Comprimidos 2006

Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos

Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão

TECNOLOGIA FARMACÊUTICA IV

GRANULADOS e COMPRIMIDOS

Prof. Cláudio Luís Venturini



Formas Farmacêuticas Sólidas

PÓS

GRANULADOS

COMPRIMIDOS

Cápsulas

Drágeas

Excipientes

Excipientes



Qual o papel dos excipientes ?

São elementos chaves para garantir a qualidade e a performance das formas farmacêuticas.

Eles podem ser selecionados para aumentar a estabilidade (antioxidantes, absorção UV)

Otimizar ou modificar a liberação da droga (desintegrantes, polímeros hidrofílicos, agentes umedificantes, polímeros biodegradáveis)

Exerce função essencial na tecnologia de produção (diluentes, ligantes e lubrificantes)

Aumentar a aceitabilidade dos pacientes (flavorizantes). Ajudar na identificação do produto (corantes)



Critérios avaliados na escolha dos excipientes

Custo Segurança funcional Disponibilidade Aceitabilidade dos órgãos governamentais internacionais.

compêndios oficiais (identificação e pureza dos excipientes) As monografias podem não garantir a funcionalidade dos

excipientes. Recentes avanços:

Excipientes de compressão direta como os diluentes-ligantes (Ludpress)

Varias classes de “super” desintegrantes.



Tipos de Excipientes

Diluentes Aglutinantes (ligantes) Desintegrantes Lubrificantes Absorventes Molhantes Corantes Educorantes Aromatizantes



Alguns excipientes usados em comprimidos...

Fosfato de cálcio dib. dihid NF Manitol USP Sorbitol Sacarose em pó USP Materiais à base de sacarose Sulfato de cálcio dihid. NF Dextrose

Diluentes Lactose USP Lactose USP anidra Lactose USP nebulizada Amidos diretamente

compressíveis Amidos hidrolizados Celulose microcristalina Outros deriv. da celulose

Polivinilpirrolidona (PVP) Amido pré-gelatinizado Alginato de sódio e derivados Sorbitol Goma traganta

Aglutinantes e adesivos Goma arábica Derivados da celulose Gelatina Glucose



Desintegrantes Amido Derivados do amido Celulose Magmas

Derivados da celulose Alginatos PVP modificado

Lubrificantes Ácido esteárico e seus

sais Talco

Polietilenoglicois Tensoativos Ceras

Deslizantes e promotores de escoamento Derivados da sílica Talco Amido de milho

Corantes, aromatizantes e edulcorantes Edulcorantes naturais e artificiais Aromas

Alguns excipientes usados em comprimidos...



Exigências da Globalização da Industria Farmacêutica...

Harmonização das farmacopéias para os padrões dos excipientes. Boas Praticas de Produção (GMP) para os excipientes. Guia (guidelines) de avaliação da segurança de novos excipientes

para eliminar ou evitar a barreira comercial entre diferentes paises. Criação (1991) do IPEC – Conselho Internacional de Excipientes

Farmacêuticos formado por produtores, usuários e pesquisadores (Estados Unidos, Europa e Japão).

TriPEC (1993), mais de 100 excipientes e filmes farmacêuticos. Estados Unidos (IPEC-Americas) Europa (IPEC-Europe) Japão (JPEC)



GRANULADOS



Pequenos grãos ou grânulos irregulares cujo conjunto tem aspecto homogêneo.

Cada grânulo é um aglomerado de partículas cristalinas ou amorfas, de resistência suficiente para permitir as diversas manipulações.

CONCEITO:



Fáceis de dosificar fracionamento de dose;

Melhor administração corretivos de sabor;

Diminui a superfície total e específica ↓ forças de adesão, ↑ fluidez

enchimento de cápsulas e matrizes

↑ estabilidade; Possibilidade de revestimento

proteção, melhora aceitação, modificação da liberação;

Estabilidade.

Vantagens

Dose; Estabilidade; Preparação.

Desvantagens



Vantagens do granulados para comprimidos...

