incluşi în studiu.
Din cele 119 cazuri incluse în studiu numai 14 mai erau în viaţă
la încheierea acestuia, la sfârşitul anului 2008, ceea ce ne
permite să afirmăm că tumorile studiate s-au dovedit a fi foarte
agresive şi surprinse în stadii avansate de evoluţie, majoritatea
pacienţilor incluşi în studiu decedând înainte de terminarea
acestuia. Supravieţuirea generală a avut media de 18 de luni.
Datele obţinute de noi, sunt în concordanţă cu studii recente din
literatura de specialitate care subliniază faptul că prognosticul
formelor avansate de cancer gastric este foarte rezervat, cu rate
de supravieţuire de sub 23% şi rareori fiind mai mare de 15%
[Tanaka şi colab. 2003; Stewart şi Kleihues, 2003].
Compararea între distribuţia pe perioade de vârstă a femeilor şi
bărbaţilor incluşi în studiu ne arată că, dacă, la bărbat, prezenţa
cancerului este aproape egală la vârstnic dar şi la adultul matur,
la femei, aproape trei sferturi din cazuri au avut vârsta peste 65
de ani.
Şi compararea între distribuţia pe medii de provenienţă a
femeilor şi bărbaţilor incluşi în studiu ne arată un aspect
semnificativ şi anume că, dacă la bărbaţi, numărul de pacienţi
provenind din mediul rural este aproape egal cu al celor provenind
din mediul urban, la femei, numărul celor care provin din mediul
rural este aproape de două ori mai mare decât al acelora care
provin din mediul urban. Această diferenţă care apare la femei faţă
de bărbaţi nu pare a avea o explicaţie evidentă în ceea ce priveşte
influenţa contextului socio-economic, întrucât expunerea la
condiţiile de viaţă din cele două medii este aceeaşi, indiferent de
sex. S-ar putea astfel emite ipoteza că, în timp ce la bărbaţi
riscul de apariţie a cancerului gastric nu este influenţat de
mediul de viaţă, femeile din mediul rural prezintă un risc de
aproape două ori mai mare de a dezvolta cancer gastric decât cele
care locuiesc la oraş (raportul rural/urban = 1,85).
77
-
Analiza distribuţiei pacienţilor pe grupe de vârstă în cele două
medii de provenienţă scoate în evidenţă că riscul de apariţie a
cancerului gastric la vârste mai tinere este puţin mai crescut în
mediul urban.
Analiza statistică a corelaţiei supravieţuirii cu sexul
pacienţilor a arătat că, la nivelul grupului studiat, valoarea
medie a supravieţuirii estimate a fost cu o lună mai mare la femei
faţă de bărbaţi, fapt întărit şi de limitele intervalului de
încredere în care s-au concentrat 95% din cazuri care a fost mai
larg în cazul femeilor, limita sa superioară urcând cu aproape 3
luni peste cea estimată pentru bărbaţi, cu toate că limitele
intervalului de supravieţuire au fost mai largi la bărbaţi (Tabelul
3).
Tabelul 3: Parametrii statistici ai Supravieţuirii în funcţie de
Sex Sex Parametru Statistic
Bărbaţi Femei Număr de Cazuri 79 40 Supravieţuirea cea mai mică
3 luni 4 luni Supravieţuirea cea mai mare 43 luni 38 luni
Supravieţuirea Medie 17,5 luni 18,8 luni Dev. Std. 1 1,8 I.I. (95%)
15,5-19,5 15,4-22,3
Dev. Std. = Deviaţie standard; II (95%) = Interval de Încredere
Determinarea curbelor Kaplan-Meier de estimare a supravieţuirii la
cele două sexe nu a
scos în evidenţă diferenţe semnificative între ratele de
supravieţuire pentru bărbaţi şi pentru femei, curbele
suprapunându-se de cele mai multe ori, prezentând trasee similare
curbei de supravieţuire determinate la nivelul întregului lot.
Pentru evaluarea corelaţiei dintre rata estimată a
supravieţuirii şi vârsta pacienţilor au fost luate în considerare
perioadele mari de vârstă. S-a putut observa că cea mai bună medie
a ratei de supravieţuire au avut-o pacienţii tineri, până în 45 de
ani chiar dacă limita inferioară a intervalului de încredere a fost
cea mai scăzută la aceşti pacienţi (Tabelul 4). Trebuie totuşi
subliniat că acest grup de pacienţi a fost foarte restrâns (numai 5
cazuri). Trei dintre pacienţi erau în viaţă la finele perioadei de
evaluare însă ceilalţi doi au murit la aproximativ un an de la data
depistării endoscopice a tumorii gastrice. Dintre aceştia, unul a
fost un bărbat de 36 de ani care a fost depistat cu o tumoră cu
localizare esocardială aflată în stadiu inoperabil care a decedat
la 11 luni de la depistare iar celălalt a fost o tânără în vârstă
de 30 de ani la care s-a depistat o formaţiune tumorală de mari
dimensiuni, cu caracter infiltrativ şi ulceraţie la suprafaţă
localizată la nivelul micii curburi gastrice care a decedat la 14
luni de la depistare.
