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19 OFICINA ESPAOLA DEPATENTES Y MARCAS
ESPAA
11 Nmero de publicacin: 2 290 42951 Int. Cl.:
A61K 31/41 (2006.01)A61K 31/192 (2006.01)A61K 31/216
(2006.01)A61P 9/12 (2006.01)A61P 9/10 (2006.01)A61P 13/12
(2006.01)A61P 25/28 (2006.01)A61P 3/10 (2006.01)
12 TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA T386 Nmero de solicitud europea:
03704413 .886 Fecha de presentacin : 16.01.200387 Nmero de
publicacin de la solicitud: 146772887 Fecha de publicacin de la
solicitud: 20.10.2004
54 Ttulo: Composiciones farmacuticas que comprenden valsartan e
inhibidores de NEP.
30 Prioridad: 17.01.2002 US 349660 P
45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:16.02.2008
45 Fecha de la publicacin del folleto de la
patente:16.02.2008
73 Titular/es: Novartis AG.Lichtstrasse 354056 Basel, CH
72 Inventor/es: Webb, Randy, Lee yKsander, Gary, Michael
74 Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de
publicacin en el Boletn europeo de patentes, dela mencin de
concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse
ante la Oficina Europeade Patentes a la patente concedida. La
oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo
seconsiderar como formulada una vez que se haya realizado el pago
de la tasa de oposicin (art. 99.1 delConvenio sobre concesin de
Patentes Europeas).E
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Venta de fascculos: Oficina Espaola de Patentes y Marcas. P de
la Castellana, 75 28071 Madrid
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DESCRIPCIN
Composiciones farmacuticas que comprenden valsartan e
inhibidores de NEP.
La angiotensina II interacciona con receptores especficos sobre
la superficie de la clula diana. Ha sido posibleidentificar
subtipos de receptores que son denominados, por ejemplo, receptores
AT 1 y AT 2. En los ltimos tiemposse han dedicado grandes esfuerzos
a identificar sustancias que se unen al receptor AT 1. Dichos
ingredientes activossuelen ser denominados como antagonistas de
angiotensina II. Debido a la inhibicin del receptor AT 1, los
anta-gonistas se pueden emplear, por ejemplo, como
antihipertensivos o para el tratamiento de fallo cardiaco
congestivo,entre otras indicaciones. Los antagonistas de
angiotensina II han de entenderse, por tanto, como aquellos
ingredientesactivos que se unen al subtipo de receptor AT 1.
Los inhibidores del sistema renina-angiotensina son frmacos bien
conocidos que descienden la presin sanguneay ejercen acciones
beneficiosas en la hipertensin y en el fallo cardiaco congestivo,
como se describe, por ejemplo,en N. Eng. J. Med. 316, 23 (1987) p.
1429-1435. Se conoce un gran nmero de inhibidores peptdicos y no
pep-tdicos del sistema renina-angiotensina, siendo los inhibidores
de ACE los ms ampliamente estudiados, los cualesincluyen los
frmacos captopril, enalapril, lisinopril, benazepril y spirapril.
Aunque el principal modo de accin delos inhibidores de ACE implica
la prevencin de la formacin del pptido vasoconstrictor Ang II, se
ha informa-do en Hypertension, 16, 4 (1990) p. 363-370 que ACE
escinde una variedad de sustratos peptdicos, incluyendo lospptidos
vasoactivos bradiquinina y sustancia P. Se ha demostrado la
prevencin de la degradacin de bradiquininapor inhibidores de ACE y
en Circ. Res., 66, 1 (1990) p. 242-248 se ha informado que la
actividad de los inhibido-res de ACE en algunas condiciones es
mediada por la elevacin de los niveles de bradiquinina en lugar de
por lainhibicin de la formacin de Ang II. En consecuencia, no se
puede presuponer que el efecto de un inhibidor deACE es debido
exclusivamente a la prevencin de la formacin de angiotensina y
posterior inhibicin del sistemarenina-angiotensina.
La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa;
atriopeptidasa, NEP) es una metaloproteasa que contienezinc que
escinde una variedad de sustratos pptidos en el lado amino-terminal
de aminocidos aromticos. VaseBiochem. J., 241, (1987) p. 237-247.
Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no de forma
limitativa, facto-res natriurticos atriales (ANF, conocidos tambin
como ANP), pptido natriurtico del cerebro (BNP),
met-y-leu-encefalina, bradiquinina, neuroquinina A y sustancia
P.
