1 CONSIDERACIONES GENERALES DE LA TERAPÉUTICA ANTIPARASITARIA DESARROLLO DE LA INMUNIDAD CONOCER EL CICLO VITAL DEL PARÁSITO REPERCUSIONES INDIRECTAS Menos evidente Niveles tolerables Vacunas ? Hospedador Medio ambiente Infestaciones mixtas D E F M A M J J A S O N Invierno primavera verano otoño tratamiento tratamiento Larvas en hierba Control de la Trichostrongilosis LUCHA INTEGRADA Zootécnicas Manejo Higio- Sanitarias Estudios Epidemiológicos Farmacológicas Control Biológico
39
Embed
CONSIDERACIONES GENERALES DE LA …webs.ucm.es/info/farmavet/Copia de docs originales/TEMA 36-37.pdf · Registro de Medicamentos Veterinarios Necesidad de Nuevos Antiparasitarios
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1
CONSIDERACIONES GENERALES DE LA TERAPÉUTICA ANTIPARASITARIA
DESARROLLODELA
INMUNIDAD
CONOCEREL
CICLOVITALDEL
PARÁSITO
REPERCUSIONESINDIRECTAS
Menos evidente
Niveles tolerables
Vacunas ?
Hospedador
Medio ambiente
Infestaciones mixtas
D E F M A M J J A S O N Invierno primavera verano otoño
tratamientotratamiento
Larvas
en hier
ba
Control de la Trichostrongilosis
LUCHA INTEGRADA
Zootécnicas
Manejo
Higio-Sanitarias
Estudios
Epidem
iológico
s
Farmacoló
gicas
Control Biológico
2
Amplio uso de los antiparasitarios
Repercusión de las enfermedades parasitarias
Clínico Productivodecomisos
producción cárnica y lácteapotencial reproducción
piel, lana,...
Zoonótico
Medio ambiental
0
5
10
15
20
25
30
35
antimicrobianos antiparasitarios inmunológicos metabólicos otros
SALICILANILIDAS Y FENOLICOSFosforilización Oxidativa
PIRETROIDESCanales de SodioFORMAMIDINAS (amitraz)OctopaminaFENILPIRAZOLES(Fipronilo)ORGANOCLORADOS(GABA)CLORONICOTÍNICOS(imodacloprida)Receptores NicotínicosBENZOILFENIL UREASFormación de QuitinaDERIVADOS DE LAS TRIAZINASDepósito de QuitinaANALOGOS ECDISONA(metopreno)Hormona Juvenil
ORGANOFOSFORADOS YCARBAMATOSAcetilcolinesterasa
LACTONAS MACROCÍCLICAS:avermectinas y milbemicinasCanales de Cl-Glutamato
CESTODOSTREMATODOSNEMATODOSECTOPARASITOS
Mecanismos de acción y dianas farmacológicas
3
ECTOCIDAS
ENDOCIDAS
ANTIHELMÍNTICOS ANTIPROTOZOARIOSENDECTOCIDAS
Activas frente a ectoparásitos y nematodos
Elevada potencia
Amplio margen de seguridad
Perfil farmacocinético adecuado
Lactonas Macrocíclicas
Programa de Cooperación Internacional sobre la Armonización de los Requerimientos Técnicos para el Registro de Medicamentos Veterinarios
Necesidad de Nuevos Antiparasitarios
USO GENERALIZADO
RESISTENCIAS
4
S. avermectilis:IVERMECTINA: mayoría de especiesDORAMECTINA: rumiantes y cerdos
SELAMECTINA: perros y gatosEPRINOMECTINA: ganado lechero
S. aureolacrimosus:MILBEMICINA OXIMA: perros
S. cyanogriseus non cianogenus:MOXIDECTINA: caballos, rumiantes
1O
O
R5
CH3
O R
CH3
OOCH3H
OCH3
OOH
OCH3
AVERMECTINAS
LACTONAS MACROCÍCLICAS
AVERMECTINAS
MILBEMICINAS
Estructura química
PRODUCTOS ORIGINADOS EN LA FERMENTACIÓN DE Streptomices avermectilis
♣ amplio espectro♣ seguros para el hospedador♣ activos frente a inmaduros♣ ovicidas♣ eficacia (especie hospedadory dosis)
INCONVENIENTES
♣ baja hidrosolubilidad♣ resistencias
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
14
Mecanismo de acciónInhibición de la polimerización de la tubulina, lo que impide la formación de los microtúbulos;
PROTOFILAMENTO DE TUBULINA
DÍMERO DE TUBULINA
MICROTÚBULO
mamíferos,13 invertebrados 11-15,
αααα y ββββ- tubulina
se unen al dímero de tubulina por el lugar de unión de la colchicina (CLC-site)
Provoca el desenrollado de una pequeña región del monómero de ββββ-tubulina, de forma que, cuando el complejo BZD-tubulina se une al protofilamento, impide la unión de más unidades al extremo de crecimiento, rompiendo el equilibrio de los microtúbulos.