Tabelul 4: Parametrii statistici ai Supravieţuirii în funcţie de
vîrstă Vârstă Parametru Statistic
< 45 ani 45 – 64 ani > 65 ani Număr de Cazuri 5 45 69
Supravieţuirea cea mai mică 11 luni 3 luni 4 luni Supravieţuirea
cea mai mare 43 luni 43 luni 39 luni Supravieţuirea Medie 27,2 luni
21 luni 16,9 Dev. Std. 7,6 1,8 1,2 I.I. (95%) 12,3-42,1 17,5-24,5
14,5-19,3
Dev. Std. = Deviaţie standard; II (95%) = Interval de Încredere
Determinarea curbelor Kaplan-Meier de estimare a supravieţuirii la
cele trei grupe de
vârstă au scos în evidenţă o rată de supravieţuire oarecum mai
bună la 12 luni pentru pacienţii cu vârste cuprinse între 45 şi 64
de ani comparativ cu pacienţii în vârstă şi semnificativ mai bună
la 24 de luni (aprox. 40% vs 20%) însă curbele celor două categorii
de pacienţi au ajuns să se suprapună la 36 de luni, la valori de
aproximativ de 10%.
Analiza corelaţiei supravieţuirii cu mediul de provenienţă al
pacienţilor a arătat că, la nivelul grupului studiat, pacienţii din
mediul rural au prezentat o valoare medie a ratei de supravieţuire
mai mare decât a celor din mediul urban (Tabelul 5).
88
-
Tabelul 5: Parametrii statistici ai Supravieţuirii în funcţie de
Mediul de provenienţă Mediul de Provenienţă Parametru Statistic
Rural Urban
Număr de Cazuri 67 52 Supravieţuirea cea mai mică 5 luni 3 luni
Supravieţuirea cea mai mare 43 luni 43 luni Supravieţuirea Medie
19,8 luni 17,9 luni Dev. Std. 1,5 1,5 I.I. (95%) 17-22,7
15-20,8
Dev. Std. = Deviaţie standard; II (95%) = Interval de Încredere
Determinarea curbelor Kaplan-Meier de estimare a supravieţuirii la
cele două medii de
provenienţă nu a relevat însă diferenţe semnificative între
ratele supravieţuirii la 12, 24 şi 36 de luni între pacienţii
provenind din mediul rural şi cei din mediul urban.
Analiza corelaţiei supravieţuirii cu prezenţa infecţiei cu H.
pylori a scos în evidenţă un aspect oarecum paradoxal, şi anume o
supravieţuire medie mai mare la pacienţii purtători de H.pylori
faţă de cei fără infecţie demonstrată (Tabelul 6).
Tabelul 6.: Parametrii statistici ai Supravieţuiriiîn funcţie de
prezenţa H. pylori Prezenţa H pylori Parametru Statistic
1 (Prezent) 2 (Absent) Număr de Cazuri 81 38 Supravieţuirea cea
mai mică 4 luni 3 luni Supravieţuirea cea mai mare 43 luni 43 luni
Supravieţuirea Medie 20,7 luni 15,3 luni Dev. Std. 1,3 1,7 I.I.
(95%) 18,2-23,2 12-18,7
Dev. Std. = Deviaţie standard; II (95%) = Interval de Încredere
Acest comportament pe care l-am calificat drept paradoxal ar putea
să semnifice totuşi
că, deşi infecţia cu H. pylori este considerată unul din
factorii de risc majori pentru declaşarea procesului de
carcinogeneză, evoluţia ulterioară a proliferării tumorale, adică
extensia şi agresivitatea ei par a nu mai fi influenţate de
existenţa sau nu a infecţiei.
SS TT UU DD II UU LL II MM AA GG II SS TT II CC Studiul
endoscopic. În afară de faptul că a constituit criteriul major de
includere a
cazurilor în lotul de analizat, examenul endoscopic a permis
evaluarea a doi parametri morfologici importanţi, şi anume aspectul
macroscopic al leziunilor mucoasei gastrice şi localizarea
acestora.
Toate leziunile gastrice examinate, cu o singură excepţie, s-au
încadrat în unul din cele patru aspecte macroscopice principale ale
formelor avansate de carcinom gastric. Cel mai frecvent aspect
macrosopic observat la pacienţii investigaţi a fost cel de
formaţiune exofitică, proeminând din suprafaţa mucoasei gastrice,
cu aspect neregulat, conopidiform care a prezentat pe suprafaţa
externă fie o ulceraţie centrală, fie mai multe ulceraţii cu
profunzimi diferite, aspect macroscopic întâlnit la două treimi din
cazuri. Au urmat, cu o frecvenţă de cinci şi respectiv şase ori mai
mică, aspectele de tip vegetant şi infiltrativ.
La evaluarea localizării formaţiunilor tumorale gastrice incluse
în studiu au fost luate în considerare două aspecte: primul a fost
plasarea formaţiunii tumorale la nivelul unuia din segmentele
gastrice descrise anatomic clasic, iar al doilea aspect a fost
extensia marginilor formaţiunii tumorale dincolo de segmentul în
care aceasta a luat naştere.
Zona antro-pilorică a reprezentat segmentul gastric la nivelul
căruia s-au localizat cel mai frecvent proliferările epiteliale
neoplazice maligne, procentul fiind de peste o treime din numărul
de cazuri. Zona eso-cardială şi marea curbură au fost foarte rar
sediul unei proliferări maligne la cazurile incluse în studiu.
Datele obţinute de noi sunt apropiate de datele din literatura de
specialitate. Comparativ cu datele altor studii consultate
(Springhouse 2005), în studiul nostru localizarea antro-pilorică a
cancerului gastric rămâne pe primul loc dar la valori
99
-
mai mici ale incidenţei, în timp ce localizarea corporeală preia
procentele pierdute de localizările antro-pilorică şi
eso-cardială.