Los ANPs son una familia de pptidos vasodilatadores, diurticos y
antihipertensivos, que han sido el obje-to de recientes informes en
la bibliografa al respecto, por ejemplo Annu. Rev. Pharm. Tox., 29,
(1989) p. 23-54. Una de las formas, ANF 99-126, es una hormona
pptida en circulacin que se libera del corazn duranteestados de
distensin cardiaca. La funcin de ANF es la de mantener la
homeostasis salina y acuosa, as comola de regular la presin
sangunea. El ANF es inactivado rpidamente en la circulacin por al
menos dos proce-sos: una eliminacin mediada por receptores expuesta
en Am. J. Physiol-, 256 (1989) p. R469-R475 y una inac-tivacin
enzimtica por va de NEP expuesta en Biochem. J., 243 (1987) p.
183-187. Con anterioridad se ha de-mostrado que los inhibidores de
NEP potencian las respuestas de ANF, hipotensiva, diurtica,
natriurtica y enplasma, a la inyeccin farmacolgica de ANF en
animales experimentales. La potenciacin de ANF por dos in-hibidores
especficos de NEP es expuesta por Sybertz et al., en J. Pharmacol.
Exp. Ther. 250, 2 (1989) p. 624-631 y en Hypertension, 15, 2 (1990)
p. 152-161, mientras que la potenciacin de ANF por NEP se ha
descri-to en general en la Patente US No. 4.749.688. En la Patente
US No. 4.740.499 Olins describe el uso de tiorfanoy celatorfano
para potenciar pptidos atriales. Adems, los inhibidores de NEP
hacen descender la presin san-gunea y ejercen efectos de tipo ANF
tales como diuresis y excrecin aumentada de guanosina
3,5-monofosfa-to cclico (cGMP) en algunas formas de hipertensin
experimental. La accin antihipertensiva de los inhibidoresde NEP es
mediada a travs de ANF debido a que los anticuerpos a ANF
neutralizarn la reduccin de la presinsangunea.
La enfermedad vascular hipertensiva prolongada y sin controlar
conduce finalmente a una variedad de cambiospatolgicos en rganos
diana, tales como corazn y rin. La hipertensin sostenida puede
conducir tambin a unamayor aparicin de apoplejas. Por tanto, existe
una gran necesidad de evaluar la eficacia de la terapia
antihipertensiva,un examen de otros puntos finales
cardiovasculares, ms all de los de disminuir la presin sangunea,
para obteneruna percepcin de los beneficios del tratamiento
combinado.
La naturaleza de las enfermedades vasculares hipertensivas es
multifactorial. En ciertas circunstancias, se hancombinado frmacos
con diferentes mecanismos de accin. Sin embargo, el solo hecho de
considerar cualquier com-binacin de frmacos que tienen distintos
modos de accin no conduce necesariamente a combinaciones con
efectosventajosos. Por tanto, existe la necesidad de disponer de
una terapia de combinacin ms eficaz que presente menosefectos
secundarios perjudiciales.
La WO 01/74348 describe composiciones farmacuticas que
comprenden omapatrilat o gemopatrilat y un agenteantihipertensivo.
Un ejemplo del agente antihipertensivo es Valsartan. Estas
composiciones se emplean para el trata-miento de la hipertensin
sistlica.
En EP-A-0498361 y EP-A-0726072 se describen composiciones
farmacuticas que comprenden ciertos inhibidoresde NEP y un
inhibidor de AT-1. Estas composiciones farmacuticas se emplean para
el tratamiento, por ejemplo, de la
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hipertensin y trastornos renales. Segn un aspecto, la presente
invencin se refiere a una composicin farmacuticaque comprende:
(i) el antagonista de AT 1 valsartan o una sal farmacuticamente
aceptable del mismo y
(ii) ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
o ci-do
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
o una sal farmacutica-mente aceptable de los mismos
y un vehculo farmacuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invencin se refiere a un kit que
comprende, en recipientes separados en un solo envasecomposiciones
farmacuticas que comprenden, en uno de los recipientes, una
composicin farmacutica que compren-de ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
o cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
y, en un segundo recipiente, una composi-cin farmacutica que
comprende valsartan.
En otra modalidad de la invencin, la presente invencin se
refiere a una composicin farmacutica como laanteriormente descrita
y un diurtico, en especial hidroclorotiazida.
Valsartan es el antagonista del receptor AT 1
(S)-N-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2;(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina
de frmula (1) y se describe en EP 0443983 A y Patente US
5.399.578,
cuyas descripciones se incorporan aqu en su totalidad solo con
fines de referencia.
