REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS POSTGRADO DE HEMATOLOGÍA HOSPITAL CENTRAL “Dr. URQUINAONA” CONCENTRACION DE HIERRO ORGÁNICO EN ANEMIAS HEREDITARIAS COMO PREVENCION DE HEMOSIDEROSIS. Trabajo Especial de Grado presentado ante la División de Estudios Para Graduados de la Facultad de Medicina, para optar al título de Especialista en Hematología. TUTOR ACADEMICO AUTOR Dr. Jorge Herrera Cepeda. M.C María Eugenia Vizcaíno. TUTOR METODOLOGICO Dra. Mery Guerra. MARACAIBO, MAYO 2011
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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS
POSTGRADO DE HEMATOLOGÍA HOSPITAL CENTRAL “Dr. URQUINAONA”
CONCENTRACION DE HIERRO ORGÁNICO EN ANEMIAS
HEREDITARIAS COMO PREVENCION DE HEMOSIDEROSIS.
Trabajo Especial de Grado presentado ante la División de Estudios Para Graduados de la Facultad de Medicina, para optar al título de
Especialista en Hematología.
TUTOR ACADEMICO AUTOR Dr. Jorge Herrera Cepeda. M.C María Eugenia Vizcaíno. TUTOR METODOLOGICO Dra. Mery Guerra.
MARACAIBO, MAYO 2011
CONCENTRACION DE HIERRO ORGÁNICO EN ANEMIAS HEREDITARIAS COMO PREVENCION DE HEMOSIDEROSIS.
DEDICATORIA
A Dios por abrirme puertas, brindarme oportunidades y por su infinito amor. A mis padres por el apoyo incondicional necesario para superar cada una de las metas que me he propuesto, y estar siempre a mi lado. A mi esposo por su amor y apoyo. A mis hijos por ser mi motivo, iluminando mis días con su existencia y su dulzura.
AGRADECIMIENTOS A Dios por ayudarme en todo momento durante el largo camino de la vida. A mi familia por apoyarme e impulsarme para seguir adelante. A la Dra. Mery Guerra por sus enseñanzas sobre Metodología de la Investigación, responsabilidad, cumplimiento y sobre todo por su paciencia. A la Dra. Melvis de Vizcaíno, mi mami, digna de admiración, mi inspiración y modelo a seguir, sin ti esto no sería posible, simplemente GRACIAS!. Al Dr. Jorge Herrera por ser el maestro guía en esta etapa de mi formación. Al personal que labora en el servicio de Hematologia del hospital Dr Urquinaona, por su apoyo incondicional. A todos y cada uno de los adjuntos del servicio de Hematología del Hospital Central Dr. Urquinaona, por sus apreciadas orientaciones y por aclarar el rumbo a seguir en esta etapa. A todos los pacientes que tuve la oportunidad de tratar a través de la practica profesional, por el amor y la confianza que me brindaron. A todos mis compañeros de postgrado con los cuales compartí muchos momentos inolvidables. A todos y cada uno de los que me brindaron su apoyo…. Gracias.
V E R E D I C T O
Este jurado aprueba el trabajo especial de grado titulado: “CONCENTRACION DE HIERRO ORGÁNICO EN ANEMIAS HEREDITARIAS COMO PREVENCION DE HEMOSIDEROSIS”, elaborado por la Medica Cirujana María Eugenia Vizcaíno Arteaga, C.I. No. 14.370.828, presenta ante el Consejo Técnico de la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina en cumplimiento con el Artículo 45, Parágrafo 45.2 de la Sección Primera del reglamento de Estudios para Graduados de la Universidad del Zulia, como requisito para optar al Grado Académico de ESPECIALISTA EN HEMATOLOGIA. _____________________ Coordinador del Jurado Nombre y Apellidos. C.I. _____________________ Jurado Nombre y Apellidos. C.I. _____________________ Jurado Nombre y Apellidos. C.I.
MARACAIBO, Mayo 2011.
TABLA DE CONTENIDO
DEDICATORIA
Página
AGRADECIMIENTO
ABSTRACT RESUMEN TABLA DE CONTENIDO LISTA DE TABLAS INTRODUCCIÓN ...................................................................................... 14 CAPÍTULO I
Planteamiento del problema ........................................................... 17
Formulación del problema .............................................................. 21
Objetivos de la investigación .......................................................... 21
Justificación e importancia de la investigación ............................... 22
Delimitación de la investigación ..................................................... 24
Factibilidad y viabilidad de la investigación .................................... 24 CAPÍTULO II
Marco teórico conceptual ............................................................... 26
Antecedentes de la investigación ................................................... 26
Recomendaciones .......................................................................... 82 LITERATURA CITADA .............................................................................. 83
INDICE DE TABLAS TABLA I
Características generales de los pacientes con Anemia Falciforme y Talasemia
estudiados………………………………………………………………………………….71
TABLA II
Distribución de los pacientes con Anemia Falciforme y Talasemia, según los
parámetros de hierro analizados…………………………………………………………72
TABLA III
Análisis estadístico de los parámetros de hierro medidos En los pacientes con Anemia
Falciforme y Talasemias estudiados………………………………..……………………73
TABLA IV
Correlación entre % de saturación de la transferrina y ferritina en los pacientes con
anemia falciforme y talasemia……………………………………………………………74.
13 Vizcaíno A., María E. (Autor), Herrera Cepeda Jorge (Tutor Académico); Guerra Velásquez, Mery (tutor Metodológico). “CONCENTRACION DE HIERRO ORGÁNICO EN PACIENTES CON ANEMIAS HEREDITARIA COMO PREVENCION DE HEMOSIDEROSIS”. (2011). Proyecto de Investigación. División de Estudios para Graduados. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia.
RESUMEN
Objetivo: Determinar la concentración sérica de hierro orgánico como pronóstico de hemosiderosis, en pacientes con Anemia Falciforme (AF) y Talasemia atendidos en el Servicio de Hematología del Hospital Central Dr. Urquinaona y el Instituto Hematológico de Occidente Banco de Sangre del estado Zulia. Se realizó una investigación de tipo correlacional, transversal con un diseño no experimental y una muestra no probabilística de 26 pacientes. Material y Método: En ayunas se extrajo sangre venosa para determinar hierro sérico (Fe), % de Saturación de la Transferrina (%ST) y Ferritina. Resultados: la edad promedio fue 38.08 ± 12,96 años, predominó el sexo femenino (53,85%), el 69,24% correspondió a AF y 30,7% Talasemia. El promedio de transfusiones anual fue 11,92 ± 8,22. El 44,4% de AF y 50% de Talasemia presentaron un %ST por encima de su valor normal pero menor de 45% y ferritina por encima de su valor normal pero menor de 1000 ng/ml. El 22% de AF y 50% de Talasemia presentaron Hemocromatosis. En todos los pacientes con AHH el %ST fue 53,36±27,16 %, Ferritina: 1.608,67±1721,7 ng/ml y el número de transfusiones fue 11,92±8,38. Se encontró correlación significativa (p <0.01) ente el %ST y Ferritina y correlación significativa (p< 0.001) entre la edad y el número de transfusiones (p<0.01). El valor promedio y error estándar de Ferritina en AF fue 1.926±447,6 ng/ml, para Talasemia 889,15±557,16. El 50% de las Talasemias recibían tratamiento quelante de Fe y el 111,1% de AF. Conclusiones: la determinación de los parámetros de Fe en los pacientes con AF y Talasemia permite diagnosticar sobrecarga de Fe, debiéndose indicar tratamiento con quelantes de Hierro, y evaluación del tejido hepático y cardíaco, vigilando con regularidad la sobrecarga de Fe e identificar a tiempo efectos indeseables.
14 Vizcaíno A., María E. (Autor), Herrera Cepeda Jorge (Tutor Académico); Guerra Velásquez, Mery (tutor Metodológico), "ORGANIC IRON CONCENTRATION IN PATIENTS WITH HEREDITARY ANEMIAS AS PREVENTION OF HEMOSIDEROSIS". (2011). Research project. For graduate studies Division. Faculty of medicine. University of Zulia.