Tabelul 7: Distribuţia cazurilor în funcţie de localizarea la
nivelul diferitelor segmente anatomice ale stomacului
Lotul Studiat Springhouse 2005 Segment Anatomic Nr. cazuri %
%
Bont Gastric 9 Recidivă Gura de Anastomoză 14 5 11,8 -
CA (Zona Eso-Cardială) 6 5,7 10 Co (Corpul Gastric+Fornix) 25
23,8 10 MIC (Mica Curbură) 26 24,8 25 MAC (Marea Curbură) 8 7,6
5
Primitiv
AP (Zona Antro-Pilorică)
105
40
88,2
38,1 50 TOTAL 119 100 (din 105c) 100
În majoritatea cazurilor studiate, formaţiunea tumorală
evidenţiată endoscopic a fost limitată ca extindere numai la
nivelul unui singur segment gastric. Regiunile în care peste 30%
din formaţiunile tumorale au avut margini care au depăşit graniţele
regiunii, extinzându-se în zonele vecine au fost, în ordine
descrescătoare, corpul gastric, mica curbură şi regiunea
eso-cardială. Tumorile dezvoltate la nivelul marii curburi au fost
numai de tip exofitic, este adevărat, cele mai multe dintre ele cu
ulceraţie mare, centrală - tip Borrmann II. În celelalte
localizări, tumorile au etalat, în proporţii variabile, toată
paleta de aspecte macroscopice descrise de Borrmann (1926).
În timp ce la pacienţii cu forme ulcerate supravieţuirea medie a
fost peste doi ani, cu o limită superioară a intervalului de
încredere în care s-au concentrat 95% din cazuri urcând până la
aproape 3 ani, pacienţii aparţinând celorlalte trei grupuri au avut
o supravieţuire medie sub 2 ani. Cele mai agresive au părut a fi
leziunile vegetante şi ulcerate la care şi supravieţuirea medie a
avut cea mai mică valoare (17,5 luni) (Tabelul 8).
Tabelul 8: Parametrii statistici ai Supravieţuirii în funcţie de
aspectul macroscopic al tumorii
Aspect Macroscopic (Borrmann) Parametru Statistic
Vegetant Vegetant şi Ulcerat Ulcerat Infiltrativ
Număr de Cazuri 13 80 10 16 Supravieţuirea cea mai mică 5 luni 3
luni 6 luni 5 luni Supravieţuirea cea mai mare 43 luni 41 luni 38
luni 43 luni Supravieţuirea Medie 19,4 17,6 26,7 20,2 Dev. Std. 3,8
1,1 3,5 3,4 I.I. (95%) 11,9-26,8 15,4-19,8 19,9-33,5 13,5-27
Dev. Std. = Deviaţie standard; II (95%) = Interval de Încredere;
V = Vegetant; U = Ulcerat; VU = Vegetant şi Ulcerat; I =
Infiltrativ
Analiza corelaţiei supravieţuirii cu localizarea tumorilor
studiate a arătat că pacienţii cu tumori localizate la nivelul
regiunii antro-pilorice şi la nivelul corpului gastric au avut
durate medii de supravieţuire aproape similare, însă sub 2 ani şi
de două ori mai mari decât pacienţii cu tumori pe stomac operat şi
cei cu tumori cu localizare cardială, la care supravieţuirea medie
a fost sub un an. Tumorile localizate la nivelul unui singur
segment au avut o durată medie a supravieţuirii mai mare cu o lună
decât cele extinse. Totuşi, mai ales după 24 de luni, rata
supravieţuirii la pacienţii cu cancere localizate la un singur
segment a fost în permanenţă cu aproape 10% mai mare decât a celor
cu tumori extinse.
Studiul ecoendoscopic. examenul ecoendoscopic a permis evaluarea
celor trei parametri morfologici importanţi care fac parte din
sistemul de stadializare a proceselor neoplazice maligne, şi anume
gradul de invazie a peretelui gastric (T), afectarea ganglionilor
regionali (N) şi invazia la distanţă (M).
1100
-
Aproape două treimi din cazurile investigate ecoendoscopic au
prezentat aspecte care se încadrează în faza a III-a de invazie din
sistemul de stadializare „T”, cu alte cuvinte tumori care au
invadat peretele gastric în întregime, fără însă a depăşi seroasa
peritoneală (Tabelul 9).
Tabelul 9: Distribuţia cazurilor în funcţie de invazia peretelui
gastric (T) determinată ecoendoscopic
Tip de Invazie (T) Nr. de cazuri % Cod M 3 Tipul I Cod SM 5
8 20
Tipul II (Cod MP) 5 13 Tipul III (Cod SS) 25 62 Tipul IV (Cod
SE) 2 5
TOTAL 40 100 Evaluarea grupelor ganglionare satelite gastrice a
arătat că, în peste o treime din cazuri,
au fost consemnaţi la fiecare caz între 1 şi 6 ganglioni
perigastrici situaţi la sub 3 cm distanţă de formaţiunea tumorală
parietală. care au îndeplinit cel puţin unul din criteriile de
malignitate (Tabelul 10).
Tabelul 10: Distribuţia cazurilor în funcţie de Gradul de
invazie a ganglionilor regionali (N) determinată ecoendoscopic
Stadiul invaziei Ganglionare - pN Nr. de cazuri % N0 8 20 N1 15
37 N2 7 18 N3 10 25
TOTAL 40 100 În ceea ce priveşte evaluarea diseminării la
distanţă a procesului canceros de la nivelul
peretelui gastric, investigaţia ecoendoscopică este limitată, ea
putând identifica prezenţa tumorilor secundare în doar două
localizări şi anume parenchimul hepatic în mod direct şi seroasa
peritoneală, în mod indirect, prin semnalarea ascitei. Numai 6
dintre cazurile investigate ecoendoscopic au prezentat diseminări
secundare în cele două localizări.