Produzir um livre fluxo Densificar os materiais Preparar misturas uniformes que não se separam Melhorar as características de compressão do fármaco Controlar a taxa de liberação do fármaco Facilitar a dispensação ou volume a ser dispensado Reduzir o pó Melhorar a aparência do comprimido



Tipos de granulados...

Vermiculares Esféricos Sacaretos granulados Granulados de chocolate Granulados efervescente



Vias de granulação

Granulação por Via ÚmidaClássica leito fluidizado

Granulação por Via Seca Por fusão



GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)

1. Umedecimento dos pós:

Mistura de pós Líquido de granulaçãoPA + ÁguaAglutinantes Etanol, metanol, isopropanol

Forma-se uma solução concentrada na superfície ↓∆

Crosta sólida

a) Granulado crostoso

Exigências para o produto Suficientemente insolúvel no líquido para

umedecimento; Estabilidade frente à umidade e calor




b) Granulado por Adesão (cola)

Solução aquosa aglutinante Gelatina (2-5%) Amido (5-20%)Mistura de pós + Mucilagens Xarope simples Metilcelulose (1-6%) PVP (0,5-3%)



Granulação a úmido

Aglutinante Incorporação % uso % em sol. Solvente

Amido pré gel. Úmido 2 – 5 10 – 15 Água

Seco 5 – 10 Água

Amido Úmido 2 – 5 5 – 25 Água

Gelatina Úmido 1 – 3 5 – 10 Água

PVP Úmido 0 – 7 5 – 10 Água ou álcool

HPMC Úmido 2 – 5 5 – 10 Água ou álcool

Etil celulose Úmido 1 – 5 2 – 10 Água ou álcool

Aglutinantes




1 – Pendular2 – Funicular

FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS

3 – Capilar4 - Gota

Volume de líquido de granulação adicionado (mL)

Tor

q ue

F (Nm)

1 2

3 4




FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS

Adesão e Coesão Filme interfaciais

Filmes líquidos móveis dentro dos granulos Formação de pontes sólidas após a evaporação

Ação do aglutinante• Pontes sólidas

Cristalização das substâncias dissolvidas




2. Divisão da massa (Granulação Propriamente dita) Pressão sobre o tamis

granulado largo bastoniforme

Matrizes perfuradas menor rugosidade boa fluidez

Vibração menor diâmetro esferóides ou elipsóides maior fluidez

Granulometria depende

• Luz do tamis ou crivo;• Consistência da massa (% água);• Tecnologia de granulação.







3. Secagem Estufas Leito de ar IV

Umidade Residual ≈ 1 a 3%

4. Calibração para separação dos finos soltar os grânulos




maxaladeira



GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Leito Fluidizado)



GRANULAÇÃO A SECO Fármaco; Diluente; Aglutinante; Desintegrante; Antiaderente/Deslizante/Lubrificante

Aglutinante Celulose microcristalina Lactose; Dextrose; Sacarose; Sulfato de cálcio; Polietilenogol 4000; Trifosfato de cálcio.



GRANULAÇÃO A SECO

1. Influência na rigidez ou coesividade da granulação: Rigidez

traduz a intensidade e a efetividade das forças coesivas no interior dos grânulos

2) Máquinas utilizadas para a compactação: Prensas hidráulicas Máquinas de comprimir alternativas Compactadores

de cilindros ou rolos lisos, denteados perfurados.



GRANULAÇÃO POR FUSÃO

PA hidratado --------∆-------- Pasta (crivo) 90-105° C

•Ácido Cítrico•Bicarbonato de sódio•Sulfato de Magnésio•Misturas eutéticos.



COMPRIMIDOS

“Comprimidos são formas farmacêuticas sólidas contendo princípios ativos normalmente preparados com auxilio de adjuvantes

farmacêuticos adequados (excipientes)”



Vantagens dos comprimidos...

Elegância na apresentação, fácil uso, portáveis (aparência, forma, cor) Podem apresentar vincos e gravações Dosagem correta e alto grau de precisão Praticidade na fabricação Menor dispêndio e cuidados na aquisição de embalagens adequadas Maior estabilidade em relação as outras formas Maior facilidade em administrar fármacos insolúveis em água Menor sensação de sabores e odores desagradáveis Ser deglutido sem prolongado contato com a mucosa bucal Permitem utilizar revestimentos externos Permite o controle na liberação do fármaco Menor volume quando comparado com outras formas (Facilidade de

armazenamento e distribuição) Ter uniformidade de peso e de conteúdo Manter sua qualidade durante todo o seu prazo de validade Ser resistente a choques e abrasão Apresentar boa liodisponibilidade



Desvantagens dos comprimidos...