ABSTRACT Objective: Determining the serum concentration of organic iron as prognosis of hemosiderosis in patients with sickle cell Anemia (AF) and Thalassemia in the service of Hematology of the Hospital Central Dr. Urquinaona and the hematological Institute of blood bank West of the State of Zulia. It carried out an investigation of correlational, transversal type with a non-experimental design and a sample not probability of 26 patients. Materials and methods: in fasting was extracted venous blood to determine serum iron (Fe), % of ferritin and transferrin saturation (% ST). Results: the mean age was 38.08 ± 12,96 years, dominated the female sex (53,85%), the % 69,24 corresponded to AF and 30.7% Thalassemia. The annual average of transfusion was 11,92 ± groaning. 44.4% Of AF and 50% of Thalassemia presented a ST % above its normal value but less than 45% and ferritin above its normal value but less than 1000 ng/ml. 22% Of AF and 50% of Thalassemia presented hemochromatosis. In all patients with AHH % ST was 53, 36±27, 16%, ferritin: 1.608, 67±1721, 7 ng/ml and the number of transfusions was 11, 92±8, 38. We found significant correlation (p < 0.01) between the ST % and ferritin and significant correlation between age and the number of transfusions (p < 0.001) (p < 0.01). The average value and error standard of ferritin in AF was 1. 926±447, 6 ng/ml, for thalassemia 889, 15±557, 16. 50% Of the Thalassemias received treatment chelator of faith and 111,1 per cent of AF. Conclusions: the determination of the parameters of organic iron in patients with AF and Thalassemia can diagnose overload of iron, should be treated with iron chelators, and evaluation of liver and heart tissue binders, regularly to monitor the overhead of iron and identify time undesirable effects. Keywords: organic iron, hereditary hemolytic anemias, hemochromatosis.
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INTRODUCCION.
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Las hemoglobinopatías son alteraciones cualitativas o cuantitativas de la globina,
secundarias a mutaciones genéticas, cuya consecuencia puede ser una modificación
estructural (hemoglobinopatías estructurales) o una disminución de la síntesis de una
cadena globínica estructuralmente normal (talasemias). Son el resultado de mutaciones
al nivel de alguno de los genes que codifican la síntesis de una determinada cadena
globínica: α, β, γ, ψ, y δ. Se consideran hemoglobinopatías solo aquellas mutaciones
que afectan regiones esenciales de la molécula y que, por tanto, poseen expresividad
clínica. En general, las mutaciones de aminoácidos situadas en la superficie de la
molécula solo producen modificaciones de la carga eléctrica, mientras que los
aminoácidos internos ocasionan, casi siempre, una importante alteración estructural y
funcional de la hemoglobina y su repercusión clínica suele ser mayor: anemia
hemolítica (hemoglobinas inestables), poliglobulia (hemoglobinas con alteración de su
afinidad por el oxígeno) o cianosis (hemoglobinas M).
Dos son las hemoglobinopatías que requieren un tratamiento regular: la talasemia
mayor y la drepanocitosis. El tratamiento es esencialmente paliativo y consiste en la
práctica de transfusiones periódicas, acompañadas de la administración de quelantes
del hierro y a veces de esplenectomía. Hoy en día el único tratamiento curativo es el
TMO alogénico, y está en fase experimental la manipulación genética.
Como contrapartida, el intenso régimen transfusional supone siempre un mayor
aporte de hierro al organismo y, por tanto, el peligro de una hemocromatosis que, por la
gravedad de sus complicaciones, puede ocasionar el fallecimiento del paciente casi
siempre antes de los 25 años de edad. Por ello, cualquier régimen de transfusiones se
acompaña de la administración de quelantes del hierro. Este gran aporte de hierro que
ocasiona daño orgánico, aunque se le reconoce que es un elemento imprescindible
para la salud, su exceso puede entrañar riesgos importantes.
Es por esto que el presente estudio se evalúan los niveles de hierro orgánico en
los pacientes con diagnostico de anemias hemolíticas hereditarias como prevención de
hemosiderosis, principal causa de morbimortalidad en estos pacientes.
La presente investigación se realizó en 5 capítulos: Capítulo I, análisis de la
situación objeto de estudio; Capítulo II, marco teórico; Capítulo III, marco metodológico;
Capítulo IV, resultados y discusión; y Capítulo V, conclusiones y recomendaciones.
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CAPITULO I
EL PROBLEMA
18 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Las Anemias Hemolíticas Hereditarias, como la Anemia Falciforme (AF)
Homocigota y la Talasemia, se caracterizan por tener una sobrevida acortada del
glóbulo rojo (GR) ocasionando cifras bajas de hemoglobina (Hb). Su frecuencia es alta
en el mundo, con una importante morbimortalidad (Bunn y col, 1986).
La AF llamada también drepanocítica, se caracteriza por presentar en su patrón
electroforético la presencia de la Hemoglobina S (HbS) en la cual existe una sustitución
de aminoácidos, el acido glutámico por valina (Williams, 2005). Este patrón se puede
detectar en el humano a los pocos meses de nacer, específicamente cuando ocurre el
reemplazo de la Hb Fetal que predomina durante los primeros meses de vida. La
sustitución de estos aminoácidos origina que la molécula de la hemoglobina se
cristalice produciendo la deformación de los GR que se tornan rígidos adquiriendo la
forma de hoz o falciforme, lo que entorpece su tránsito por los capilares pequeños. Este
proceso ocurre cuando desciende la PO2; es un círculo vicioso porque los eritrocitos
falciformes incrementan el estancamiento en los vasos sanguíneos generando un
mayor descenso de la PO2 acentuándose la falciformación (Bunn y col, 1986).
De igual manera, la Talasemia es un enfermedad congénita donde existe déficit en
la síntesis de una o más cadenas de globina (alfa o beta) de la Hb, produciéndose
acumulación intracelular de la cadena en exceso, así habrá α-Talasemia (exceso
cadenas de globina beta) y β-Talasemia (exceso cadenas de globina de alfa). En
ambos casos, se forman precipitados intracelulares en los eritroblastos que se
destruyen en la médula ósea y provocan eritropoyesis ineficaz. Los GR circulantes
también presentan precipitados en su interior por lo que son destruidos ocasionando
hemólisis. La más frecuente de las Talasemias es la β-Talasemia en la cual se
distinguen 3 grupos, a saber:
• Mayor o enfermedad de Cooley en esta se presenta una mayor clínica
• Menor en donde la clínica es poco manifiesta o ausente
• Intermedia presentándose de diferente grado clínico.
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La Talasemia menor es la más frecuente y el diagnóstico casi siempre es casual;
se caracteriza por anemia discreta o inexistente e hipocromía, por ello fácilmente se
trata como una ferropenia, sometiendo al enfermo a una nociva sobrecarga de hierro
(Weatherall y col, 1991).
En cuanto a las frecuencias de estas enfermedades, la AF alcanza su mayor
frecuencia en el centro de África y la Talasemia mayor en el Mediterráneo donde la alfa
talasemia es la más frecuente en el Medio Oriente (Turgeon y col, 2006). En Venezuela
se ha encontrado una frecuencia de 9% para las hemoglobinopatías, siendo la la HbS
más frecuente con un 69,8%. Se evidenció también un 2% para la beta talasemia
asociada con HbS, por lo que se le reconoce como un problema de salud pública
(Arends y col, 2007). Este hecho es particularmente importante de conocer pues se
reporta que el porcentaje de HbS oscila entre 0-7% dependiendo del componente
africano de la región (Salazar-Lugo, 2004); en estado Zulia, específicamente en Isla de
Toas y sus regiones vecinas, se caracterizan por tener una población con
características fenotípicas caucásicas, por lo que es quizás el estado de Venezuela que
presenta una mayor frecuencia, así se describe un 13% en Isla de Toas (Pineda-Del
Villar y Borjas M, 1986) y 6,4% en las poblaciones vecinas (Torres-Guerra y col, 1993).