unión específica BZD - CLC-site por radicales cisteinildisposición coplanar
La unión BZD-tubulina debe ser estable y pseudo-irreversible; depende la selectividad de acción sobre los diversos parásitos y frente a los hospedadores
MECANISMO DE ACCIÓN DE BZD Y PRO-BZD
INTESTINOsecreción/absorción
OVARIOmitosis
ÚTEROoviposición
MOTILIDAD
Alteraciones tegumentariase intestinales
Alteraciones reproductivas
Respuesta Inmunitaria
tubulina
BZD
Parásito
hospedador
Inanición
EFECTO ANTIHELMÍNTICO
MECANISMO DE ACCIÓNDE BZD Y PRO-BZD
15
MICROTÚBULOSBZD
CAPTACIÓN DE
GLUCOSA
FUMARATO
REDUCTASA
MECANISMOS NO
CONOCIDOS
DESEQUILIBRIO
BIOQUÍMICO
MOTILIDAD
ALTERADA
PARÁSITO
ENFERMO
EXPULSIÓNMUERTE
SECRECIÓN
DE Ach
Efecto ovicida: capacidad de penetrar en el interior del huevo Depende de hidrofobicidad de las moléculasEfecto larvicida: L1, L2, L3 y L4 No afecta hipobióticos o arrestados. 10-20 veces más potente que el efecto ovicida
Nematodos cestodos trematodos
FBT
FBZ
OFZ
ABZ
RCBZ
NTB
TFT
TCBZ
OTROS MECANISMO DE ACCIÓN
Espectro de actividad
Baja hidrosolubilidad, pobre absorción gastrointestinal y amplio metabolismo
Administración: vía oral (o intrarruminal), en forma de suspensión, pasta o granulados,
(ricobendazol y netobimín, P.O. S.C.).
• En monogástricos, pequeño volumen de su aparato digestivo y rápido tránsito de la ingesta,
•la biodisponibilidad F y MRT muy reducidos. (dosis múltiples)
CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS
TIEMPO (h)
CO
NC
EN
TR
AC
IÓN
(mg/
l)
0 10 20 30 40 50 60 700.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
RUMEN
ABOMASO
I.D.
•• En rumiantes condicionado por•Actividad ruminal• Cierre de la gotera reticular• mayor significación clínica en profármacos
• Tipo y calidad de la dieta:
16
DistribuciónBajo Volumen de distribución Baja unión a proteínas plasmáticasPermanencias relativamente cortas para su uso
* excepto el triclabendazol
Metabolismo: + Gastrointestinal: predomina reac. de reducción
+ Hepático:Fase I: oxidaxión/hidroxilaciónFase II: conjugación con
sulfato/glucurónico
CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS
tracto gastrointestinal
ABZ* ABZSO* ABZSO2
ABZSO*
ABZSO2
ABZSO*
ABZSO2
hígado plasma
ABZSO*
METABOLISMO DE LOS BZD Y PRO-BZD
tracto gastrointestinal
NTB ABZ* ABZSO* ABZSO2
ABZSO*
ABZSO2
ABZSO*
ABZSO2
hígado plasma
Administración oral Administración SC de ricobendazol (ABZSO)
ABZSO*
p-450 p-450
bilisFMO FMO bilis
Excreción : Bilis (aromáticos y m. conjugados) y Orina (alifáticos y m. hidroxiladoscircuitos entero entéricos
entero hepáticos
17
HospedadorNo presentan toxicidad aguda, con un margen de seguridad elevado(20-30). No mutagénicos ni carcinogénicos. Sí aneugenicidad (cel.