Los inhibidores de NEP dentro del alcance de la presente
invencin, en especial ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
o cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenil-metil)-4-amino-2R-metilbutanoico
o en cada caso una sal farmacuticamente aceptable de los mismos, se
describenen la Patente US No. 5.217.996.
Un diurtico es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado
del grupo consistente en clorotiazida, hidroclo-rotiazida,
metilclotiazida y clorotalidon. El ms preferido es la
hidroclorotiazida.
Los compuestos a combinar pueden estar presentes como sales
farmacuticamente aceptables. Si estos compuestostienen, por
ejemplo, al menos un centro bsico, los mismos pueden formar sales
de adicin de cido. Tambin sepueden formar las correspondientes
sales de adicin de cido que tienen, si se desea, otro centro bsico
presente. Loscompuestos que tienen al menos un grupo cido (por
ejemplo COOH) pueden tambin formar sales con bases. Adems,se pueden
formar las correspondientes sales internas en el caso de que un
compuesto comprenda, por ejemplo, tantoun grupo carboxi como un
grupo amino.
Con respecto al ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoi-co,
las sales preferidas incluyen la sal sdica descrita en la Patente
US No. 5.217.996, la sal de trietanolamina yla sal de
tris(hidroximetil)aminometano. La preparacin de la sal de
trietanolamina y de la sal de tris(hidroximetil)aminometano se
puede efectuar como sigue:
Trietanolamina - a ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
(349 mg, 0,048 mmol) se aaden 5 ml de ter etlico y 0-113 ml (0,848
mmol) de trietano-lamina en 1 ml de acetato de etilo. El slido se
recoge y se seca fundiendo a 69-71C.
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Tris(hidroximetil)aminometano - a ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
(3,2 g, 7,78 mmol) se aaden 32 ml de acetato de etilo y 940 mg
(7,78 mmol)de tris(hidroximetil)aminometano. La suspensin se diluye
con 45 ml de acetato de etilo y se refluye durantela noche
(alrededor de 20 horas). La reaccin se enfra a 0C, se filtra, se
lava el slido con acetato de etilo,y se seca, fundiendo a
114-115C.
Las sales de ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbu-tanoico
formadas con trietanolamina y tris(hidroximetil)aminometano son
nuevas y se pueden emplearcomo inhibidores de NEP.
Otra modalidad de la presente invencin son dichas nuevas sales,
su uso como inhibidores de NEP, especial-mente para prevenir y
tratar estados y enfermedades asociados con la inhibicin de NEP,
composicionesfarmacuticas que comprenden estas sales y su
combinacin con valsartan, especialmente para el trata-miento de
estados y enfermedades como los descritos para las combinaciones de
la presente invencintanto anteriormente como de aqu en
adelante.
Se ha comprobado de manera sorprendente que una combinacin de
valsartan y un inhibidor de NEP consigue unefecto teraputico mayor
que la administracin de valsartan, inhibidores de ACE o inhibidores
de NEP individualmentey promueve menos angioedema que el observado
con la administracin de un inhibidor de vasopeptidasa por s solo.La
mayor eficacia tambin se puede documentar como una duracin de accin
prolongada. La duracin de accinpuede ser controlada bien por el
tiempo para el retorno a la lnea de base antes de la siguiente
dosis, o bien como elrea por debajo de la curva (AUC) y se expresa
como el producto del cambio de la presin sangunea en milmetrosde
mercurio (cambio en mm Hg) y la duracin del efecto (minutos, horas
o das).
Otras ventajas son que se pueden emplear dosis ms bajas de los
frmacos individuales a combinar de acuerdocon la presente invencin,
para reducir la dosificacin, por ejemplo, las dosis no necesitan
ser solo con frecuenciams pequeas, sino que tambin se pueden
aplicar menos frecuentemente, o bien se pueden emplear para
disminuir laincidencia de efectos secundarios. La administracin
combinada de valsartan o una sal farmacuticamente aceptabledel
mismo y un inhibidor de NEP o una sal farmacuticamente aceptable
del mismo, se traduce en una importanterespuesta en un mayor
porcentaje de pacientes tratados, es decir, se obtiene una mayor
respuesta del paciente, inde-pendientemente de la etiologa
subyacente del estado. Esto concuerda con los deseos y necesidades
de los pacientesque han de ser tratados.
Puede demostrarse que la terapia de combinacin con valsartan y
un inhibidor de NEP se traduce en una terapiaantihipertensiva ms
eficaz (independientemente de que sea una hipertensin maligna,
esencial, reno-vascular, diab-tica, sistlica aislada u otro tipo
secundario de hipertensin) a travs de una eficacia mejorada y
tambin como unamayor velocidad de respuesta del paciente.