Difícil deglutição do comprimidos em idosos e crianças Irritação local da mucosa gástrica (alguns fármacos) Diminuição da biodisponibilidade



Classificação ...

۞ Quanto a tecnologia de obtenção:

•Compressão direta•Compressão direta com adição de adjuvantes•Compressão com granulação prévia

•Seca•Úmida



Classificação ...

۞ Quanto ao emprego

Terapêutico

Direto

Indireto

interno

externo

Orais/bucais

Injetáveis (hipodérmicos)Ex.hormônios, insulina

interno

externo

Efervescentes

Injetáveis extemporâneos

Dissolução extemporâneaEx. KMnO4

Vaginais



Classificação ...

۞ Quanto ao emprego

Químico

Análises

Depuração de águas

preparações de soluções tampões reagentes

Meios de diagnostico



Tipos de comprimidos...

1. Comprimidos mastigáveis (ex.: antiácidos e vitaminas)

2. Comprimidos sublinguais (absorção rápida)

3. Comprimidos efervescente (reação: ácido cítrico + bicarbonato de sódio em meio aquoso)

4. Comprimidos com multicamadas (incompatibilidade, liberação prolongada, aparência)

5. Comprimidos revestidos por compressão (incompatibilidade)

6. Comprimidos revestidos com açúcar (mascarar odor e sabor, mascarar falhas de processamento)

7. Comprimidos revestidos com polímeros

8. Comprimidos com revestimento entérico (liberação do fármaco no intestino)



Forma do comprimido (matriz e punção)



PESAGEM E TAMIZAÇÃO DAS

MATÉRIAS-PRIMAS

MISTURA DAS MATÉRIAS-PRIMAS

SECAGEM

COMPREÇÃO DOS COMPRIMIDOS

MISTURA ÚMIDA

GRANULAÇÃO ÚMIDA

CALIBRAÇÃO DO GRANULO SECOMISTURA DO

LUBRIFICANTE

COMPRESSÃO DIRETA

ADIÇÃO DE AGLUTINANTE

COMPRESSÃO VIA ÚMIDA

Vias de preparação de comprimidos ...

PRÉ-COMPRESSÃO

MOAGEM

COMPRESSÃO VIA SECA




Fármacos diretamente compressíveis

• Dose elevada,

• Não ser higroscópico;

• Boa qualidade de fluxo;

• Boa compressibilidade (nem muito duro, nem elástico)

• Coesão após compressão;

• Desintegrável

Ex.: urotropina, KCl, KBr, Clorato, Dicromato e permanganato de potássio, NH4Cl, NH4I, NaCl, NaBr, Cicrato de sódio, ácido bórico, Sulfato de zinco.




Excipientes usados na Compressão direta• Fluidez;• Compressibilidade/compactibilidade• Perfil de Pressão/dureza• Fisiologicamente inerte;• Compatível com o P.A.;• Não alterar as propriedades físicas e/ou químicas durante a compressão;• Estável a O2, umidade e temperatura;• Ausência de sabor e odor;• Cor branca;• Não influenciar a biodisponibilidade;• Distribuição do tamanho das partículas similar ao P.A.;• Preço baixo.




Funções do Lubrificantes Função realmente lubrificanteFunção realmente lubrificante

Reduzir a fricção no momento do deslizamento Reduzir a fricção no momento do deslizamento das partículas e na interface entre o corpo do das partículas e na interface entre o corpo do comprimido e a parede da matriz, no momento da comprimido e a parede da matriz, no momento da formação deste e sua ejeção do interior do corpo formação deste e sua ejeção do interior do corpo da matriz.da matriz.