somáticas)
Hepatotoxicidad leve, alt. timo y bazo
Perros = gl. Rojos y Ht
Pueden originar, efectos teratogénicos, lo que ha obligado a prohibir su uso durante el primer tercio de la gestación. (no producen efectos OFZ, OBZ, TCBZ)
Medioambiental:Efectos leves pero permanentes por baja hidrosolubilidad
No anelidos, Si hongos y algunos artrópodos (moscas)
Residuos: 10-28 días carne ; 2-4 leche
Reacciones adversas y toxicidad
Interacciones
Cimetidina (inhibidor de las monoxigenasas hepáticas) + Mebendazol, (a dosis terapéuticas), resulta eficaz frente a parásitos que habitualmente son resistentes, Fenitoína y carbamacepina (inductores enzimáticos) diminuyen los niveles séricos de mebendazol.Algunos benzimidazoles (tiabendazol) pueden actuar como potentes inhibidores de las enzimas microsomales hepáticas de la familia del citocromo P450. (puede alterar niveles de teofilina, dicumarol).
loci de los genes síntesis de β-tubulina (isotipo-1 e isotipo-2) tubulina se une de forma lábil y reversible
1º reducción en los alelos del locus del isotipo-1 con pérdida de sensibilidad al antihelmíntico,
2º delección en el locus del isotipo-2 que confiere un mayor grado de resistencia. (> nº poblaciones parásitos resistentes).
Resistencias
18
BZD + Dietilcarbamacina: ampliar el espectro infestaciones larvas filaria.BZD + Prazicuantel (+ pamoato de pirantel): mejorar eficacia frente a cestodos.BZD + Niclosamida: En animales de producción, se pueden encontrar las siguientes combinaciones:BZD + Closantel: aumentar el espectro frente a trematodos.TCBZ + Levamisol: completar el espectro trematocida del BZD con el efecto nematocida del levamisol.
Espectro que cubre para caballo, cerdo y perro es satisfactorio, En rumiantes es limitado, más eficaz en parásitos de cuajar e intestino delgado muy poco en intestino grueso (oesophagostomun, chabertia..)
Eficacia General
Diferente susceptibilidad de AchE (hospedador diferentes especies parasitarias) Ej. Haloxón
haemonchus forma complejo irreversibleascaridos menos sensibles nematodirus y oesophagostomun a penas son sensibles.
La baja toxicidad en el hospedador se basa en esta baja susceptibilidad.
Contraindicaciones
No tratar animales con otros fármacos inhibidores de AchE(Eserina, prostigmina), pesticidas, carbamatos o relajantes musculares (succinil colina)
20
IMIDAZOTIAZOLES
TETRAMISOL
LEVAMISOL
BUTAMISOL
MECANISMO DE ACCIÓN:• AGONISTA NICOTÍNICO• INHIBIDORES DE LA AchE• INHIBICIÓN DE LA FUMARATO REDUCTASA
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:• ADULTICIDA• LARVICIDA • NO OVICIDA • NO CESTOCIDA NI TREMATOCIDA
AGONISTAS NICOTÍNICOS
1.
2.
