Medicamentos Biológicos, Biofármacos e Biossimilares Thiago Mares Guia, MD, PhD Diretor Médico e Científico
Medicamentos Biológicos,
Biofármacos e Biossimilares
Thiago Mares Guia, MD, PhD
Diretor Médico e Científico
Conflitos de Interesse
Empresa de Biotecnologia – Diretor Médico e Científico
Empresa de Biotecnologia – Sócio Fundador
Universidade de São Paulo – Pesquisador Colaborador
Santa Casa de São Paulo – Professor Convidado
Instituto Butantan – Professor Convidado
Centro Paulista de Investigação Clínica – Professor Convidado
Medicamentos Biológicos Definição – ANVISA
Os medicamentos biológicos são moléculas complexas de alto peso molecular obtidas a partir de fluidos biológicos, tecidos de origem animal ou procedimentos biotecnológicos por meio de manipulação ou inserção de outro material genético (tecnologia do DNA recombinante) ou alteração dos genes.
• Alérgenos
• Anticorpos monoclonais
• Biomedicamentos
• Hemoderivados
• Probióticos
• Vacinas
Medicamentos Biológicos Definição – ANVISA
Os medicamentos biológicos são moléculas complexas de alto peso molecular obtidas a partir de fluidos biológicos, tecidos de origem animal ou procedimentos biotecnológicos por meio de manipulação ou inserção de outro material genético (tecnologia do DNA recombinante) ou alteração dos genes.
• Alérgenos
• Biomedicamentos
• Anticorpos monoclonais
• Hemoderivados
• Probióticos
• Vacinas
Charles Best, Frederick Banting e Marjorie (1922)
1922 – Criança com diabetes mellitus do tipo 1 antes e depois de meses de insulinoterapia.
Insulina: o primeiro biofármaco
• Banting & Best • Macleod, Collip
Nobel Prize [www.nobel.se/medicine/ laureates/1923/index.html]
Prêmio Nobel
1923
Processo de Desenvolvimento de um Biofármaco
Produção de um Biofármaco
Insulin
51 aa
~6,000 Da Somatropin
191 aa
~22,000 Da
IgG1 Antibody
>1,000 aa
~150,000 Da
A Complexidade de um Anticorpo Monoclonal
Fully-human Phase Display
library
Target • Antigen Validation • Cross-species reactivity • Functional screening • Affinity Engineering • Expressibility • Solubility, Stability
Functional Antibodies
1
2
Lead
Pesquisa Básica (target and lead development)
Ensaios Pré-Clínicos
Ensaios Clínicos
O Desenvolvimento de um Anticorpo Monoclonal Inovador
Métodos Analíticos e Bioanalíticos – lista não exaustiva Attributes Analytical Method
Primary structure Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS, Quantitative peptide mapping
N- and C-terminal heterogeneity Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS
Aminoacid composition, Extinction coefficient Aminoacid analysis
Intact mass MALDI-MS
Disulfide bridges Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS
Free cysteines, Thioether bridging Free sulfhydryls analysis
Folding stability Differential Scanning Calorimetry, Circular Dichroism
Secondary and tertiary structures Circular Dichroism
Secondary and tertiary structures Far UV and Near UV spectroscopy
Tertiary structure Fluorescence spectroscopy
Tertiary structure H-D exchange MS
Glycation, oxidation, deamidation LC-ESI-MS and MS/MS
Monosaccharide content PMP-H PMP-HPLC PLC
Sialic acid content DMB-HPLC
Total N-glycan profile 2AB-HILIC-UPLC
Glycosite occupancy Site-specific N-glycan profile Peptide mapping – MS of N-glycopeptides