La estructura de los agentes activos identificados por nombres
genricos o comerciales o por nmeros de cdigo,se puede tomar de la
edicin actual del compendio estndar The Merck Index o de bases de
datos, pro ejemploLife Cycle Patents International (e.g. IMS World
Publications). Los contenidos correspondientes de tales fuentes
seincorporan aqu nicamente con fines de referencia. Cualquier
persona experta en la materia podr identificar plena-mente los
agentes activos y, tomando como base estas referencias, podr tambin
preparar y ensayar las indicacionesy propiedades farmacuticas en
modelos de ensayo estndar, tanto in vitro como in vivo.
El experto en la materia pertinente podr seleccionar plenamente
un modelo de ensayo relevante para probar laeficacia de una
combinacin de la presente invencin en las indicaciones teraputicas
ofrecidas anteriormente y deaqu en adelante.
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Se realizan estudios representativos con una combinacin de
valsartan y ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico,
por ejemplo, aplicando la siguiente metodologa:
Se evala la eficacia del frmaco en varios modelos con animales
incluyendo la rata con sal de acetato dedeoxicorticosterona
(DOCA-sal) y la rata hipertensiva de forma espontnea (SHR),
mantenidas con unadieta normal de sal o con una carga de sal (4-8%
de sal en pienso para ratas o 1% de NaCl en el agua debeber).
El modelo de ensayo con DOCA-sal utiliza un protocolo de estudio
agudo o crnico. El procedimiento deestudio agudo comprende evaluar
los efectos de las diversas sustancias de ensayo en un periodo
experimen-tal de 6 horas empleando ratas con la arteria femoral
residente y catteres venosos. El Procedimiento deEstudio Agudo
evala las sustancias de ensayo respecto a su capacidad para reducir
la presin sanguneadurante la fase establecida de hipertensin con
DOCA-sal. Por el contrario, el Procedimiento de EstudioCrnico evala
la capacidad de las sustancias del ensayo para prevenir o retardar
la subida de presin san-gunea durante la fase de desarrollo de
hipertensin con DOCA-sal. Por tanto, la presin sangunea puedeser
controlada en el procedimiento de estudio crnico por medio de un
radiotransmisor. El radiotransmisorse implanta quirrgicamente en la
aorta abdominal de las ratas, antes del inicio del tratamiento con
DOCA-sal, y de este modo antes de la induccin de la hipertensin. La
presin sangunea se controla crnicamentedurante periodos de hasta 6
semanas (aproximadamente una semana antes de la administracin de
DOCA-sal y durante 5 semanas despus). Las ratas son anestesiadas
con un inhalante de 2-3% de isofurano enoxgeno seguido por Amytal
sodium (amobarbital) 100 mg/kd, ip. El nivel de anestesia es
determinado porun modelo de respiracin rtmica constante.
Procedimiento de estudio agudo
Las ratas padecen una nefrectoma unilateral en el momento de la
implantacin de DOCA. Se sujeta el pelo con unapinza en el flanco
izquierdo y parte posterior del cuello y se frota con una torunda
con alcohol estril y povidona/yodo.Durante la ciruga las ratas se
colocan en una almohadilla calentadora para mantener la temperatura
del cuerpo en37C.
Se practica una incisin de 20 mm a travs de la piel y msculo
subyacente para dejar expuesto el rin izquierdo.El rin se libera de
tejido circundante, se exterioriza y se atan dos ligaduras (seda
3-0) de forma segura alrededorde la arteria renal y vena proximal a
su unin con la aorta. La arteria renal y la vena son entonces
cortadas y seretira el rin. Las heridas en el msculo y piel se
cierran con una sutura de seda 4-0 y presillas de acero
inoxidablepara heridas, respectivamente. Al mismo tiempo, se
practica una incisin de 15 mm en la parte posterior del cuelloy se
implanta subcutneamente un pellet de liberacin a las 3 semanas
(Innovative Research of America, Sarasota,Florida) que contiene
acetato de deoxicorticosterona (100 mg/kg). La herida se cierra
entonces con presillas de aceroinoxidable y ambas heridas se tratan
con povidona/yodo; las ratas son administradas con una inyeccin
intramuscularpost-quirrgica de procana penicilina G (100.000 U) y
buprenorfina (0,05-0,1 mg/kg) s.c. Las ratas son
colocadasinmediatamente en agua de beber conteniendo 1% NaCl + 0,2%
KCl; este tratamiento se contina durante al menos 3semanas en cuyo
momento los animales se han vuelto hipertensivos y quedan
disponibles para los experimentos.