Tanto en la AF como en la Talasemia, se hace necesaria la administración de
transfusiones de eritrocitos desde tempranas edades de la vida, con el riesgo que estas
conllevan como la sobrecarga de hierro (Fe), entre otras. Esta sobrecarga de Fe agrava
la ya existente, producto de la destrucción crónica de los eritrocitos con la consecuente
liberación del Fe que se deposita en los diferentes tejidos (Gabutti y col, 1994). En
ambos casos, existe una oferta de Fe mayor de la que el organismo puede procesar y
al no existir un mecanismo excretor, regulador y corrector de la cuantía de ese hierro
corporal, se va acumulando progresivamente en las células parenquimatosas,
quedando excluidos hasta estadios muy avanzados, en las células del Sistema
Mononuclear Fagocítico, dentro del cual pertenecen las células de Kuppfer (Parkkila y
col, 2000).
La sobrecarga de Fe es mayor en pacientes con Talasemia, pues se le añade la
eritropoyesis ineficaz que las caracteriza, conduciendo a un aumento de la absorción de
20 Fe, lo que implica una situación paradójica pues existe anemia y además sobrecarga de
Fe (Papanikolaou y col, 2005).
Paralelamente se describe en las AF y las Talasemias, una importante frecuencia
de enfermedades hepáticas crónicas como la hepatitis por virus C, B, esteatohepatitis
no alcohólica, etc., producto principalmente de las transfusiones; en estas
enfermedades se produce acumulación de hierro, por lo que la sobrecarga de Fe podría
ser mayor en estos pacientes (Powell y col, 1994).
Ahora bien, todos los esfuerzos que se han hecho para aumentar la sobrevida de
los pacientes con AF y Talasemia, tanto en cantidad como en calidad, están dirigidos
principalmente a la terapia transfusional, que es un tratamiento esencialmente paliativo,
pues el tratamiento curativo es la manipulación genética, que en la actualidad se
encuentra en fase experimental, disponiéndose solo del trasplante de médula ósea
alogénica. En Venezuela, esta última terapia se realiza con poca frecuencia, por la
dificultad que tienen los pacientes para acceder a los centros públicos que lo realizan,
pues la demanda es mayor que la oferta y en los centros privados el costo es elevado.
En este sentido, se ha diseñado un programa de terapia transfusional a través de
(Malcorra y col, 2001):
• Un régimen clásico o transfusión a libre demanda, en donde solo se transfunde
cuando la hemoglobina desciende por debajo de <70-80 g/L
• El régimen de hipertransfusión que consiste en administrar tantas transfusiones
como sean necesarias para evitar que la hemoglobina descienda por debajo de 100 g/L,
evitándose la disminución de la eritropoyesis y con ello una drástica disminución de la
absorción de hierro intestinal.
• También se describe una variante de la hipertransfusión llamada
supertransfusión, para mantener un hematocrito por encima del 35% (Hb > 120 g/L).
Estos dos últimos regímenes requieren transfundir al paciente de 2 a 3
concentrados eritrocitarios cada 2 a 4 semanas. Las ventajas que tiene el régimen de
hipertransfusión es que se produce un mejor desarrollo óseo, menor esplenomegalia y
mejor calidad de vida, pero tiene el inconveniente de representar una mayor sobrecarga
21 de hierro o hemocromatosis, entre otros efectos adverso de la transfusión (Malcorra y
col, 2001).
Por lo antes señalado, es necesario contrarrestar el efecto de sobrecarga de Fe
que las numerosas transfusiones de GR ocasionan a los pacientes con anemias
hemolíticas hereditarias, ya que tienen el riesgo de producir hemocromatosis, cuyas
complicaciones son graves y responsables del fallecimiento del paciente antes de los
25 años de edad. Por ello, cualquier régimen transfusional debe acompañarse de la
administración de quelantes del hierro, entre ellos, el menos tóxico es el Mesilato de
Deferroxiamina (Desferal, DFO), pero tiene el inconveniente de tener un alto costo y se
amerita conocer la ferrocinetica del paciente antes y después de la administración del
mismo (Kwiatkowski y col, 2004).
Al respecto, en Venezuela se contempla la dotación de Deferasirox de forma
gratuita en pacientes que requieren múltiples transfusiones de GR, a través de Instituto
Venezolano de los Seguros Sociales (IVSS); sin embargo, en el estado Zulia, esta
modalidad terapéutica es subutilizada, ya que los pacientes, muchas veces no siguen
las indicaciones médicas o porque se desconoce sobre el mismo (Aparicio y col, 2007).
El diagnóstico de sobrecarga de hierro se basa en la sospecha clínica y la
determinación de los parámetros bioquímicos como el hierro sérico o sideremia, que no
tiene valor por sí solo, pero es necesario para conocer el porcentaje de saturación de la
transferrina (%ST), el cual corresponde al cociente entre el hierro sérico y la capacidad
total de fijación del hierro con la transferrina (CTFH). Este valor aislado puede ser
normal en las mujeres menores de 30 años con Hemocromatosis Hereditaria (HH) o dar
resultados falsos positivos si no se realiza en ayunas, y está influido además por las
variaciones circadianas y enfermedades inflamatorias. El %ST se eleva más
precozmente que la ferritina plasmática y se ha descrito que un valor mayor de 45%
debe poner en marcha el estudio diagnóstico, especialmente cuando es mayor del 50%
en mujeres y 60% en varones (Powell y col, 2004; Bacon y col, 1996; Ladero y col,
2005; Roa y col, 2001).
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En la ciudad de Maracaibo, la mayoría de los pacientes con Anemia Falciforme y
Talasemia son atendidos en el Servicio de Hematología del Hospital Central, el Instituto
Hematológico de Occidente-Banco de Sangre del Estado Zulia y el Hospital
Universitario de Maracaibo, sedes hospitalarias donde se imparte además el Postgrado
Universitario de Hematología. En los dos primeros centros dispensadores de salud, se
realiza el diagnóstico, control y tratamiento de estas patologías. De allí que se plantea
realizar el presente estudio con el objetivo de analizar el estado del hierro orgánico en
pacientes con Anemia Falciforme y Talasemia, lo que permitirá determinar la población
con sobrecarga de Fe y recomendar los correctivos correspondientes.
1.1 FORMULACIÓN DEL PROBLEMA ¿Tienen los niveles de hierro orgánico valor pronostico de hemosiderosis en pacientes
con anemia hemolítica hereditaria?
1.2. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN
1.2.1 Objetivo General: Determinar concentración sérica de hierro orgánico como pronostico de
hemosiderosis, en los pacientes Anemia Falciforme y Talasemia.
1.2.2 Objetivos Específicos:
• Caracterizar la población de AF y Talasemia estudiada, según la edad, sexo y
número de transfusiones por año.
• Determinar las concentraciones séricas de hierro sérico, TIBC, %ST, Ferritina sérica.
• Determinar el número de pacientes con AF y Talasemia hemosiderosis.
• Relacionar el %ST, Ferritina sérica con el numero de concentrados globular
administrado a los pacientes estudiados
23 1.3.-JUSTIFICACION
Teóricamente, la presente investigación se justifica, ya que analiza la
concentración de hierro orgánico en pacientes con anemia hemolítica hereditaria, para
determinar en diagnostico de hemosiderosis.
Las consecuencias clínicas que produce una sobrecarga de hierro pueden
prevenirse a través del diagnóstico temprano y la indicación de un tratamiento
adecuado, mucho más importante en pacientes que reciben transfusiones de eritrocitos
con frecuencia como aquellos con diagnóstico de anemia hemolítica.
En este sentido, en las anemias hemolíticas hereditarias se produce un incremento
de hierro en sangre y en tejidos por el aumento en la destrucción eritrocitaria que los
caracteriza. El aumento en la actividad de la médula ósea puede compensar de manera
temporal esta reducción, pero cuando la médula ósea no puede aumentar la producción
de eritrocitos para contrarrestar la pérdida de las células a causa de la hemólisis, se
produce anemia severa.