Glycosite occupancy: Site-specific O-glycosite occupancy Peptide mapping – MS of O-glycopeptides
O-glycan profile MALDI-MS
Charge variants, pI distribution Capillary Iso-Electric Focusing, CEX-HPLC
Purity SDS-Page, SDS-CGE, SE-HPLC
Aggregation SE-HPLC, Analytical Ultracentrifugation
Hydrophobic variants HI-HPLC
Truncation, Monomer Purity Analytical Ultracentrifugation
Attributes Bioanalytical Method Specific potency Cell-based assay
Target binding ELISA, FACS or other assay
Affinity (KD) to all relevant targets/receptors Biacore or other
Apoptosis, ADCC potency, CDC potency Cell-based assay
Specific Mechanism of Action Cell-based assay
Pesquisa Básica (target and lead development)
Estudos Pré-Clínicos Estudos Clínicos
O Desenvolvimento de um Anticorpo Monoclonal Inovador
Um Biofármaco é uma Mistura Complexa de Moléculas com Limites de Variabilidade Bem
Definidos
• Mais de 20 mAbs terapêuticos estão no mercado dos EUA;
• Estimativa: 500 mAbs em desenvolvimento clínico;
• Tipos de mAbs:
Anticorpos Monoclonais Terapêuticos
A Revolução da Biotecnologia Farmacêutica
Medicamentos Biológicos – Mercado Global
Rank Biopharmaceutical Company 2014 Sales
(US$)
1 Adalimumab AbbVie 12.5 bi
2 Infliximab Janssen 9.2 bi
3 Rituximab Roche 8.6 bi
4 Etanercept Pfizer 8.5 bi
5 Insulin glargine Sanofi 7.2 bi
6 Bevacizumab Roche 6.9 bi
7 Trastuzumab Roche 6.7 bi
8 Pegfilgrastim Amgen 5.8 bi
Data Source: Genetic Engineering News and Drug Prescribing Information
A Revolução da Biotecnologia Farmacêutica
e o Alto Custo dos Medicamentos Biológicos
Insulina
51 aa
~6.000 Da Somatropina
191 aa
~22.000 Da
Anticorpo IgG1
>1,000 aa
~150.000 Da
Aspirina
180 Daltons
A Complexidade dos Biofármacos
Biofármacos
Um Biossimilar é o mesmo que um Genérico?
Propriedades GENÉRICOS BIOSSIMILARES
TAMANHO Pequenos Grandes
MASSA MOLECULAR <500-900 Daltons 4000 to >140.000 Daltons
ESTRUTURA Simples e bem definida Complexa, com variações estruturais
FABRICAÇÃO Processo químico previsível, capaz de gerar uma cópia idêntica
Processo biológicos especializado para gerar uma molécula similar
COMPLEXIDADE Fácil de caracterizar Caracterização complexa, heterogeneidade
ESTABILIDADE Relativamente estável Sensível às condições de armazenamento e manipulação
REAÇÕES IMUNOLÓGICAS ADVERSAS
Baixo potencial Alto potencial
TESTES DE QUALIDADE DA FABRICAÇÃO
≤ 50 ≥ 250
REQUISITOS PARA REGISTRO Pequenos estudos clínicos em voluntários sadios
Grandes estudos clínicos envolvendo pacientes
Biossimilares e
Biofármacos Inovadores
no Mundo e no Cenário Brasileiro
O Brasil é o único país com mais de 100 milhões de habitantes que assumiu o desafio de ter um sistema
universal, público e gratuito de saúde
Fonte: Ministério da Saúde
Constituição Brasileira – Artigo 196 Constituição Brasileira
(Artigo 196)
• A saúde é direito de todos e dever do Estado.
• Acesso universal e igualitário à saúde
Mercado Público Importante no Brasil
• O Governo é o principal comprador da maioria dos biofármacos.
• O Governo Federal responde por mais de 60% das compras de produtos biológicos.
Poder de Compra do Governo
• O Poder de Compra deve ser utilizado para contribuir para a sustentabilidade do SUS.