Cuarenta y ocho horas antes del experimento, los animales son
anestesiados con isofurano y se implantan catteresen la arteria
femoral y vena para medir la presin arterial, recogida de sangre y
administracin de los compuestos delensayo. Se deja que las ratas se
recuperen durante 48 horas mientras estn retenidas en una jaula de
Plexiglas de usodomstico, la cual sirve tambin como la cmara
experimental.
Procedimiento de estudio crnico
Este procedimiento es el mismo que el anterior excepto que las
ratas se implantan con un radiotransmisor 7-10 dasantes de la
nefrectoma unilateral e iniciacin de DOCA y sal. Adems, las ratas
no padecen ciruga para la colocacinde catteres en la arteria
femoral y vena. Los radiotransmisores son implantados en la forma
descrita en M.K. Bazil,C. Krulan y R.L. Webb Telemetric monitoring
of cardiovascular parameters in conscious spontaneously
hypertensiverats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905, 1993.
Se establecen entonces los protocolos en el ordenador para la
medicin de la presin sangunea, ritmo cardiaco,etc, en puntos de
tiempo predeterminados. Se recogen datos de lnea de base o
referencia en diversos puntos detiempo y durante varios intervalos
de tiempo. Por ejemplo, los valores de la lnea de referencia o
pre-dosis consistennormalmente en la recogida de datos y promediado
de los mismos durante 3 periodos de tiempo consecutivos de 24horas
antes de la administracin del frmaco.
La presin sangunea, el ritmo cardiaco y la actividad se
determinan en varios puntos de tiempo preseleccionadosantes,
durante y despus de la administracin del frmaco. Todas las
mediciones se llevan a cabo en animales norestringidos y no
molestados. El tiempo de estudio mximo, determinado por la vida de
la batera, podra ser tanprolongado como de 9 meses. Para estudios
de esta duracin, las ratas son dosificadas oralmente (1-3 ml/kg
vehculo)no ms de dos veces al da, o bien el frmaco se administra
por va del agua de beber o se mezcla con alimento. Para
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estudios de una duracin ms corta, es decir hasta 8 semanas, los
frmacos se administran por medio de minibombasosmticas implantadas
subcutneamente. Las minibombas osmticas se eligen en base a la
velocidad y tiempo desuministro del frmaco. Las dosis de valsartan
van desde 1 a 10 mg/kg/da y las del ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
van desde 10 a 50 mg/kg/da.
Adems, se emplean SHR para estudiar los efectos de valsartan en
combinacin con ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico.
Los antecedentes hipertensivos de las SHRse modifican mediante
carga crnica de sal en un intento de suprimir el sistema
renina-angiotensina (RAS) o poragotamiento crnico de sal para
activar el RAS en las SHR. Estas manipulaciones se realizarn para
evaluar de formams extensiva la eficacia de las diversas sustancias
del ensayo. Los experimentos realizados en ratas hipertensivas
deforma espontnea (SHR) son aportados por Taconic Faros,
Germantown, New Cork (Tac: N(SHR)fBR). Se implantaun dispositivo
radiotelemtico (Data Sciences International, Inc., St. Paul,
Minnesota) en la aorta abdominal inferiorde todos los animales del
ensayo entre las 14 y 16 semanas de edad. Se dejan recuperar todas
las SHR del procedi-miento de implantacin quirrgica durante al
menos dos semanas antes del inicio de los experimentos. Los
parmetroscardiovasculares son controlados de forma continua por
medio del radiotransmisor y transmitidos a un receptor endonde la
seal digitalizada es entonces recogida y almacenada empleando un
sistema de adquisicin de datos porordenador. La presin sangunea
(media de la presin arterial sistlica y diastlica) y el ritmo
cardiaco se controlan enSHR conscientes en libre movimiento y sin
molestar en sus jaulas. La presin sangunea arterial y el ritmo
cardiacose miden cada 10 minutos durante 10 segundos y se anotan.
Los datos anotados para cada rata representan los valoresmedios
promediados durante un periodo de 24 horas y estn constituidos por
las 144 muestras de 10 minutos recogidascada da. Los valores en la
lnea de referencia para la presin sangunea y ritmo cardiaco
consisten en el promediode tres lecturas consecutivas de 24 horas
tomadas antes de iniciar los tratamientos con los frmacos. Todas
las ratasson alojadas individualmente en una cmara de temperatura y
humedad controlada y se mantienen en un ciclo de luz-oscuridad de
12 horas.