De todas las anemias hemolíticas hereditarias, la AF y la Talasemia son las más
frecuentes. La AF alcanza su mayor prevalencia en el centro de África, mientras que la
Talasemia mayor puede rastrearse hasta el Mediterráneo. En el Medio Oriente la
hemoglobinopatía más frecuente es la alfa talasemia (Turgeon y col, 2006). En
Venezuela se encontro una elevada frecuencia de hemoglobinopatías (9%), siendo la
HbS la variante más encontrada (69,8%), también observaron beta-talasemia asociada
con HbS (2%), constituyéndose en un problema de salud pública (Arends y col, 2007).
Por su parte, Salazar Lugo reporta un porcentaje de HbS que oscila entre 0-7%
dependiendo del componente africano de la región (Salazar-Lugo, 2004), así, en la
región zuliana específicamente en la Isla de Toas, la población tiene características
fenotípicas caucasoides pero tiene una frecuencia del 13% (30), mientras que en las
poblaciones vecinas que tienen las mismas características fenotípicas, el porcentaje del
gen es de 6,4% (Torres-Guerra Ey col, 1993), como se observa en el rango más alto
indicado por Salazar.
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Lo antes descrito nos hace suponer que el riego de ocurrencia de enfermedad
transfusional como la sobrecarga de Fe, es mayor en los pacientes con AF y Talasemia
en el estado Zulia, siendo los casos con anemia grave quienes necesitan un mayor
número de transfusiones para prevenir la muerte, con la consecuente acumulación de
Fe proveniente de la sangre transfundida y de la hemolisis que sufren, tal como lo
describe Muller y colaboradores (Muller y col, 1993), sobre todo en aquellos pacientes
con predisposición genética a sufrir de hemocromatosis hereditaria, representando un
efecto tóxico acumulativo e inevitable para quienes reciben múltiples transfusiones
sanguíneas.
Al respecto, Jeng y colaboradores en California, estudiaron la asociación entre el
gen de la hemocromatosis hereditaria y la AF, reportando 2,3% de pacientes la
mutación para heterocigotos y 6,8% en heterocigotos (Jeng y col, 2003). En nuestro
país un estudio similar no ha sido reportado, lo que supone un mayor riesgo para estos
pacientes si no se indica dentro de su protocolo de tratamiento, agentes quelantes del
hierro.
Científicamente se justifica ya que permite, profundizar enfoques teóricos de
expertos en AF y la Talasemia, lo que amplía el conocimiento existente en cuanto a su,
epidemiología, fisiopatogenia, etiopatogenia que interviene en su aparición, así como en
la terapia transfusional y sus consecuencias. Todos estos aspectos permiten la
actualización durante la última década especialmente sobre los diversos criterios
referentes al tratamiento.
Por otra parte, desde el punto de vista práctico, el estudio se justifica debido al
análisis del estado del hierro orgánico en pacientes con AF y Talasemia, que permitirá
determinar el porcentaje de pacientes con sobrecarga de Fe y las necesidades del
tratamiento quelantes, de tal manera que pueda contribuir a prevenir la hemosiderosis,
sus complicaciones y realizar tempranas modificaciones en el tratamiento.
En su carácter metodológico resulta de suma importancia, porque a través de la
utilización de procedimientos diagnóstico comunes que se realizan en los laboratorios
de los hospitales y accesibles para los pacientes, se podrá diagnosticar la sobrecarga
25 de FE, con lo cual se pretende ofrecer una metodología sencilla con beneficio para la
comunidad en general, además aporta un instrumento que clasifica el pronóstico de los
pacientes con las patologías antes mencionadas, el cual podrá ser aplicado en otras
organizaciones del ramo.
1.4 DELIMITACION DE LA INVESTIGACION Este estudio se enmarca dentro de las líneas de investigación del Servicio de
Hematología del Hospital Central Dr. Urquinaona y el Instituto Hematológico de
Occidente Banco de Sangre del estado Zulia. Se llevara a cabo en el Servicio de
Hematología del Hospital Central Dr. Urquinaona, ubicado en la Avenida 2 El Milagro de
la Ciudad de Maracaibo, Estado Zulia, y el Instituto Hematológico de Occidente Banco
de Sangre del estado Zulia, ubicado en el sector veritas, de Maracaibo. En un periodo
comprendido desde abril 2009 hasta julio del 2010 con una duración de 15 meses.
1.5. FACTIBILIDAD Y VIABILIDAD El presente trabajo es factible hacerlo ya que se dispone de los pacientes
diagnosticados con AF y Talasemia que acuden al Servicio de Hematología del
Hospital Central Dr. Urquinaona y el Instituto Hematológico de Occidente Banco de
Sangre del estado Zulia, además se tiene la posibilidad de conseguir la ayuda
económica para obtener el Kit de reactivos necesario para la determinación de hierro
orgánico sérico.
26
CAPITULO II
MARCO TEORICO.
27
MARCO TEÓRICO CONCEPTUAL 2. Antecedentes de la Investigación
Toda investigación que se desarrollará requiere un severo proceso metodológico
para permitir paso a paso el alcance de los objetivos, el cual requiere como condición
la revisión de antecedentes, los cuales permiten reforzar los resultados obtenidos en el
estudio. En aras de cumplir con este fin se presentan algunos de los trabajos de
investigación previos que abordan la variable de estudio y se consideran pertinentes
señalarlos, considerándose como aportes a esta investigación.
En ese sentido, se encuentra el estudio realizado por Vázquez y col (2002),
quienes realizaron una revisión sistemática de las Reacciones post-transfusionales, el
objetivo fue identificar y prevenir precozmente las complicaciones de las transfusiones
de hemoderivados alogénicos. En la misma ellos concluyeron que la sobrecarga de
hierro inducida por transfusiones es una consecuencia fatal frecuente con la transfusión
crónica para ciertos tipos de anemias. Los niños con talasemia constituyen el grupo
aislado más grande afectado. Cada mililitro de eritrocitos deposita 1,08 mg de hierro en
los tejidos a medida que dichos eritrocitos envejecen y mueren. El depósito de hierro
comienza a afectar las funciones endocrinas, hepática y cardíaca cuando la carga
alcanza los 20 g, el equivalente a 100 unidades de concentrado de globulos rojos
(CGR). Las complicaciones cardíacas letales ocurren con 60 g (300 unidades CGR).
Por lo tanto, debe considerarse la terapia con quelantes de hierro en todos los
pacientes que requieran de transfusiones crónicas.
Koren y col (2009), llevaron a cabo una investigación denominada hierro no unido
a Transferrina (NTBI) y sobrecarga de hierro en anemia falciforme: estudio comparativo
entre pacientes con AF y β-Talasemia. Cuyo objetivo fue estudiar la situación del hierro
orgánico, incluido NTBI, el efecto de la sobrecarga de hierro, y comparar los resultados
entre los pacientes con AF y β-Talasemia. Se utilizó un método prospectivo y fueron
inscritos 36 pacientes con diagnostico de AF y 43 con Talasemia, se realizaron
estudios de hierro sérico en ambos grupos. Los resultados indicaron que ninguno de los
pacientes con AF tenía síntomas clínicos de sobrecarga hierro, Sólo el 5% de los
28 pacientes con AF presentaron valores NTBI en la zona gris (0,4 unidades) y ninguno
tuvo valores positivos. Por el contrario, 32% de los pacientes con talasemia mayor y 7%
con talasemia Intermedia tuvieron valores NTBI por encima de 0,6, nivel que está en el
rango patológico positivo. Asimismo, 9% de pacientes con talasemia, pero sólo el 2%
con AF tenía niveles positivos de hierro sérico (HS). Llegándose a la conclusión de que
los parámetros de estado del hierro en los pacientes con AF, incluso después de recibir
transfusiones frecuentes, son diferentes en comparación con los pacientes con
talasemia. Los bajos niveles NTBI y HS encontrados pacientes con AF están en
consonancia con la ausencia de signos clínicos de la sobrecarga de hierro en esta
enfermedad.