Na+Na+
Na+
Na+
UNC-29UNC-38
UNC-29
UNC-38
LEV-1Na+
despolarización parálisis espástica
AchAch
OTRAS CARACTERÍSTICAS:
• FARMACOCINÉTICA (V/O; S/C; P/C)
• RESISTENCIAS (Cruzadas con Tetrahidropirimidinas)
• TOXICIDAD (Équidos)
USOS TERAPÉUTICOS:
• INDICACIONES:– Nematodos G-I y pulmonares – Especialmente, Ancilostomas y Trichuris
• CONTRAINDICACIONES:– No asociar con cloramfenicol.– No utilizar en A. de producción láctea ni gestantes
IMIDAZOTIAZOLES
Levamisol más de 50 metabolitos, oxidación del anillo imidazólico, parahidroxilación del anillo fenólico y oxidación del átomo de azufre. Se excretan por orina
21
PIRANTEL
MORANTEL
OXANTEL
MECANISMO DE ACCIÓN:BLOQUEO NEUROMUSCULAR IRREVERSIBLE Y DESPOLARIZANTE
ESPECTRO DE ACTIVIDAD:• ADULTICIDA• NO OVICIDA• NO LARVICIDA
• CESTOCIDA• NO TREMATOCIDA
TETRAHIDROPIRIMIDINAS
USOS TERAPÉUTICOS:NEMATODOS GASTROINTESTINALES:• SOLUCIONES O POLVOS:
– PAMOATO Y TARTRATO– CITRATO
• BOLOS INTRARUMINALES:– TARTRATO.
CONTRAINDICACIONES:• ADMINISTRACIÓN ENDOVENOSA• ASOCIACIÓN CON FÁRMACOS DE MECANISMO
PIRETROIDESCanales de SodioFORMAMIDINAS (amitraz)OctopaminaFENILPIRAZOLES(Fipronilo)ORGANOCLORADOS(GABA)CLORONICOTÍNICOS(imodacloprida)Receptores NicotínicosBENZOILFENIL UREASFormación de QuitinaDERIVADOS DE LAS TRIAZINASDepósito de QuitinaANALOGOS ECDISONA(metopreno)Hormona Juvenil
ORGANOFOSFORADOS YCARBAMATOSAcetilcolinesterasa
LACTONAS MACROCÍCLICAS:avermectinas y milbemicinasCanales de Cl-Glutamato
CESTODOSTREMATODOSNEMATODOSECTOPARASITOS
Mecanismos de acción y dianas farmacológicas
SALICILANILIDAS Y FENOLICOSFosforilización Oxidativa
BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES
ββββ- Tubulinas
ISOQUINOLINAS(Prazicuantel)Permeabilidad al Calcio
CESTOCIDAS
CONSIDERACIONES GENERALES:• TRATAMIENTO DE PARÁSITOS ADULTOS:
– Tenicidas y tenífugos– Eliminación completa del parásito– Evaluación de la terapia (2-3 semanas)
• TRATAMIENTO DE LARVAS:– Cisticercosis– Hidatidosis
• CONTROL DE HOSPEDADORES INTERMEDIARIOS DE VIDA LIBRE:
– Piojos y pulgas– Roedores y lagomorfos– Ácaros del suelo
25
CESTOCIDAS
FÁRMACOS CESTOCIDAS:• COMPUESTOS INORGÁNICOS:
– Estaño– Arseniato de plomo
• COMPUESTOS ORGÁNICOS:� NATURALES:
– Cucurbitina– Kamala– Àc. Filícico– Arecolina
� SINTÉTICOS:– Praziquantel– Epsiprantel– Benzimidazoles– Otros
Amplio espectro: cestodos y trematodos.
Derivado pirazin-isoquinolínicoCentro racémicoSolo el isómero R tiene actividad antiparasitaria
HOMEOSTASIS DEL CALCIO
MECANISMO DE ACCIÓN:
• INCREMENTO EN LA PERMEABILIDAD
AL Ca2+
• VACUOLIZACIÓN DEL TEGUMENTO
CESTOCIDAS: PRAZIQUANTEL
Epsiprantel es pirazino-benzacepinaaprobada exclusivamente para su uso como cestocidapor vía oral.
26
Ca++ tegumento Ca++ musculatura
Vacualización— ampollas visibles Ruptura del tegumento
Exposición de antígenos del parásito↓↓↓↓ Fijación mucosa intestinal h.Alteración metabólica
Cimetidina, 17- α-etinilestradiol, defenhidramina, ketoconazol o miconazol incrementa las concentraciones plasmáticas de PZQ.