Analiza corelaţiei supravieţuirii cu gradul de invazie a
peretelui gastric evaluat ecoendoscopic a scos în evidenţă o
evoluţie liniară inversă a valorilor duratei medii de supravieţuire
în raport cu profunzimea invaziei tumorale în peretele gastric.
Astfel, pacienţii cu tumori aflate în stadiul T1 au avut o
supravieţuire medie de aproape 3 ani în timp ce pacienţii cu tumori
depistate în stadiul T3 au avut o supravieţuire medie de trei ori
mai mică, şi anume 11 luni. Analiza curbelor Kaplan-Meier de
estimare a supravieţuirii în funcţie de gradul de extensie al
tumorilor în profunzimea peretelui gastric a confirmat rezultatele
determinărilor statistice, ilustrând evident diferenţele dintre
cele patru grupuri de pacienţi.
Studiul computer tomografic. Examenul CT a fost efectuat la un
sublot de 41 de pacienţi dintre cei care au fost investigaţi
iniţial endoscopic iar parametrii urmăriţi au fost tot cei trei
parametri morfologici care stau la baza sistemului TNM de
stadializare a proceselor neoplazice maligne.
În cazul investigaţiei CT, aproape două treimi din cazuri au
întrunit criteriile imagistice de includere a proliferărilor
tumorale în stadiul T4 de invazie, adică procesul tumoral era
extins dincolo de peretele gastric, în structurile tisulare aflate
în imediata vecinătate. Aproape o treime din cazuri au prezentat
între unul şi cinci ganglioni care au îndeplinit cel puţin unul din
criteriile CT de malignitate iar peste jumătate din cazuri nu au
prezentat localizări tumorale secundare la distanţă de stomac. Aşa
cum era de aşteptat, procentul mare de tumori aflate în stadiile
III şi IV de invazie – 78%, procentul similar de pacienţi cu
determinări ganglionare – 75% - precum şi procentul semnificativ de
cazuri cu metastaze evidenţiate – 34% - a condus la conturarea un
grup majoritar de pacienţi, reprezentând două treimi din cazurile
investigate CT, care a îndeplinit criteriile de încadrare în
stadiul IV TNM, cu alte
1111
-
cuvinte, sublotul care a beneficiat de investigare imagistică CT
a fost alcătuit în genere din cazuri foarte grave (Tabelul 11).
Tabelul 11: Distribuţia cazurilor în funcţie de stadializarea
TNM determinată CT Stadiul TNM Nr. de cazuri %
Stadiul I A 1 2 Stadiul I B 7 18 Stadiul II 3 7 Stadiul III A 3
7 Stadiul III B 1 2 Stadiul IV 26 64
TOTAL 41 100 Pacienţii aflaţi în stadiul IV au avut o durată
medie a supravieţuirii de numai
aproximativ 11 luni, chiar şi intervalul de încredere în care
s-au concentrat majoritatea cazurilor având limite foarte strânse,
între 9 luni – limita inferioară – şi doar 12,5 luni – limita
superioară. În schimb, pacienţii aflaţi în stadiul IB au avut o
durată medie a supravieţuirii de numai 2 ani şi 8 luni, cu o limită
inferioară a intervalului de încredere situată la 2 ani şi aproape
4 luni şi una superioară de peste 3 ani.
SS TT UU DD II UU LL MM OO RR FF OO PPAATTOO LL OO GG II CC
EE vv aa ll uu aa rr ee aa mm aa cc rr oo ss cc oo pp ii ccăă
Localizarea. Majoritatea tumorilor operate s-au dezvoltat pe un
stomac ce nu a suferit
anterior nici o intervenţie chirurgicală. Localizarea tumorilor
operate la nivelul diferitelor segmente ale stomacului respectă
distribuţia identificată la nivelul întregului lot de pacienţi.
Gradul de extensie la nivelul stomacului. Procentul de tumori
extinse dincolo de limitele unui singur segment gastric a fost mai
mic la grupul de tumori operate faţă de întregul lot (19% vs 28%).
Aspectul macroscopic. În grupul tumorilor operate distribuţia
ponderii diferitelor aspecte macroscopice a fost mai uniformă şi
ierarhia frecvenţei a fost diferită comparativ cu lotul întreg.
Astfel, la acest grup, au predominat tumorile infiltrative, care au
reprezentat însă numai o treime din cazuri, fiind urmate de
tumorile vegetante şi ulcerate, de tumorile ulcerate şi, în ultimul
rând, tumorile vegetante.
Comparaţii cu studii din literatură. Rezultatele obţinute la
evaluarea diferiţilor parametri macroscopici pe piesele de exereză
chirurgicală s-au înscris, în general, în limitele de variaţie ale
ponderilor diferitelor clase de evaluare ale fiecăruia dintre
aceştia înregistrate în literatura de specialitate. Ponderea
localizării proximale a tumorilor gastrice în loturile studiate a
fost redusă, şi anume 5% la lotul mare, cu examen endoscopic şi în
jur de 8% la sublotul cu intervenţie chirurgicală. În ceea ce
priveşte extensia tumorilor la mai mult de un segment gastric,
loturile noastre par a avea ca trăsătură particulară o pondere
semnificativă – aproximativ 20% - a tumorilor cu dimensiuni mari,
întinse dincolo de graniţele unui singur segment topografic gastric
în timp ce în toate studiile luate ca termen de comparaţie
procentul tumorilor extinse nu depăşeşte 6%. Acest element ridică
problema diagnosticului precoce în cancerul gastric. Distribuţiile
ponderilor diferitelor localizări şi ale diferitelor aspecte
macroscopice ale tumorilor gastrice studiate se înscriu în limitele
de variaţie ale patternurilor de distribuţie caracteristice zonei
europene, fiind diferite de patternurile de distribuţie din zona
asiatică, zonă cu mare risc de apariţie a cancerului gastric.