Por su parte, Brown y col (2009), efectuaron una investigación titulada
Sobrecarga de hierro hepática en niños con anemia drepanocítica en terapia de
transfusión crónica. Siendo el objetivo del mismo explorar las relaciones entre las
variables contenido de hierro hepática (HIC), edad y número de transfusiones, en una
cohorte de niños con AF en terapia de transfusión crónica, y dosis bajas de quelantes
de hierro. El mismo se basó en un estudio prospectivo, en el cual se incluyeron 27
niños con AF, se realizaron biopsias Hepática antes de iniciar la terapia de quelación,
fueron evaluadas las terapias de transfusión crónica para anotar el resultado histológico
y determinación de HIC, asimismo, se determino valores de saturación de ferritina y
hierro sérico durante 6 meses antes de la toma de biopsia. La duración y el volumen
total de transfusión se obtuvieron de los registros médicos. Todos los niños fueron
negativos para el virus de inmunodeficiencia humana, el virus de hepatitis b y las
infecciones de virus de la hepatitis C.
La edad promedio en la biopsia fue 10.95 +/-3.34 años. La significancia del
volumen total y duración de las transfusiones fueron 17,4 +/-9.6 L y 50.0+/-26.6 meses,
respectivamente. Para el análisis estadístico se utilizo el coeficiente correlación de
Pearson dando como resultado correlaciones significativas entre HIC y valor de hierro
histológico, ferritina serica, saturación de hierro, edad y volumen de transfusión.
Después de ajustar por volumen de transfusión, se vio sólo una correlación significativa
entre volumen HIC y transfusión. Significancia de HIC peso seco mg/g 21.8 +/-10.4,
asimismo se observo fibrosis en 10 pacientes e inflamación lobular en 9. Por otra parte,
29 encontraron que HIC fue superior en biopsias con fibrosis (28,2 +/-3,8 mg/g) que en
biopsias sin fibrosis (17,6 +/-18,3 mg/g; P = 0,012). La HIC no difirieron entre biopsias
con inflamación lobular (25,5 +/-4.0 mg/g) y biopsias sin inflamación (19,9 +/-2,5 mg/g;
P = 0,22). Estos resultados muestran que el volumen de transfusión proporciona una
idea de cómo se encuentran los niveles de hierro hepático.
Asimismo, Rodolfo y col (2008) publicaron un estudio llamado “Registro de
Pacientes en América Latina con Hemosiderosis transfusional” (Registry of Latin
Americans with Transfusional Hemosiderosis -RELATH study). El objetivo de este
trabajo consistió en recopilar datos retrospectivos en pacientes con Hemosiderosis
transfusional (HT), en los siguientes países: Argentina, Brasil, Colombia, México,
Panamá, Perú y Venezuela. Los casos fueron agrupados por centros Hematologícos
con gran volumen de pacientes, que ofrecen atención hematologica terciaria en las
grandes ciudades a través de un instrumento metodológico diseñado para el estudio.
Se eligieron pacientes con > 2 años de edad, los cuales formaban parte de la consulta
en las instituciones participantes desde enero de 2004, y que presentaran cualquier
desorden que requiriera transfusiones crónicas de eritrocitos (RBC), recepción de > 9
unidades de RBC, al menos un valor de ferritina suero > 1000 mcg/L, o un contenido de
hierro de hígado (HIC) > 2 mg/g de peso seco (las leucemias fueron excluidos).
Entre Sep/06 y Ene/08, se recopilo información de 859 pacientes (pts), 850 de los
cuales son evaluables. La edad promedio fue de 29.2±20.1 (rango de 2 a 93), y el
53,2% de pts eran mujeres. Distribución étnica fue africano (37,4%) y de ascendencia
caucásica (31,4%), hispana (26,4%) y otros (4,8%). Los diagnósticos más frecuentes
fueron AF (48,9%), beta-talasemia importantes (15,4%), la anemia aplásica (9,5%) y
Síndrome mielodisplasico (7,6%, de los cuales 41,5% tenían anemia refractaria).
Transfusión de RBC fue > 9 en 100% y > 19 de 87,5% de pts (la edad era menor en
este último grupo, p = 0,002) y significancia determinación de ferritina de HIC de mcg/l.
2627±1964 no estaba disponible o no fue hecho en 89,5% de los casos; cuando se
realizo, el resultado fue elevada en 39,7%. El nivel de hemoglobina en la que se indicó
transfusión fue de 7 a 10 g/dL en un 67,7% y 6 g/dL o menos en 23,0% (N/A en 9,2%).
30
El número medio de las transfusiones que recibió fue 12.2±9.2/yr (rango de 1 a
80). La sobrecarga de hierro se evaluó mediante ferritina (90.0%), saturación
transferrina (22,1%) y ecocardiograma (21,3%). Las complicaciones de HT fueron
reportadas en 82,1% de los casos (62,5% de pts tuvo complicaciones hepáticas, 26,8%
endocrinas, cardíacas de 17,9%). La Terapia de quelación de hierro fue dado a 45,1%
de pts, con más frecuencia sobre la base de ferritina (84,5%), número de transfusiones
(29,9%) y complicación de sobrecarga de hierro (4,4%). Deferoxamina (88,9%) y
deferasirox (13,3%) fueron los quelantes utilizados con más frecuencia. En la mayoría
de los casos, el tratamiento estaba aún en curso, pero se reportaron los motivos de la
interrupción de tratamiento por cumplimiento deficiente (5,1%), drogas ya no está
disponible (3,4%) y negativa del pt (2,1%).
Se concluyo que este informe provisional del estudio RELATH muestra que un
registro es factible y puede proporcionar información valiosa sobre HT y patrones de
uso de la terapia de quelación del hierro en América Latina (AL). Además, el estudio
sugiere hasta ahora que la mayoría pacientes con transfusión crónica en AL
desarrollan HT, cuyas complicaciones podrían evitarse mediante el uso más eficaz de
quelantes de hierro.
León- González y colaboradores (2001), publicaron un estudio llamado
Hemocromatosis: Revisión literaria y presentación de casos clínicos, con el objetivo de
realizar una revisión profunda sobre el concepto de hemocromatosis, sus causas,
frecuencia, tratamientos y presentación de casos clínicos ilustrativos, en el mismo se
concluyo, que las principales causas de hemocromatosis secundarias son: Enfermedad
Bajo el nombre de “talasemia” se incluyen un grupo muy heterogéneo de
alteraciones congénitas cuya característica común es un defecto en la síntesis de una o
varias cadenas de globina normales. La disminución de la síntesis de cadenas alfa se
denomina alfatalasemia, la de cadenas beta, betatalasemia, la de cadenas delta y beta
simultáneamente, delta/betatalasemia, y así sucesivamente.
La herencia de la talasemia muestra un patrón autosómico dominante y su
frecuencia dentro del conjunto de la población mundial es muy elevada, presentando
una distribución que se correlaciona con las zonas donde existe o ha existido paludismo
endémico. Ello obedece al efecto protector que frente al parásito ejerce la
hemoglobinopatía, lo que significa una presión genética positiva de ésta sobre la
población afectada.
En algunos países de la cuenca mediterránea, pero especialmente en ciertas
zonas de Asia y África, la talasemia continua siendo un grave problema de salud
pública que obliga a implantar programas de prevención y diagnóstico prenatal. En
España, los estudios epidemiológicos más recientes han evidenciado una elevada
38 incidencia de los síndromes talasémicos con distribución geográfica irregular y marcada
heterogeneidad genotípica.
Fisiopatología: La disminución en la síntesis de un tipo de cadena globínica rompe
el equilibrio normal entre las cadenas alfa y beta y conduce a la acumulación
intracelular de una de ellas. Así, en la alfatalasemia se produce un exceso de cadenas
beta y en la betatalasemia un exceso de cadenas alfa. En ambos casos, se forman
precipitados intracelulares que son la causa de la destrucción precoz de los
eritroblastos antes de alcanzar la maduración completa (eritropoyesis ineficaz).
Así mismo, los eritrocitos que superan el trastorno madurativo, suelen presentar
también abundantes precipitados de cadenas globínicas en exceso que invariablemente
disminuyen su supervivencia en la circulación (hemólisis).