• Não há produção local de princípio ativo
• A judicialização da saúde é um problema crescente
• A incorporação e o acesso aos medicamentos biológicos está aumentando
Mercado Público Biofarmacêutico no Brasil
As despesas do Sistema Público de Saúde com os produtos biológicos é significativa e está aumentando
Fonte: DECIIS/SCTIE/MS, data from SCTIE/MS, SVS/MS and SAS/MS - 2012
6 mAbs: R$ 1,3 bilhões
Regulamentação – Biológicos / Biossimilares
SWZ
Adaptado de “Biologics and Biosimilars, na overview”, Amgen Inc., 2012 e Thomson Reuters IDRAC
ANVISA: padrão regulatório robusto
Anticorpos Monoclonais Selecionados (inclui Etanercept)
Fonte: IMS Health NRC 2014 e Portal da Transparência Pública
TOTAL
VALOR % VALOR %
Adalimumab 597.978.400 88,3% 79.080.804 11,7% 677.059.204
Bevacizumab - 0,0% 369.612.741 100,0% 369.612.741
Cetuximab - 0,0% 88.038.987 100,0% 88.038.987
Etanercept 371.372.218 91,6% 34.225.900 8,4% 405.598.118
Infliximab 175.647.354 59,0% 122.043.808 41,0% 297.691.162
Rituximab 95.648.640 29,2% 232.190.431 70,8% 327.839.071
Trastuzumab 244.244.791 29,9% 571.750.959 70,1% 815.995.750
TOTAL 1.484.891.403 49,8% 1.496.943.630 50,2% 2.981.835.033
ANTICORPOS MONOCLONAIS - MERCADO TOTAL 2014 - EM R$
PRODUTOPÚBLICO PRIVADO
Biofármacos: Expiração de Patentes no Brasil
FTO
FTO FTO
FTO
challenged
challenged
FTO
Biossimilares no Mundo (lista não exaustiva)
Fonte: IMS report, Bionovis
+ +
+
+
Apotex
Biossimilares no Mundo
2013: Infliximab (Remsima/Inflectra) – Celltrion / Hospira (Pfizer) – registrado – EMA 2013: Filgrastim (Grastofil) – Apotex – registrado – EMA 2015: Etanercept (Benepali) – MSD, Samsung e Biogen – registrado – EMA 2015: Filgrastim (Zarzio) – Sandoz – registrado – FDA 2016: Infliximab (Remsima/Inflectra) – Celltrion/Hospira (Pfizer) – registrado – FDA
Biossimilares no Brasil
Remsima (infliximabe) Fiprima (filgrastim)
Como se desenvolve um biossimilar?
A Complexidade de um Anticorpo Monoclonal
Aspirin
180 Da Insulin
51 aa
~6,000 Da Somatropin
191 aa
~22,000 Da
IgG1 Antibody
>1,000 aa
~150,000 Da
Purification process
development
Bioprocess development
Recombinant cell line development
Drug product
development
PK/PD
Preclinical
Biological
characterization
Physicochemical
characterization
Clinical
Reference
product variability
Process
development
Analytics
3. Confirmation
of biosimilarity Biological variability
2. Target directed
development
Target range
1. Target definition
Dr. Thomas Kirchlechner - Sandoz Biopharmaceuticals Development, Austria
O Desenvolvimento de um Biossimilar
The State of the Art in the Development of Biosimilars. McCamish & Woollett, Clinical pharmacology & Therapeutics, 91:405-417 (2012).