Adems de los parmetros cardiovasculares, se registran tambin
determinaciones semanales del peso corporal detodas las ratas. Los
tratamientos son administrados en el agua de beber, por va de una
sonda oral diaria en minibombasosmticas como antes se ha indicado.
Si se administra en el agua de beber, se mide el consumo de agua
cinco vecespor semana. Las dosis de valsartan y ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
para las ratas individuales son calculadas entonces en base al
consumo de agua por cada rata, laconcentracin de sustancia
medicamentosa en el agua de beber y pesos corporales individuales.
Todas las solucionesde frmaco en el agua de beber se reconstituyen
cada 3-4 das. Las dosis tpicas de valsartan en el agua de
beberoscilan entre 3 y 30 mg/kg/da, mientras que la dosis de ster
etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
depende en gran medida del agente especfico utilizado. En la mayora
delas situaciones, la dosis diaria no exceder de 50 mg/kg/da cuando
se administra como monoterapia. En combinacin,se emplean dosis ms
bajas de cada agente y, de manera correspondiente, el valsartan se
administra en una dosis de 1 a30 mg/kg/da y el ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoicoen
dosis por debajo de 50 mg/kg/da. Sin embargo, en casos en donde se
aumenta la velocidad de respuesta con eltratamiento en combinacin,
las dosis son idnticas a las utilizadas como monoterapia.
Cuando los frmacos se administran por medio de una sonda oral,
la dosis de valsartan es de 1 a 50 mg/kg/day la dosis de ster
etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
noexcede de 100 mg/kg/da.
Una vez finalizados los estudios crnicos, las ratas SHR o
DOCA-sal son anestesiadas y se retira rpidamente elcorazn. Despus
de separar y retirar los colgajos atriales, se pesa el ventrculo
izquierdo y los ventrculos izquierdoms derecho (total) y se anota.
Las masas ventricular izquierda y ventricular total se normalizan
entonces respec-to al peso corporal y se anota. Todos los valores
anotados para la presin cardiaca y masa cardiaca representan
lamedia sem del grupo.
Se determinan la funcin y estructura vascular despus del
tratamiento para evaluar los efectos beneficiosos dela combinacin.
Las SHR son estudiadas de acuerdo con los mtodos descritos por
Intengan HD, Thibault G, Li JS,Schiffrin EL, Circulation 1999, 100
(22): 2267-2275. Similarmente, la metodologa para evaluar la funcin
vascularen ratas DOCA-sal se describe en Intengan HD, Park JB,
Schiffrin, EL, Hypertension, 1999, 34 (4 part 2): 907-913.
Los resultados disponibles indican un efecto teraputico
sorprendente de la combinacin segn la invencin.
Segn un aspecto, el objeto de esta invencin consiste en
proporcionar una composicin farmacutica en combi-nacin, por
ejemplo, para el tratamiento o prevencin de la hipertensin.
Otro ingrediente activo puede ser un diurtico, en especial la
hidroclorotiazida.
En esta composicin, los componentes (i) y (ii) se pueden obtener
y administrar de forma conjunta, uno tras el otroo por separado en
una forma de dosificacin unitaria combinada o en dos formas de
dosificacin unitaria separadas.
La forma de dosificacin unitaria puede ser tambin una combinacin
fija.
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La composicin de la presente invencin tambin se puede emplear
para el tratamiento o prevencin de una hiper-tensin, que comprende
administrar, a un mamfero necesitado de dicho tratamiento, una
cantidad teraputicamenteeficaz de la combinacin de los componentes
(i) y (ii) y un vehculo farmacuticamente aceptable.
La cantidad teraputicamente eficaz de cada uno de los
componentes de la combinacin de la presente invencinse puede
administrar de forma simultnea o en secuencia y en cualquier
orden.
El correspondiente ingrediente activo o una sal farmacuticamente
aceptable del mismo se puede emplear tambinen forma de un hidrato o
puede incluir otros disolventes usados para la cristalizacin.
Las composiciones farmacuticas segn la invencin se pueden
preparar de manera conocida per se y sonaquellas que resultan
adecuadas para administracin enteral, tal como oral o rectal, y
parenteral a mamferos (ani-males de sangre caliente), incluyendo el
ser humano, que comprenden una cantidad teraputicamente eficaz
delcompuesto farmacolgicamente activo, solo o en combinacin con uno
o ms vehculos farmacuticamente acepta-bles, especialmente adecuados
para aplicacin enteral o parenteral. Las formulaciones orales
tpicas incluyen com-primidos, cpsulas, jarabes, elixires y
suspensiones. Las formulaciones inyectables tpicas incluyen
soluciones ysuspensiones.