Aspectos moleculares: Desde el punto de vista molecular, las talasemias
obedecen a mutaciones de genes de la globina que, de alguna forma, alteran el
mecanismo de síntesis. En la alfatalasemia, tales mutaciones consisten en delecciones
de parte o todo un gen, y en otras, como en la betatalasemia, a sustituciones de un
nucleótido en los intrones (IVS), en la vecindad de éstos, en los exones, que alteran la
transcripción o la maduración del RNAm y dificultan o impiden la traducción.
Entre los métodos que más han contribuido al conocimiento del mecanismo
molecular de los síndromes talasémicos, destacan el análisis del DNA mediante
endonucleasas de restricción e hibridación con sondas marcadas radiactivamente (Sou-
thernblot) y la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
ß- Talasemia
La betatalasemia obedece a una disminución en la síntesis de cadenas beta de
globina. La intensidad del déficit depende del grado de alteración genética y puede
variar desde una síntesis deficiente o parcial (ß+- tal) hasta una ausencia total de
síntesis (ß+- tal). La diferente expresividad clínica de la betatalasemia resulta de la
combinación de ambas posibilidades o de cada una de ellas con el gen normal.
Basándose en ello, la talasemia se clasifica clínicamente en 3 grandes grupos:
39 a) talasemia mayor o enfermedad de Cooley que corresponde a las formas de mayor
expresividad clínica (síndrome hemolítico crónico muy intenso con anemia grave y
esplenomegalia).
b) talasemia menor o rasgo talasémico que corresponde a formas de expresividad
clínica poco manifiesta o incluso ausente (talasemia mínima).
c) talasemia intermedia que corresponde a formas de expresividad clínica de diferente
intensidad, aunque siempre caracterizadas por un síndrome hemolítico moderado o
intenso con anemia y esplenomegalia.
Mecanismo molecular. El mecanismo molecular de la betatalasemia es heterogéneo,
aunque en prácticamente todos los casos obedece a cambios de una única base
nitrogenada (mutación puntiforme) que alteran la transcripción o el procesamiento
(maduración) del RNAm, disminuyendo (ß+-) o impidiendo (ß+-) su traducción.
Manifestaciones clínicas. Debido al elevado polimorfismo genético y a la existencia
de diversos mecanismos fisiopatológicos en el desarrollo de la anemia, la expresividad
clínica de la betatalasemia puede variar, desde una situación prácticamente
asintomática (talasemia minor), hasta la anemia intensa con fallecimiento del paciente
antes de alcanzarla edad adulta (talasemia mayor) con formas intermedias de
expresividad clínica muy variable (talasemia intermedia).
ß- Talasemia menor
Es la forma más frecuente de talasemia en nuestro medio y se caracteriza por una
seudopoliglobulia microcítica con anemia muy discreta o inexistente. Rara vez se
aprecia esplenomegalia. Debido a ello, el diagnóstico suele ser casi siempre casual y
facilitado por el empleo de autoanalizadores hematológicos que determinan
sistemáticamente el valor del VCM. La presencia de hipocromía hace que este trastorno
genético sea fácilmente tomado por una ferropenia con el consiguiente peligro de
someter al enfermo, si no se realiza el diagnóstico diferencial, a una prolongada, inútil y,
sobre todo, nociva sobrecarga de hierro.
40
El procedimiento más asequible para el diagnóstico de betatalasemia menor es la
práctica de una electroforesis de hemoglobinas, donde en sus formas más frecuentes
(heterocigotos ß+/ß y ß+/ß) se observa un aumento característico de la fracción HbA2
(3,8-7%) con HbF normal (< 2%). En prácticamente todos los casos, el diagnóstico de
betatalasemia menor se basa en la dosificación de la Hb A2 (aumento) y Hb F, y en un
estudio familiar.
�- Talasemia mayor
Se caracteriza por una expresividad clínica variable, pero generalmente intensa.
Su forma más grave es la anemia de Cooley. Esta se inicia a partir de los 6 meses del
nacimiento y se caracteriza por una intensa anemia, esplenomegalia, a veces gigante, y
hepatomegalia. La exploración física, muestra además de las visceromegalias,
alteraciones óseas, que se aprecian sobre todo en cráneo, que originen deformaciones
de su configuración, en especial en cara, configurando unos rasgos faciales
característicos.
El estudio radiológico muestra la imagen del llamado “cráneo en cepillo”. A veces
se observa intenso retraso del desarrollo, hecho que se puede evitar si se instaura
precozmente, en estos pacientes un régimen hipertrasfusional que procure mantener
los niveles de hemoglobina por encima de 10 gr/dl. El cuadro clínico se suele agravar
por las complicaciones debidas a la hemocromatosis (diabetes mellitus, miocardiopatía)
secundaria a la mayor absorción intestinal de hierro y efecto del régimen transfusional.
Estas complicaciones son precisamente las que constituyen la causa de muerte en
estos pacientes, casi siempre antes de los 25 años.
Diagnóstico
• El perfil hematológico nos muestra una anemia, por lo general, intensa, microcítica e
hipocroma.
• Examen morfológico de la sangre: intensa anisopoiquilocitosis, con hipocromía
acusada y abundante punteado basófilo. Es frecuente observar elementos inmaduros
de la serie roja.
41 • Los reticulocitos ligeramente aumentados, aunque nunca tanto como correspondería
al grado de anemia y eritroblastosis medular. Ello es un reflejo de la intensa
eritropoyesis ineficaz que invariablemente acompaña a esta enfermedad.
• El examen de médula ósea: hiperplasia eritroblástica de predominio ortocromático.
• La electroforesis de Hb evidencia un aumento de la Hb fetal que oscila entre el 60 y
el 98%
• Estudio familiar: comprobando la existencia de betatalasemia minor en los padres.
Tratamiento: Es esencialmente paliativo y consiste en la práctica de transfusiones
cuya periodicidad depende de la necesidad de mantener el nivel de hemoglobina. Las
transfusiones deben acompañarse de la administración de quelantes del hierro y
eventualmente de la práctica de una esplenectomía (ver mas adelante).
ß- Talasemia intermedia
En la betatalasemia intermedia el cuadro clínico es siempre manifiesto y se
caracteriza por una anemia de intensidad moderada, hemólisis crónica y
esplenomegalia, cuya gravedad no alcanza nunca la de la enfermedad de Cooley. En
general, estos pacientes no suelen requerir transfusiones ni es habitual observar en
ellos los rasgos propios de un déficit crónico de hemoglobina (retraso del desarrollo
pondoestatural y gonadal). Ocasionalmente, no obstante, pueden desarrollar
cardiomegalia, osteoporosis, fracturas espontáneas y artritis, y dado que existe
prácticamente siempre sobrecarga de hierro, es muy aconsejable la administración de
DFO.
α-Talasemia
La alfatalasemia, o disminución congénita de la síntesis de cadenas alfa, es otra
de las formas de talasemia frecuentes en nuestro medio, quizá aunque algo menos que
la betatalasemia. La alfatalasemia se caracteriza por la síntesis de un exceso de
cadenas gamma durante el período fetal y de cadenas beta después del nacimiento.
Durante el período fetal, las cadenas gamma en exceso forman homotetrámeros
(hemoglobina Bart) que después del nacimiento desaparecen y son sustituidos por
42 homotetrámeros ß �o hemoglobina H (HbH). Tanto la HbH como la hemoglobina Bart
(Hb Bart) pueden evidenciarse electroforéticamente. Al igual que la betatalasemia, la
alfatalasemia puede presentarse en diferentes formas clínicas que son expresión de un
diferente genotipo.
Mecanismo molecular. A diferencia de lo que sucede en la betatalasemia, en la
alfatalasemia predominan las delecciones de material genético sobre los cambios de
una sola base nitrogenada. En cualquier caso, la expresividad clínica dependerá de las
características de la mutación o del numero de genes afectados por la delección Las
formas moleculares más frecuentes de α+-talasemia son la deleción de 3,7 kb (α3,7-
talasemia) y la de 4,2 kb (α4,2-talasemia), aunque se han descrito también otras
delecciones cortas de 3,5 y 5,3 kb. La delección de 3,7 kb es especialmente frecuente
en el área mediterránea y en la población americana de raza negra, mientras que la
delección de 4,2 kb es más propia del sudeste asiático.