AA ss pp ee cc tt ee ll ee mm ii cc rr oo ss cc oo pp ii cc ee
Aspecte microscopice pe fragmentele de biopsie endoscopică. Pornind
din nou de la
dimensiunile mici şi de la localizarea superficială a
fragmentului de ţesut prelevat s-a considerat că cel mai adecvat
sistem de evaluare a aspectului microscopic al tumorilor gastrice
pentru piesele de biopsie endoscopică este sistemul de clasificare
în funcţie de aspectul morfologic impus de Organizaţia Mondială a
Sănătăţii (OMS/WHO).
1122
-
Conform acestui sistem de clasificare, trei sferturi din
aspectele microscopice ale fragmentelor de biopsie au fost de
adenocarcinom cu pattern tubular (Tabelul 12).
Tabelul 12: Distribuţia cazurilor în funcţie de clasificarea WHO
Tip de Aspect Microscopic Nr. de cazuri %
Adenocarcinom Tubular 91 75 Adenocarcinom Papilar 7 6
Adenocarcinom Mucinos 9 8 Carcinom cu celule în "Inel cu pecete" 9
8 Carcinom Nediferenţiat 3 3
TOTAL 119 100 La grupul majoritar de cazuri la care tabloul
morfologic microscopic a relevat
diferenţiere tubulară cel mai frecvent aspect arhitectural
întâlnit a fost cel etichetat drept „Slab diferenţiat” care a
îmbrăcat mai multe forme: fie glande cu contururi neregulate
imprecis individualizate, fie grupuri mici sau mari de celule care
uneori secretau mucină sau formau structuri acinare, fie celule
izolate (Tabelul 13).
Tabelul 13: Distribuţia Formelor Tubulare, în funcţie de gradul
de diferenţiere Grad de diferenţiere Nr. de cazuri %
Bine diferenţiat 16 18 Moderat Diferenţiat 36 40 Slab
Diferenţiat 39 42
TOTAL 91 100 Evidenţierea caracterului secretor pe preparatele
histopatologice ale pieselor de biopsie,
colorate numai cu Hematoxilină Eozină, a constat fie în
identificarea celulelor cu aspect evident de celule în „Inel cu
pecete”, fie în identificarea unor mici aglomerări de mucină în
spaţiile extracelulare. Restul formelor histologice, fie că au
prezentat diferenţiere tubulară în diferite grade, fie că au
prezentat un aranjament dezordonat, în grupuri sau izolat al
celulelor tumorale, au fost considerate ca fiind tumori
nesecretorii. De aceea, pe piesele de biopsie endoscopică, prezenţa
caracterului secretor a fost semnalată numai la 15% dintre
pacienţi.
Analiza corelaţiei supravieţuirii cu tipurile histopatologice a
arătat că toate formele histopatologice au avut durate medii de
supravieţuire sub doi ani. Formele Papilare şi cele cu celule în
„Inel cu pecete” au avut durate medii de supravieţuire aproape
similare, în jur de 20-22 de luni, mai mari cu 4-8 luni decât
formele Tubulare şi Mucinoase, la care supravieţuirea medie a fost
în jur de un an şi jumătate (Tabelul şi Graficul 8.9).
Tabelul 14: Parametrii statistici ai Supravieţuirii în funcţie
de tipul histopatologic Tip Histopatologic (WHO) Parametru
Statistic
Tub Pap Muc CIP Număr de Cazuri 91 7 9 9 Supravieţuirea cea mai
mică 3 luni 8 luni 4 luni 8 luni Supravieţuirea cea mai mare 43
luni 34 luni 28 luni 34 luni Supravieţuirea Medie 16,8 luni 22,8
luni 15,9 luni 20,3 luni Dev. Std. 0,9 3,7 2,7 3,1 I.I. (95%)
15-18,7 15,5-30,2 10,6-21,1 14,2-26,5
Dev. Std. = Deviaţie standard; II (95%) = Interval de Încredere;
Tub = Tubular; Pap = Papilar; Muc = Mucinos; CIP = Celule în „Inel
cu Pecete”
Analiza corelaţiei supravieţuirii cu caracterul secretor al
tumorilor nu a reliefat diferenţe semnificative între grupul
tumorilor considerate secretorii şi cel al tumorilor nesecreorii,
fapt confirmat şi de evoluţia curbelor Kaplan-Meier.
Aspecte microscopice pe piesa operatorie. Primul sistem de
clasificare utilizat a fost sistemul OMS/WHO, cel după care am
făcut evaluarea şi la fragmentele de biopsie prelevate endoscopic.
Spre deosebire de lotul întreg cu biopsii endoscopice, ponderea
diferitelor tipuri histopatologice de tumori gastrice este mult
modificată în cadrul grupului de pacienţi operaţi.
1133
-
Forma tubulară este şi la acest grup cea mai frecventă însă
ponderea ei este redusă semnificativ la o valoare de numai 31% din
cazuri (Tabelul 15). Ceea ce este similar cu grupul mare este
ponderea mare a formelor slab diferenţiate în cadrul tumorilor cu
pattern tubular (Tabelul 16). Trebuie remarcată însă prezenţa în
cadrul acestui grup a tumorilor cu aspect nediferenţiat într-un
procent apropiat de cel al formelor tubulare - 27% - (Tabelul 15),
aspect histopatologic care nu a fost însă identificat pe piesele de
biopsie.