Dexametasona, bicarbonato sódico, cloroquina, carbamazepina, rifampicina (CYP 2C9, 2C19 y 3A4) o fenobarbital disminuye la biodisponibilidad
La administración conjunta de PZQ y albendazolincrementa de forma importante el AUC de este último fármaco.
PZQ con zumo de uvas mejora de forma importante su eficacia, ya que el zumo de uva produce la inhibición de la enzima CYP 3A4
Interacciones medicamentosas:
SEGURIDAD
Amplio margen de seguridad
No mutagénicos ni carcinogénicos ¿clastogénicos?
No afecta la reproducción
Eliminación muy rápida
NO LMR (ANEXO II)
SI en gestantes
3 13
2400
0
500
1000
1500
2000
2500
DTmin Dtmax DL50
SEGURIDAD:
• PERROS Y GATOS (Vómitos y depresión)• NO EMBRIOTÓXICO NI TERATOGÉNICO
28
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
DOSIS:Generalmente, una dosis única es efectiva
COMBINACIONESpara ampliar el espectroPirantel/febantel/mebendazol/lactonas macrocíclicas
CONTRAINDICACIONES: razas de perros rastreadoras o sabuesos en administración parenteralcachorros (perros<4 sem; gatos<6 semprecaución en pinzones y en peces como las coridoras por su sensibilidad.
• Excelente: adultos de cestodos• Bueno frente a estadios larvarios de cestodos• Puede ser efectivo frente a todas las especies de trematodos(Schistomidae).
FARMACOCINÉTICA:
• MALA ABSORCIÓN• NO SE METABOLIZA • ELIMINACIÓN POR HECES
SIMILITUD CON PRAZIQUANTEL:• ESTRUCTURA QUÍMICA
• MECANISMO DE ACCIÓN
• SEGURIDAD
USOS TERAPÉUTICOS:• FORMAS MADURAS (99-100%)• FORMAS LARVARIAS (90-95%)
PIRETROIDESCanales de SodioFORMAMIDINAS (amitraz)OctopaminaFENILPIRAZOLES(Fipronilo)ORGANOCLORADOS(GABA)CLORONICOTÍNICOS(imodacloprida)Receptores NicotínicosBENZOILFENIL UREASFormación de QuitinaDERIVADOS DE LAS TRIAZINASDepósito de QuitinaANALOGOS ECDISONA(metopreno)Hormona Juvenil
ORGANOFOSFORADOS YCARBAMATOSAcetilcolinesterasa
LACTONAS MACROCÍCLICAS:avermectinas y milbemicinasCanales de Cl-Glutamato
CESTODOSTREMATODOSNEMATODOSECTOPARASITOS
Mecanismos de acción y dianas farmacológicas
CONSIDERACIONES GENERALES AL TRATAMIENTO DE TREMATODOSIS(FASCIOLOSIS)
Larga permanenciaAlta eficacia frente aparásitos HEMATÓFAGOS
Amplios intervalos de dosificación
*: nematodos
Baja absorción oralAltas concentraciones g.i.
SEGURIDAD: Trematodos: margen de seguridad mayor en las salicilanilidas (closantel y oxiclozanida).Nitroxinil: tiñe de amarillo leche y lana, ↓↓↓↓prod lácteaCestodos: baja toxicidad
ESPECTRO DE ACCIÓN
BITIONOL: (Glutation STransferasa)Perros y gatosRumiantes 50-90 mg/kgAves ( 0’2-0’9 g/kg)
Insoluble en aguaEficaz formas maduras (a partir de 12 semanas) de F. Hepática y F. Giganticalas inmaduras pueden verse afectadas si están en bilis,.Farmacocinética: vía oral y SCconjugación con glucorónicoExcrecion biliarSeguridad: MT estrechoLa toxicidad: excitabilidad o depresión, trastornos visuales, vómito, leucocitosis y proteinuria..
. RESORANTEL:
– Rumiantes Moniezia sppThysaniezia giardi y Avitellinaspp Paramphistomum spp–Metabolismo rápido. Poco tóxico