Métodos Analíticos e Bioanalíticos – lista não exaustiva Attributes Analytical Method
Primary structure Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS, Quantitative peptide mapping
N- and C-terminal heterogeneity Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS
Aminoacid composition, Extinction coefficient Aminoacid analysis
Intact mass MALDI-MS
Disulfide bridges Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS
Free cysteines, Thioether bridging Free sulfhydryls analysis
Folding stability Differential Scanning Calorimetry, Circular Dichroism
Secondary and tertiary structures Circular Dichroism
Secondary and tertiary structures Far UV and Near UV spectroscopy
Tertiary structure Fluorescence spectroscopy
Tertiary structure H-D exchange MS
Glycation, oxidation, deamidation LC-ESI-MS and MS/MS
Monosaccharide content PMP-H PMP-HPLC PLC
Sialic acid content DMB-HPLC
Total N-glycan profile 2AB-HILIC-UPLC
Glycosite occupancy Site-specific N-glycan profile Peptide mapping – MS of N-glycopeptides
Glycosite occupancy: Site-specific O-glycosite occupancy Peptide mapping – MS of O-glycopeptides
O-glycan profile MALDI-MS
Charge variants, pI distribution Capillary Iso-Electric Focusing, CEX-HPLC
Purity SDS-Page, SDS-CGE, SE-HPLC
Aggregation SE-HPLC, Analytical Ultracentrifugation
Hydrophobic variants HI-HPLC
Truncation, Monomer Purity Analytical Ultracentrifugation
Attributes Bioanalytical Method Specific potency Cell-based assay
Target binding ELISA, FACS or other assay
Affinity (KD) to all relevant targets/receptors Biacore or other
Apoptosis, ADCC potency, CDC potency Cell-based assay
Specific Mechanism of Action Cell-based assay
Modificações Pós-Traducionais (Trastuzumab)
CHO NS0, SP2/0
Linhagem celular do produto original
Os padrões de glicosilação são diferentes Padrões de glicosilação de anticorpos recombinantes produzidos em
células humanas, CHO e NS0
E padrões diferentes de glicosilação podem resultar em resultados não clínicos (e clínicos) diferentes
Impacto Potencial das Modificações Pós-Traducionais
Dörner T & Kay J. Nat. Rev. Rheumatol. advance online publication 18 Aug 2015
The State of the Art in the Development of Biosimilars. McCamish & Woollett, Clinical pharmacology & Therapeutics, 91:405-417 (2012).
A Variabilidade do Produto Original (Etanercept)
Desenvolvimento Clínico de Biossimilares
Fase I
• Voluntários sadios ou pacientes
• Dose única/múltiplas – dose padrão ou reduzida
• Estudo de PK comparativa (dose padrão)
• Estudo de PK e PD (quando disponível)
• Desenho cruzado
• Dados de segurança, imunogenicidade
Insulin
51 aa
~6,000 Da Somatropin
191 aa
~22,000 Da
IgG1 Antibody
>1,000 aa
~150,000 Da
Desenvolvimento Clínico de um Biossimilar PK/PD x Ensaio Clínico de Eficácia
Desenvolvimento Clínico de Biossimilares de Alta Complexidade Fase III
• Indicação terapêutica mais significativa / sensível
• Desfecho primário: eficácia
• Desfechos secundários: segurança, PK, PD, outros
• Equivalência ou Não-Inferioridade
• Definição das margens e tamanho amostral
• Avaliação da Imunogenicidade
• Extrapolação de indicações, intercambialidade
T = produto teste (biossimilar) C = produto controle (referência/comparador)
Desenvolvimento Clínico de Biossimilares De Alta Complexidade
Fase III – alguns desafios
• Tamanhos amostrais elevados, requer grande número de sites
• Recrutamento de pacientes
• Fornecimento de produto comparador
• A extrapolação de indicações pode não ser possível
• Intercambialidade
• Complexidade e custo elevados (US$ 70 mi a US$ 250 mi)
Desenvolvimento Clínico de Biossimilares De Alta Complexidade
Attributes Method
Phase I - mAb determination in PK samples ELISA or other
Phase I - PD (specific biomarker, if available) ELISA or other
Phase III - mAb determination in population PK samples ELISA or other
Phase III – target molecule determination ELISA or other
Phase III – immunogenicity – ADA ELISA or other
Phase III – immunogenicity – NAb Cell-based assay or non
cell-based assay
Métodos Bioanalíticos – Fase Clínica
The State of the Art in the Development of Biosimilars. McCamish & Woollett, Clinical pharmacology & Therapeutics, 91:405-417 (2012).