Manifestaciones clínicas: A diferencia de la ß-talasemia, la α-talasemia se manifiesta,
aún incluso, antes de nacer, ya que las cadenas α �forman parte de todas las
hemoglobinas tanto fetales como adultas. La expresividad clínica de la α-talasemia
depende de la naturaleza de la delección. En la práctica, las α -talasemias se clasifican
en 3 grandes grupos: α+-talasemia o tipo 2 (α-/αα,-α/- α); α0-talasemia o tipo 1 (—/αα, —
/—), y hemoglobinopatía H (α-/—).
1) α�+-talasemia o alfatalasemia tipo 2 obedece a la delección de un único gen alfa.
En su forma heterocigota constituye una forma de talasemia mínima, ya que por su
carácter asintomático pasa prácticamente siempre desapercibida. El estudio de la
síntesis de cadenas globínicas es normal, al igual que el patrón electroforético de
hemoglobinas, y el único criterio diagnóstico es una tendencia muy ligera a la
disminución del VCM. En realidad este tipo de portadores asintomáticos de α+-
talasemia solo se detectan al realizar el estudio familiar de pacientes con formas
homocigotas cuya expresividad clínica es superponible a la betatalasemia menor
(ligera anemia microcítica o seudopoliglobulia microcítica). En cualquiera de los
casos, la confirmación diagnóstica exige no sólo la realización de la síntesis in vitro
43
de cadenas de globina (alfa/beta <1), sino también un análisis del DNA mediante la
técnica de Southern para demostrar la delección del gen alfa.
2) α�0- talasemia o alfatalasemia tipo I obedece a la delección de 2 genes alfa y, en
su forma heterocigota, presenta una expresividad clínica superponible a la de
betatalasemia menor. A diferencia de ésta, no obstante, el patrón electroforético
muestra una HbA2 normal o incluso disminuida (1,5-2,5 %) y nunca se observa
aumento de HbF. El estudio de la síntesis de cadenas de globina muestra
prácticamente siempre una disminución del cociente alfa/beta (<1), y
ocasionalmente, puede aparecer precipitados intraeritrocitarios de HbH cuando los
eritrocitos se incuban en presencia de azul de cresilo brillante. Su forma homocigota
corresponde a la hidropesía fetal o α0-talasemia con Hb Barts. Esta forma de
alfatalasemia por delección de todos los genes de alfaglobina es incompatible con la
vida y se observa de forma casi exclusiva en países del sudeste asiático (China,
Cambodia, Tailandia y Filipinas), siendo rara en el Mediterráneo.
En general, constituye una causa de aborto hacia las 30 semanas del embarazo o
de muerte fetal poco después del nacimiento por anasarca fetoplacentaria (hidropesía
fetal).
Tratamiento de las hemoglobinopatías
Dos son las hemoglobinopatías que requieren un tratamiento regular: la talasemia
mayor y la drepanocitosis. El tratamiento es esencialmente paliativo y consiste en la
práctica de transfusiones periódicas, acompañadas de la administración de quelantes
del hierro y a veces de esplenectomía. Hoy en día el único tratamiento curativo es el
TMO alogénico, y está en fase experimental la manipulación genética.
Terapéutica transfusional 1.- Régimen clásico o de transfusión a demanda, y por el cual solo se transfunde
cuando la hemoglobina desciende por debajo de un determinado nivel (<70-80 g/l).
44 2.- Régimen de hipertransfusion, consistente en la práctica de tantas transfusiones
como sean necesarias para evitar que la hemoglobina descienda por debajo de 100 g/l.
Esta cifra es importante, ya que la reducción de eritropoyesis que comporta supone una
drástica disminución de la absorción de hierro intestinal. Una variante de la
hipertransfusión es la llamada “supertransfusion”, por la cual el hematocrito debe
mantenerse siempre por encima del 35% (Hb > 120 g/l). Un programa de
supertransfusión o hipertransfusión requiere, en general, la transfusión de 2-3
concentrados de hematíes cada 2-4 semanas.
Sus ventajas e inconvenientes con respecto al clásico son: Ventajas: mejor
desarrollo óseo, menor esplenomegalia, mejor calidad de vida; Inconvenientes: mayor
sobrecarga de hierro (hemocromatosis)
Esplenectomía: Las indicaciones de la esplenectomía en la talasemia vienen
dadas por: compresión sobre órganos vecinos, hiperesplenismo y aumento de los
requerimientos transfusionales.
Trasplante de medula ósea: Los resultados alcanzados hasta ahora señalan una
mortalidad del 10-20%, con una supervivencia media superior a 5 años del 75-90%. En
la indicación de TMO habrá que valorar las posibilidades de larga supervivencia con
tratamiento quelante y transfusional, y el riesgo importante inmediato de mortalidad que
comporta el TMO. Este es menos eficaz cuando existe valorable hepatomegalia y
fibrosis portal y ofrece precisamente sus mejores resultados en los casos que mejor
responden al tratamiento quelante y transfusional.
Manipulación genética: se halla aún en fase experimental. En la actualidad está
realizándose un gran esfuerzo en dos sentidos: activar la síntesis de cadenas gamma
(aumento de síntesis de HbF capaz de suplir el déficit de HbA) e inserción en las células
hematopoyéticas del gen beta normal. La activación de los genes gamma se ha logrado
con poco éxito práctico mediante administración del agente hipometilante 5-azacitidina
y esta intentándose de nuevo con hidroxiurea, (que al actuar directamente sobre la
BFU-E podría ejercer un efecto más prolongado). La inserción de genes constituye por
el momento uno de los objetivos más preciados, ya que las primeras experiencias
45 realizadas en animales demuestran que los genes de globina vehiculizados por un
retrovirus pueden ser transferidos (transfección) a células hematopoyéticas humanas.
Sobrecarga de Hierro (Altésa A y col, 2007).
Como contrapartida, el intenso régimen transfusional supone siempre un mayor
aporte de hierro al organismo y, por tanto, el peligro de una hemocromatosis que, por la
gravedad de sus complicaciones, puede ocasionar el fallecimiento del paciente casi
siempre antes de los 25 años de edad. Por ello, cualquier régimen transfusional se
acompaña de la administración de quelantes del hierro. Este gran aporte de hierro que
ocasiona daño orgánico, aunque se le reconoce que es un elemento imprescindible
para la salud, su exceso puede entrañar riesgos importantes.
Son pocos los estudios realizados a nivel internacional que analicen la distribución
y el metabolismo de hierro en la población. En España por ejemplo, la mayoría se han
centrado en población pediátrica o en mujeres en edad fértil, con el propósito de evaluar
la prevalencia de ferropenia y anemia ferropénica en poblaciones de riesgo.
Tradicionalmente se ha prestado poca atención a la población adulta en general y a los
ancianos en particular, en quienes la prevalencia de sobrecarga férrica puede ser
mayor.
El descubrimiento de las mutaciones del gen HFE ligadas a la hemocromatosis
hereditaria y del síndrome de sobrecarga férrica y dismetabolismo, ha elevado el interés
de los investigadores por el tema de la sobrecarga férrica.
Los datos sorprendentes del estudio publicado por Altésa y colaboradores (2007)
son relativos a la sobrecarga de hierro en la población, donde el 9,3% de los adultos
(11,7% en varones jóvenes y 20,4% en mayores de 50 años), presentaron sobrecarga
férrica, mas aún cuando un 1,6% de la población general (2,5% de varones jóvenes y
3,9% de mayores de 50 años) presentaban valores de ferritina superiores a 500 μg/l.
Este fenómeno afectó también a las mujeres. El 1,2% de las mujeres jóvenes y el 9,4%
de las mayores de 50 años, presentaron sobrecarga férrica. Otros estudios en países
occidentales han observado el mismo fenómeno.