Tabelul 15: Distribuţia cazurilor în funcţie de clasificarea WHO
Tip de Aspect Microscopic Nr. de cazuri %
Adenocarcinom Tubular 8 31 Adenocarcinom Papilar 2 8
Adenocarcinom Mucinos 4 15 Carcinom cu celule în "Inel cu pecete" 5
19 Carcinom Nediferenţiat 7 27
TOTAL 26 100
Tabelul 16: Distribuţia cazurilor cu Adenocarcinom de tip
Tubular, în funcţie de gradul de diferenţiere
Grad de diferenţiere Nr. de cazuri % % (Lot Întreg)Bine
diferenţiat 1 13 18 Moderat Diferenţiat 3 38 40 Slab Diferenţiat 4
49 42
TOTAL 8 100 100 Al doilea sistem de clasificare utilizat a fost
sistemul Laurén (1965), după care puţin
peste jumătate din tumori s-au încadrat în tipul „difuz”, tipul
„intestinal” fiind identificat la doar 35% din cazuri. Al treilea
sistem de clasificare utilizat a fost sistemul Goseki (1992), după
care majoritatea tumorilor studiate – 85% - au fost alcătuite din
celule tumorale cu proprietăţi secretorii (Tabelul 17),
caracteristică determinată prin utilizarea combinată a tehnicilor
de coloraţie clasice pentru evidenţierea mucinelor (Alcian blue şi
Mucicarmin) cu tehnicile de marcare imunohistochimică a diferitelor
tipuri de mucine (Muc 1, Muc 2).
Tabelul17: Distribuţia cazurilor în funcţie de clasificarea
Goseki Tip de Aspect Microscopic Secreţia Nr. de cazuri %
Goseki I 2 7,7 Goseki III Nesecretor 2
4 7,7
15,4
Goseki II 11 42,3 Goseki IV Secretor 11 22 42,3 84,6
TOTAL 26 100 Corelaţii între clasificările histopatologice.
Corelaţia între clasificările WHO şi
Laurén a arătat o suprapunere aproape perfectă între tipurile cu
diferenţiere glandulară ale clasificării WHO şi tipul „intestinal”
din clasificarea Laurén precum şi între tipurile cu diferenţiere
slabă sau nediferenţiate ale clasificării WHO şi tipurile „difuz”,
„mixt” şi intermediar ale clasificării Laurén (Tabelul 18).
Tabelul 18: Corespondenţele dintre sistemele de clasificare
histopatologică WHO şi Laurén LAURÉN
WHO L-I L-D L-M L-Im TOTAL WHO TUB 7 1 8 PAP 2 2 MUC 3 1 4 CIP 4
1 5 ND 6 1 7
TOTAL LAURÉN 9 14 2 1 26
1144
-
De aceea, având în vedere gradul de concordanţă dintre cele două
sisteme de evaluare însă ţinând cont de gradul de simplitate dar
mai ales de corelaţia cu factorul epidemiologic şi cu cel clinic a
clasificării Laurén, ar fi de preferat ca practicienii
anatomopatologi să renunţe la clasificarea morfologică recomandată
de WHO în favoarea sistemului de clasificare Laurén. Corelaţia
dintre sistemul de clasificare WHO şi sistemul Goseki a fost
dificil de evaluat în condiţiile în care 84% dintre tumorile
operate au relevat, la imunomarcare, prezenţa unor diferite tipuri
de mucină, în citoplasma celulelor tumorale, indiferent dacă
acestea schiţau sau nu lumene glandulare. Datorită numărului foarte
mare de tumori la care s-a demonstrat caracterul secretor, ca şi în
cazul corelaţiei cu clasificarea WHO, nu s-a putut evidenţia o
corespondenţă între clasificările propuse de Goseki şi Laurén.
Evaluarea Gradului de Invazie. Examinarea pieselor de exereză
chirurgicală permite evaluarea exactă a gradului de extensie a
proliferării tumorale în profunzimea peretelui gastric. Toate
tumorile operate au fost extrem de invazive, aproape 70% dintre
tumori ajungând până la nivelul ultimului strat al peretelui
gastric, iar peste o treime din ele depăşind chiar limitele
acestuia. Aprecierea gravităţii unei formaţiuni tumorale gastrice
este condiţionată nu numai de profunzimea până la care aceasta
penetrează în straturile peretelui gastric, ci şi de interceptarea
unor structuri componente ale peretelui gastric. Invazia cel puţin
a uneia din structurile parietale care are valoare prognostică a
fost identificată la 10 din cei 26 de pacienţi operaţi, ceea ce
înseamnă un procent extrem de semnificativ – aproape 40%.
Structurile parietale cel mai frecvent invadate au fost vasele
sanguine, într-o treime din cazurile operate, în schimb, invazia
perineurală a fost prezentă numai la cinci pacienţi, însemnând
aproape 20% din cazuri (Tabelul 19).
Tabelul 19: Distribuţia cazurilor în funcţie de invazia unor
structuri parietale I N V A Z I E
Nr. Crt. Nr. CAZ Vase Sanguine
Vase Limfatice Perinerv
Stadiu WHO Stadiu pTNM
1 21 da CIP 3 A 2 25 da Tub2 + CIP 4 3 51 da da ND 4 4 59 da da
da Tub2 4 5 76 da ND 4 6 77 da Muc 3 A 7 81 da da ND 3 A 8 88 da da
da Muc 4 9 92 da ND 3 A
10 117 da Tub2 Muc 3 A Nr. Cazuri 8/26 3/26 5/26
% 30,7 11,5 19,2 Nr. Cazuri 10/26
% 38,5 Un alt element care a pledat în favoarea agresivităţii
tumorilor studiate a fost extensia
proliferării maligne, pe cale limfatică, la ganglionii
regionali. Aceasta a fost prezentă la două treimi din pacienţi. În
jumătate din cazuri, metastazarea ganglionară a cuprins între 1 şi
6 ganglioni situaţi de-a lungul micii curburi la mai puţin de 3 cm
de tumoră. Proliferările secundare în ganglionii regionali au avut
de cele mai multe ori un caracter extensiv în parenchimul
ganglionar limfatic, cu distrugerea structurilor normale foliculare
care au mai putut fi identificate izolat sub capsula ganglionară.