Los vehculos farmacuticamente aceptables tpicos para utilizarse
en las formulaciones anteriormente descritasvienen ejemplificados
por: azcares tales como lactosa, sucrosa, manitol y sorbitol;
almidones tales como almidnde maz, almidn de tapioca y almidn de
patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa
sdica,etilcelulosa y metilcelulosa; fosfatos de calcio tales como
fosfato diclcico y fosfato triclcico; sulfato sdico, sulfatoclcico;
polivinilpirrolidona, alcohol polivinlico; cido esterico;
estearatos de metales alcalinotrreos tales comoestearato de
magnesio y estearato de calcio; cido esterico; aceites vegetales
tales como aceite de cacahuete, aceite dealgodn, aceite de ssamo,
aceite de oliva y aceite de maz; surfactantes no inicos, catinicos
y aninicos; polmerosde etilenglicol; betaciclodextrina; alcoholes
grasos; y slidos de cereales hidrolizados, as como otras cargas,
ligantes,desintegrantes, tampones, conservantes, antioxidantes,
lubricantes, aromatizantes y similares, todos ellos compatiblesy no
txicos, generalmente utilizados en formulaciones farmacuticas.
La invencin se refiere tambin a la combinacin de composiciones
farmacuticas separadas en forma de un kit.Se trata de un kit que
combina dos unidades separadas; una composicin farmacutica de
valsartan y una composicinfarmacutica de inhibidor de NEP. La forma
del kit resulta particularmente ventajosa cuando los componentes
separa-dos han de ser administrados en diferentes formas de
dosificacin (por ejemplo, formulacin parenteral de valsartan
yformulacin oral de NEP) o cuando se administra en diferentes
intervalos de dosificacin.
Estos preparados farmacuticos son para administracin enteral,
tal como oral, y tambin rectal o parenteral ahomeotermos,
comprendiendo los preparados del compuesto farmacolgicamente activo
bien solo o bien junto consustancias auxiliares farmacuticas
usuales. Por ejemplo, los preparados farmacuticos consisten en 0,1%
a 90%, conpreferencia 1% a 80%, de los compuestos activos. Los
preparados farmacuticos para administracin enteral o parente-ral se
encuentra, por ejemplo, en forma de unidades de dosificacin, tales
como comprimidos revestidos, comprimidos,cpsulas o supositorios y
tambin ampollas. Estos se preparan de manera ya conocida per se,
por ejemplo, usando pro-cesos convencionales de mezcla, granulacin,
revestimiento, solubilizacin o liofilizacin. De este modo, los
prepara-dos farmacuticos para uso oral se pueden obtener combinando
los compuestos activos con excipientes slidos, si sedesea
granulando una mezcla que ha sido ya obtenida y, si se requiere o
es necesario, procesando la mezcla o granuladopara formar
comprimidos o ncleos de comprimidos revestidos despus de aadir
sustancias auxiliares adecuadas.
La dosificacin del compuesto activo puede depender de diversos
factores, tales como modo de administracin,especie homeotrmica,
edad y/o estado del individuo.
Las dosificaciones preferidas de los ingredientes activos de la
combinacin farmacutica segn la presente inven-cin son
dosificaciones teraputicamente eficaces, en especial aquellas que
son disponibles en el comercio.
Normalmente, en el caso de administracin oral, la dosis diaria
aproximada de 1 mg a 360 mg puede estimarse,por ejemplo, para un
paciente de alrededor de 75 kg de peso.
El valsartan se suministra como una forma de unidad de
dosificacin adecuada, por ejemplo, una cpsula o com-primido, y que
comprende una cantidad teraputicamente eficaz, por ejemplo de 20 a
230 mg, de valsartan que puedeaplicarse a los pacientes. La
aplicacin del ingrediente activo se puede efectuar hasta 3 veces al
da, comenzando, porejemplo, con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg
de valsartan, aumentando a 80 mg al da y adems a 160 mg al dahasta
300 mg al da. Preferentemente, el valsartan se aplica una vez o dos
veces al da en pacientes con fallo cardiacoen una dosis de 80 mg o
160 mg, respectivamente, en cada uno de los casos. Las dosis
correspondientes se puedentomar, por ejemplo, por la maana, al
medioda o por la tarde. En el caso de fallo cardiaco se prefiere la
administracinq.d. o b.i.d.
En el caso de inhibidores de NEP, las formas de unidades de
dosificacin preferidas son, por ejemplo, comprimidoso cpsulas que
comprenden, por ejemplo, de 20 mg a 800 mg, con preferencia de 50
mg a 700 mg, incluso mspreferentemente de 100 mg a 600 mg e incluso
ms preferentemente de 100 mg a 300 mg, administrados una vez
alda.