Função anti-adesivaFunção anti-adesivaPrevenir a adesão entre as superfícies Prevenir a adesão entre as superfícies

Auxiliar de fluxoAuxiliar de fluxoAumenta o fluxo modificando a interação entre as Aumenta o fluxo modificando a interação entre as

partículaspartículas




Lubrificantes

Lubrificante Atividade lubrificante

Atividade anti-aderente

Atividade deslizante

Estearatos metálicos Excelente Boa Pobre

Acido esteárico Boa Boa Nula

Silicas coloidais Nula Boa Excelente

Talco Pobre Excelente Boa

Amido Pobre Excelente Excelente

Estearato fumarato de sódio

Exelente (superior ao de

Mg)

Boa Boa



Vantagens da granulação por via úmida

Vantagens da granulação por via seca

Aumenta o tamanho e a esfericidade das partículas (melhora a coesão,uniformidade, densidade, fluxo e compressibilidade)

Reduz o ar incorporado nos pós Reduz o nível de pó Permite a adição de de soluções e suspensões Baixa pressão de compressão Produz boa distribuição e uniformidade de conteúdo A taxa de dissolução dos fármacos insolúveis pode ser

aumentada devido às propriedades dos solventes e ligantes adicionados

Economia em área, equipamentos e tempo Menor número de operações e equipamentos para validar Pode-se trabalhar com fármacos sensíveis a temperatura e

umidade



Etapas da Compressão

CompressãoCompressão Redução do volume liquido de uma área pela Redução do volume liquido de uma área pela

eliminação de espaços vazios e levando partículas a eliminação de espaços vazios e levando partículas a um contato próximoum contato próximo

ConsolidaçãoConsolidação Aumento da força mecânica ate a obtenção de Aumento da força mecânica ate a obtenção de

interações interparticularesinterações interparticulares

Compactação = Compactação = compressãocompressão + + consolidaçãoconsolidação Papel das forças de compressãoPapel das forças de compressão

Primariamente aumentar as áreas interfaciais de Primariamente aumentar as áreas interfaciais de contato entre partículas, ou seja, levar as superfícies contato entre partículas, ou seja, levar as superfícies das partículas adjacentes a juntas apresentarem forças das partículas adjacentes a juntas apresentarem forças de ação de superfície suficientes para se ligaremde ação de superfície suficientes para se ligarem



Ciclo de compressão

Maquina tipo “pica-pau” = 1 punção







Maquina rotatória = vários punções










Redução do tamanho das partículas partículas não uniformes (problemas segregação) surgimento de forças eletrostáticas inibe a completa mistura mudanças no estado cristalino pode afetar a solubilidade

Mistura Não homogênea distribuição do P.A. resulta em uma mistura

ineficiente ou inadequada. Mistura excessiva de lubrificante reduz as taxas de dissolução e

afeta a compactação. Granulação

Distribuição não homogênea dos ligantes e P.A. levam a um material rico ou pobre.

Umidade residual pode levar a degradação do P.A. Tamanho irregulares dos grânulos levam (e também grânulos

muito grandes ou muito finos) a problemas de compactação e ou uniformidade.

Alguns problemas na produção de comprimidos...



Comprimidos Irregular pressão de compactação afeta a dissolução Dificuldade na alimentação e enchimento da matriz leva a

uniformidade de conteúdo baixo (Variação de peso). Grande quantidade de lubrificante para facilitar a alimentação da

maquina reduz a taxa de dissolução. Descoroação e laminação Comprimidos sarapintados Tamanho e distribuição do granulado antes da compressão Escoamento deficiente Mistura deficiente Variação da dureza Alteração dos punções Impressão dupla “Picking” e “sticking”

Revestimento Uniformidade irregular ou um incompleto revestimento dos comprimidos leva a

diferentes modelos de dissolução.

Alguns problemas na produção de comprimidos...



Laminação ou descoroação (Capping) de comprimidos

“sticking”



Gravação de comprimidos...



Variação no Peso Variação na Dureza Adesão as paredes da Matriz Adesão aos Punções Descabeçamentos Variação no Tempo de Desintegração Variação na Dosificação

Problemas na produção de comprimidos...

Comentar as possíveis Causas e as SoluçõesComentar as possíveis Causas e as Soluções

Comprimidos 2006

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