Uneori, fenotipul celular tumoral a fost suficient de agresiv ca să
distrugă şi capsula ganglionară şi să extindă frontul de invazie
tumorală în ţesutul conjunctivo-adipos periganglionar. Această
extensie prin contiguitate, extracapsulară este unul din factorii
care poate explica creşterea dimensiunilor ganglionilor afectaţi,
fenomen care poate fi observat atât pe imaginile de ecoendoscopie
sau tomografie computerizată cât şi direct, intraoperator.
1155
-
Deşi acele mai multe dintre tumorile operate au demonstrat local
şi regional un fenotip agresiv, expansiv, diseminarea la distanţă a
fost raportată numai la un singur caz.
Expansiunea locală şi diseminarea ganglionară regională a
majorităţii tumorilor operate descrise anterior au fost cele care
au determinat scoruri ridicate în sistemul de stadializare TNM
pentru cele mai multe dintre cazurile operate. Astfel, o treime
dintre pacienţi a fost încadrată în stadiul 4 şi o altă treime a
fost încadrată în stadiul 3A (Tabelul 20).
Tabelul 20: Distribuţia cazurilor în funcţie de stadiul pTNM
Stadiul invaziei Ganglionare - pN Nr. de cazuri %
1A 1 4 1 1B 5 4 19 15 2 5 19
3A 8 31 3 3B 8 0 31 0 4 8 31
TOTAL 26 100 Gradul de agresivitate. Nu există încă scale
standardizate de evaluare a Indexului
Ki67, aprecierea procentului de celule pozitive fiind făcută de
cele mai multe ori subiectiv şi nu cu ajutorul unor softuri de
analiză a imaginii microscopice, care nu au intrat încă în dotarea
curentă a laboratoarelor de Anatomie Patologică. În studiul nostru
am realizat o analiză obiectivă a procentului de celule tumorale
aflate în fazele active ale ciclului celular cu ajutorul unui
program dedicat de morfometrie microscopică care ne-a permis
calcularea exactă a indexului de proliferare celulară. Pentru
stratificarea mai nuanţată a cazurilor am stabilit valoarea
intervalului de salt de la un scor la altul ca fiind “10%”.
Valorile indexului Ki67 calculat la cele 26 de cazuri operate s-au
înscris într-o plajă cuprinsă între 6% şi 47%, cu o valoare medie
de 20% +/- 10%. Jumătate din tumori au avut un scor Ki67 de “2”,
ceea ce a însemant că indexul de proliferare celulară a variat
între 11% şi 20%. Un index de proliferare de peste 40% a fost
observat la numai 15% din cazuri. Analiza ponderii diferitelor
scoruri stabilite ale indexului de proliferare în funcţie de
parametrii morfologici descriptivi importanţi ai tumorilor studiate
a scos în evidenţă câteva aspecte interesante. Astfel, tumorile
vegetante şi, în mai mică măsură, tumorile vegetante şi ulcerate,
adică tipurile Borrmann I şi II, au prezentat, într-un procent
semnificativ scoruri de “3” şi “4”, adică peste 30% din populaţia
celulară tumorală se afla într-una din fazele active ale ciclului
celular. Pe de altă parte, formele ulcerate dar mai ales cele
infiltrative, au prezentat în majoritatea cazurilor scoruri de “2”
şi mai mici de “2”, trădând o activitate celulară mai redusă. În
cazul corelării cu sistemul Laurén, am observat că tumorile de tip
difuz au prezentat un procent mai mare de scoruri de „3” şi peste
„3” în comparaţie cu tumorile de tip intestinal. De asemenea
tipurile secretorii de carcinoame (clasele Goseki „2” şi „4”) au
avut scoruri de „3” şi peste „3” într-un procent mai mare decât
tipurile nesecretorii. Corelaţia cu gradul de invazie locală şi
regională şi apoi cu stadiul de evaluare TNM nu a conturat foarte
clar o tendinţă anume de influenţă a gradului de proliferare asupra
stadiului de evoluţie a tumorilor. Explicaţia poate consta în
numărul relativ mic de cazuri luate în studiu şi de dispersia
acestor cazuri pe o scală cu patru niveluri de evaluare a indexului
de proliferare Ki67.
Indicele p53. Ca şi în cazul investigării antigenului nuclear
Ki67, analiza expresiei proteinei p53 a fost realizată cu ajutorul
aceluiaşi program dedicat de morfometrie microscopică care ne-a
permis calcularea exactă a indexului p53. Proteina p53 a fost
identificată la un număr de 7 din cei 26 de pacienţi cu tumori
operate, reprezentând un procent de 27% din cazuri. Valorile
indexului p53 calculat la cele 26 de cazuri operate s-au înscris
într-o plajă cuprinsă între 11% şi 56%, cu o valoare medie de 27%
+/- 14%. Analiza ponderii diferitelor scoruri stabilite ale
indexului de proliferare în funcţie de parametrii morfologici
descriptivi importanţi ai tumorilor studiate a scos în evidenţă
câteva aspecte interesante. Astfel, majoritatea carcinoamelor p53+
au fost tumori infiltrative, cu tip histopatologic difuz,
1166
-
mixt sau intermediar (neclasificabil) şi toate tumorile p53+ au
avut fenotip secretor. Pe de altă parte, majoritatea tumorilor p53+
au avut un grad avansat de invazie locală, peste jumătate din ele
depăşind seroasa peritoneală şi au metastazat în ganglionii
regionali fapt care s-a răsfrânt şi asupra stabilirii stadiului
pTNM al tumorilor, marea majoritate a acestora aflându-se, în
consecinţă, în stadiile “3” şi mai ales “4” de evoluţie.