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En el caso de diurticos, las formas de unidades de dosificacin
preferidas son, por ejemplo, comprimidos ocpsulas que comprenden,
por ejemplo, de 5 mg a 50 mg, con preferencia de 6,25 mg a 25 mg.
Preferentemente seadministra, una vez al da, una dosis diaria de
6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg de hidroclorotiazida.
Las dosis anteriores abarcan una cantidad teraputicamente eficaz
de los ingredientes activos de la presente inven-cin.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencin anteriormente
descrita.
Ejemplo de formulacin 1
Comprimidos revestidos con pelcula
El comprimido revestido con pelcula se prepara, por ejemplo,
como sigue:
Una mezcla de valsartan, celulosa microcristalina, crospovidona,
parte de la slice coloidal anhidra/dixido desilicio
coloidal/Aerosile 200, dixido de silicio y estearato de magnesio,
se mezclan previamente en un mezcladorde difusin y luego se tamiza
a travs de una criba. La mezcla resultante se premezcla de nuevo en
un mezclador dedifusin, se compacta en un compactador de rodillos y
luego se tamiza a travs de una criba. A la mezcla resultante,se
aade el resto de la slice coloidal anhidra/dixido de silicio
coloidal/Aerosile 200 y la mezcla final se produce enun mezclador
de difusin. La mezcla entera se comprime en una mquina rotativa
formadora de comprimidos y loscomprimidos se revisten con una
pelcula empleando rojo plido Diolac en una bandeja perforada.
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Ejemplo de formulacin 2
Comprimidos revestidos con pelcula
El comprimido revestido con pelcula se prepara, por ejemplo,
como se ha descrito en el ejemplo de formulacin1.
Ejemplo de formulacin 3
Comprimidos revestidos con pelcula
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Composicin de Opadry
El comprimido revestido con pelcula se prepara, por ejemplo,
como se ha descrito en el ejemplo de formulacin1.
Ejemplo de formulacin 4
Cpsulas
El comprimido se prepara, por ejemplo, como sigue:
Granulacin/secado
El valsartan y la celulosa microcristalina se granulan por
aspersin en un granulador de lecho fluidificado conuna solucin de
granulacin consistente en povidona y laurilsulfato sdico disueltos
en agua purificada. El granuladoobtenido se seca en un secador de
lecho fluidificado.
Molienda/mezcla
El granulado seco se muele junto con crospovidona y estearato de
magnesio. La masa se mezcla entonces en unmezclador de tipo de
tornillo cnico durante 10 minutos aproximadamente.
Encapsulacin
Las cpsulas de gelatina dura vacas se llenan con los grnulos a
granel mezclados bajo condiciones controladasde temperatura y
humedad. Las cpsulas llenas se desempolvan, se inspeccionan
visualmente, se comprueba su pesoy se garantiza por el departamento
de seguridad de calidad.
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Ejemplo de formulacin 5
Cpsulas
La formulacin se prepara, por ejemplo, como se ha descrito en el
ejemplo de formulacin 4.
Ejemplo de formulacin 6
Cpsula de gelatina dura
Ejemplo de formulacin 7
Una cpsula de gelatina dura, que comprende como ingrediente
activo, por ejemplo,
(S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina,
se puede formular, por ejemplo, como sigue:
Composicin:
Los componentes (1) y (2) se granulan con una solucin de los
componentes (3) y (4) en agua. Se aaden loscomponentes (5) y (6) al
granulado seco y la mezcla se introduce en cpsulas de gelatina dura
de tamao 1.
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REIVINDICACIONES
1. Una composicin farmacutica que comprende:
(i) el antagonista de AT 1 valsartan o una sal farmacuticamente
aceptable del mismo y
(ii) ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
o ci-do
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
o una sal farmacutica-mente aceptable de los mismos
y un vehculo farmacuticamente aceptable.
2. Una composicin farmacutica segn la reivindicacin 1, en donde
el ster etlico de cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
es una sal de trietanolamina o tris(hidroximetil)amino-metano del
mismo.
3. Una composicin farmacutica segn la reivindicacin 1, que
comprende adems un diurtico.
4. Un kit que comprende en recipientes separados en un solo
envase composiciones farmacuticas que compren-den en uno de los
recipientes una composicin farmacutica que comprende ster etlico de
cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico
o cido
N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenil-metil)-4-amino-2R-metilbutanoico
y, en un segundo recipiente, una composicin farmacutica que
comprende val-sartan.
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