46
En la evaluación del estado férrico de una población de 1.016 ancianos, con
edades comprendidas entre los 67 y 96 años y pertenecientes al Framingham Heart
Study, un 3% presentó depleción férrica y el 13%, sobrecarga (Fleming y col, 2001;
Milman y col, 2002; Milman y col, 2003) demuestran que la sobrecarga férrica en los
varones daneses se incrementó entre 1984 y 1994 del 11,3 al 18,9%, y en las mujeres
danesas posmenopáusicas, del 2,4 al 5,5%.
Una posible explicación de la elevada frecuencia de sobrecarga férrica sería la
presencia de hemocromatosis hereditaria. No obstante, esta enfermedad, según
estudios realizados en España el mismo lugar del trabajo Altesa (2007), afecta
solamente a 1 de cada 1.000 personas, y por tanto sólo podría explicar un pequeño
porcentaje de los casos. Una segunda explicación de los elevados índices de ferritina,
podría ser la alta prevalencia de infección por virus de la hepatitis C en la población. En
tercer lugar, en algunas series de pacientes con sobrecarga férrica el llamado síndrome
de sobrecarga férrica ligada a dismetabolismo ha demostrado ser un factor prevalente y
finalmente, las anemias hemolíticas como la AF y las Talasemias, entre otras, por el
régimen transfusional (Altes y col, 2003).
Sea cual sea la causa del incremento en la sobrecarga férrica, debe recordarse los
numerosos trastornos orgánicos en los que ésta parece estar implicada y que pueden
afectar gravemente a la salud de las personas, por lo que constituye un importante dato
para los responsables de la salud pública Hasta el momento, el método de cribado de
elección para la hemocromatosis, sobre todo la hereditaria, consiste en determinar el
índice de saturación de la transferrina y estudiar exhaustivamente a las personas con
índice superior al 45% en 2 ocasiones.
Mientras que en sectores específicos de la población (con alta prevalencia de
anemia ferropénica) es necesario mantener la vigilancia en cuanto al déficit de este
metal, en el resto de la población la enfermedad más frecuente es la relacionada con la
sobrecarga de hierro. Deben implementarse por tanto programas específicos para
detectar esta anomalía, analizar sus causas y los motivos de su progresión, a fin de
adoptar medidas correctoras. Respecto a este último punto, es injustificable el
47 «enriquecimiento» con hierro mineral de los alimentos de uso general, no destinados
específicamente a población con riesgo de ferropenia, con objetivos comerciales.
Metabolismo del hierro
El hierro es el elemento traza esencial más abundante del organismo y es
necesario para la proliferación y diferenciación celular, el transporte y la fijación de
oxígeno, la síntesis de ADN y de proteínas mitocondriales necesarias para el transporte
de electrones y la producción de energía la regulación de la expresión
postranscripcional de diferentes genes
El hierro posee la capacidad de aceptar o donar un electrón fácilmente (potencial
redox) y puede existir en las dos formas interconvertibles Fe (II) y Fe (III). La forma
oxidada de hierro Fe (III) es muy poco soluble a pH fisiológico (10-18 mol/L) y por otra
parte, el exceso de la forma reducida Fe (II) es potencialmente tóxico debido a la
formación de radicales libres de oxígeno: Fe (II) + H2O2 ® Fe (III) + OH- + OH. (Reacción de Fenton). Las especies reactivas de oxígeno son citotóxicas a nivel de las
membranas celulares (lipoperoxidación), proteínas y ácidos nucleicos (Lieu PT, 2001).
Debido al potencial tóxico del exceso de hierro intracelular, el balance del hierro –
captación, transporte, almacenamiento y utilización– está altamente regulado a nivel
celular (existencia de numerosas proteínas reguladoras) y del organismo (control de la
absorción intestinal, el almacenamiento hepático y la liberación de hierro por los
seguimiento de la función cardíaca cada 6 meses con una ecocardiografía Doppler
bidimensional y anualmente los pacientes deben someter a evaluaciones oftalmológicas
y otolaringológicas (Cappellini y col., 2000).
En resumen, la determinación de los parámetros de Fe en los pacientes con AF y
Talasemia estudiados, permiten identificar aquellos pacientes con sobrecarga de Fe o
Hemocromatosis, para iniciar estudio de los diferentes órganos y conocer si existe
anormalidad o no. También se deberá indicar tratamiento con agentes quelantes de
Hierro, el cual se distribuye en nuestro país de manera gratuita. Este tratamiento deberá
contar con una vigilancia clínica y de laboratorio estricta, a fin de conocer la evolución
de la sobrecarga de FE en el paciente, así como también identificar a tiempo sus
efectos indeseables.
81
CAPITULO V
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
82
CONCLUSIONES
1. La edad promedio de los pacientes con AHH estudiados fue 38.08 ± 12,96 años
(rango 21-61 años)
2. El sexo que predominó fue el femenino con 53,85%.
3. El 69,24% de los casos estudiados correspondió a Anemia Falciforme el resto lo
conformaron pacientes con diagnóstico de Talasemia.
4. El promedio de transfusiones de concentrados eritrocitarios anual fue de 11,92 ± 8,22
(rango: 0-24).
5. El 44,4% de los pacientes con AF y el 50% con Talasemia presentaron un % de
saturación de la transferrina por encima de su valor normal y de ferritina mayor de su
valor normal, el 77,4% y 50% respectivamente.
6. El 22% de los pacientes con AF y el 50% con Talasemia, mostraron valores que
permiten el diagnóstico de Hemocromatosis (%S >45% y ferritina ≥1000 ng/ml).
7. El valor promedio y desviación estándar del % de saturación de la Transferrina fue de
53,36 ± 27,16 %, e ferritina 1.608,67 ± 1721, 7 ng/ml y el número de transfusiones
fue 11,92 ± 8,38 de concentrados eritrocitarios.
8. Se encontró correlación estadísticamente significativa (p <0.01) ente el % de
saturación y la Ferritina, igualmente se observó correlación significativa (p< 0.001) y
entre la edad y el número de transfusiones (p<0.01) en los pacientes con AHH. 9. Al discriminar según el diagnóstico de AHH estudiado se encontró correlación entre
el % de saturación de la transferrina y la Ferritina en los pacientes con Anemia
Falciforme y Talasemia; se encontró correlación estadísticamente significativa entre
% de saturación y ferritina para ambos tipos de pacientes (p<0.05, respectivamente). 10. La concentración promedio y error estándar de la Ferritina en AF era de 1926 ±
447,6, mientras que para Talasemia fue 889,15 ± 557,16 11. El 50% de los pacientes con Talasemia recibían tratamiento quelante de FE y solo
el 11,1% de los pacientes con AF
83
RECOMENDACIONES
1. Se recomienda seguir las Pautas de la Federación Internacional de Talasemia para
los pacientes con AHH, a saber:
• Exámenes de detección de sobrecarga al comienzo de las transfusiones.
• Controlar la concentración de ferritina sérica por lo menos cada 3 meses.
• Conocer la concentración de hierro hepático, a través de biopsia o por
Resonancia Magnética
• Estudio de función cardiaca.
2. En aquellos casos en los cuales se diagnostique sobrecarga de hierro, indicar
terapia con quelantes de Fe 3. Se necesita controlar a los pacientes que reciben terapia con agentes a través de
pruebas hepáticas y renales mensualmente, seguimiento de la función cardíaca
cada 6 meses y anualmente evaluaciones oftalmológicas y ORL. 4. En los pacientes estudiados que presentaron sobrecarga de hierro y no reciben
terapia con agentes quelantes administrar esta y evaluar tejido hepático y cardiaco.
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LITERATURA CITADA
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ANEXO
90 CONCENTRACION DE HIERRO ORGÁNICO EN ANEMIAS HEREDITARIAS COMO
PREVENCION DE HEMOSIDEROSIS
.HOJA DE RECOLECCION DE DATOS
Nombre y Apellido: _________________________________________
Fecha de Nac: _____________________ Edad: ____________ Sexo:__________