CC oo rr ee ll aa ţţ ii ii îî nn tt rr ee pp aa rr aa mm ee tt
rr ii ii mm oo rr ff oo pp aa tt oo ll oo gg ii cc ii Aspectul
histopatologic – Biopsie vs. Piesă operatorie. Există o diferenţă
notabilă
între aprecierile aspectelor microscopice la acelaşi caz pe
fragmentul de ţesut din piesa operatorie şi cel din piesa de
biopsie, diagnosticele fiind concordante în numai 9 din cele 26 de
cazuri. Concordanţa de diagnostic a fost posibilă atunci când
proliferarea tumorală porneşte de la nivelul sau imediat de sub
epiteliul mucoasei gastrice şi prezintă un pattern arhitectural
uniform, pattern regăsit apoi şi de examinarea piesei de rezecţie.
Diagnosticul este evident deoarece fragmentul de biopsie reuşeşte
să cuprindă bună parte din mucoasa gastrică afectată relevând
omogenitatea arhitecturii tumorale. În restul cazurilor, s-au
conturat două situaţii: fie diagnosticul pe fragmentul de biopsie
gastrică a fost supraevaluat, fapt constatat la aproape 20% din
cazuri, fie, cel mai adesea, diagnosticul pe fragmentul de biopsie
gastrică a fost subevaluat - 46% din cazuri (Tabelul 21).
Tabelul 21: Ponderea concordanţei de diagnostic între
diagnosticele histopatologice pe Piesa de Biopsie şi pe Piesa
Operatorie
Tip Diagnostic Endoscopic Număr de Cazuri % Concordant 9
34,6
Supradiagnosticat 5 19,5 Discordant Subdiagnosticat
17 12
65,6 46,1
Total 26 100 Una din principalele surse ale neconcordanţei
dintre cele două diagnostice
histopatologice este reprezentată de limitarea pe care o impun
dimensiunile fragmentului de biopsie. De asemenea, nu trebuie uitat
că există un procent semnificativ de carcinoame gastrice care
variază, în funcţie de autor şi zonă geografică între 3,6% [Grogg
şi colab. 2003] şi 25% [Deng şi colab. 2008] în care tumora este
alcătuită, în proporţii variabile din zone cu aspect de tip
intestinal şi zone cu aspect de tip difuz. Astfel, diagnosticul
histopatologic pe piesa de biopsie gastrică este, totuşi, unul de
orientare, însă util pentru pacienţii la care se stabileşte
imposibilitatea utilizării intervenţiei chirurgicale ca opţiune
terapeutică.
Studiul secreţiei celulare - Biopsie vs. Piesă operatorie. A
existat o mare diferenţă între evaluarea caracterului secretor pe
fragmentul de biopsie şi pe fragmentul de exereză chirurgicală
(Tabelul 22). Astfel, concordanţa de diagnostic a fost prezentă la
numai 11 din cele 26 de cazuri. La restul de 15 cazuri examenul
piesei de biopsie a consemnat caracterul nesecretor în timp ce
examenul piesei de exereză chirurgicală a consemnat caracterul
secretor. Astfel, la cele 15 cazuri etichetate ca nesecretorii la
examenul histopatologic al pieselor de biopsie endoscopică bateria
de colorare alcătuită din două coloraţii speciale şi doi
imunomarkeri pentru mucine a permis evidenţierea, în toate
cazurile, a prezenţei unui produs de secreţie în citoplasma
celulelor tumorale, criteriul major de diagnostic a prezenţei
secreţiei fiind pozitivitatea intracelulară pentru cel puţin unul
din markerii imunohistochimici întrebuinţaţi.
Tabelul 22: Ponderea concordanţei de evaluare a prezenţei
Secreţiei între piesa de Biopsie şi Piesa Operatorie
Tip Diagnostic Endoscopic Număr de Cazuri % Concordant 11
42,3
Supradiagnosticat 0 0 Discordant Subdiagnosticat
15 15
57,7 57,7
Total 26 100
1177
-
CC OO RR EE LL AAŢŢ II II ÎÎ NN TT RR EE MM EE TTOO DD EE LL EE
DD EE II NN VV EE SS TT II GG AAŢŢ II EE MM OO RR FF OO LL OO GG II
CCĂĂ
CC oo mm pp aa rr aa ţţ ii ii îî nn tt rr ee ee vv aa ll uuăă rr
ii ll ee mm aa cc rr oo ss cc oo pp ii cc ee ee nn dd oo ss cc oo
pp ii ccăă şş ii aa nn aa tt oo mm oo pp aa tt oo ll oo gg ii ccăă
Evaluarea localizării tumorale. Localizarea tumorală a fost
apreciată drept
concordantă prin cele două modalităţi de evaluare macroscopică
la un număr de 12 pacienţi, reprezentând 50% din cazurile studiate
combinat (Tabelul 23). La ceilalţi pacienţi, eroarea relativă de
evaluare a localizării s-a datorat dimensiunilor mari ale
formaţiunilor tumorale care