Desenvolvimento de um Biossimilar
• Farmacovigilância robusta
• Imunogenicidade / Ac neutralizantes
• Rastreabilidade e registro de pacientes
• Nomenclatura
• Extrapolação e intercambiabilidade
• Empresa privada de biotecnologia farmacêutica
• Fundada em março de 2012
• Investimento nos próximos 8 anos: R$ 1,3 bilhão
• Pesquisa, desenvolvimento, produção e comercialização de biofármacos de alta
complexidade
• Foco em Inovação
Planta Industrial, Sede Administrativa e Centro de Pesquisa e Desenvolvimento
• Localização: Valinhos, SP
• Estado da arte da tecnologia de produção de biofármacos complexos
• Planta produtiva de 18 mil m2 ● Área total: 40 mil m2
• Linhas de produção em fed-batch e perfusão contínua
• Capacidade produtiva inicial de 12.500 litros, expansível para 40.000 litros
• Inclui ainda: Laboratórios de P&D/QC/QA, Administração, Almoxarifado, Câmaras Refrigeradas.
Do mundo para o Brasil. Do Brasil para o mundo.
A transferência de tecnologia, fruto da parceria com Janssen
e Merck Serono, duas das maiores empresas de
biotecnologia farmacêutica do mundo, permitirá à Bionovis
iniciar a produção dos primeiros biofármacos de alta
complexidade 100% nacionais. O domínio desse
conhecimento é a base sobre a qual a Bionovis irá
desenvolver seus próprios biossimilares e biofármacos
inovadores. Medicamentos para os brasileiros. Domínio da
tecnologia para alcançar o mundo.
Parceiros estratégicos
Pipeline
O pipeline da Bionovis compreende
uma série de biofármacos
inovadores e biossimilares em
parceria com a Janssen e a Merck e
também moléculas próprias,
integralmente desenvolvidas pela
Bionovis.
Remicade® – original – Janssen
Rebif® – original – Merck
PRODUTOS DESENVOLVIDOS ATRAVÉS DE PARCERIAS
PRODUTO ÁREA TERAPÊUTICA MECANISMO DE AÇÃO STATUS
Infliximab Imunologia / Inflamação anti-TNF-alfa No mercado
Interferon Beta 1a Neurologia imunomodulador No mercado
Trastuzumab Oncologia anti-HER2 Em desenvolvimento
Bevacizumab Oncologia anti-VEGF Em desenvolvimento
Etanercept Imunologia / Inflamação anti-TNF-alfa Em desenvolvimento
Rituximab Oncologia anti-CD20 Em desenvolvimento
Adalimumab Imunologia / Inflamação anti-TNF-alfa Em desenvolvimento
BNV-003 Oncologia anti-EGFR Em desenvolvimento
PRODUTOS DESENVOLVIDOS INTERNAMENTE
PRODUTO ÁREA TERAPÊUTICA MECANISMO DE AÇÃO STATUS
BNV-005 Imunologia / Inflamação Confidencial Em desenvolvimento
BNV-006 Imunologia / Inflamação Confidencial Em desenvolvimento
Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação
• Parcerias Internacionais – aprendizado e estabelecimento de competências
Transferência de Tecnologia de 8 medicamentos biológicos de alta complexidade
• Desenvolvimento Próprio
• Primeiro medicamento biológico de alta complexidade
• Desenvolvimento Global (Brasil, EUA, UE, Japão)
• Produção local, na fábrica da Bionovis
• Investimento total: US$ 75 milhões (R$ 300 milhões)
• Prazo para o desenvolvimento: 7 a 8 anos
• Outros produtos em avaliação, incluindo biofármacos inovadores
PD&I – Ciclo Virtuoso
Transferência de Tecnologia:
• Domínio do estado da arte da tecnologia/know-how
• Infraestrutura de ponta
• Recursos humanos altamente qualificados
• Desenvolvimento próprio e Projetos de co-desenvolvimento com Universidades, ICTs e start-ups
• Fomento à cadeia produtiva e de desenvolvimento de medicamentos biotecnológicos
• Descoberta, validação de alvos, ensaios analíticos, bioensaios, estudos clínicos
• Absorção de Mestres e Doutores; Formação de recursos humanos altamente qualificados
• Independência tecnológica, geração e exportação de conhecimento
• Atração de investimento e empresas externos
Thiago Mares Guia [email protected]
Obrigado!