ANA MARIA MAGNI Comportamento dos antitérmicos ibuprofeno e dipirona em crianças febris Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Medicina. São Paulo 2010
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ANA MARIA MAGNI
Comportamento dos antitérmicos ibuprofeno e
dipirona em crianças febris
Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São
Paulo para obtenção do título de Mestre em Medicina.
São Paulo
2010
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ANA MARIA MAGNI
Comportamento dos antitérmicos ibuprofeno e
dipirona em crianças febris
Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São
Paulo para obtenção do título de Mestre em Medicina.
Orientadora: Profa. Dra. Paula Bruniera
São Paulo
2010
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Magni, Ana Maria
Comportamento dos antitérmicos ibuprofeno e dipirona em crianças
febris./ Ana Maria Magni. São Paulo, 2010.
Dissertação de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa
Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Medicina
timpânica igual ou inferior 37,5ºC (99,5 ºF) (Wong et al, 2001).
A temperatura corporal varia durante o dia (ritmo circadiano). É mais baixa pela
madrugada e no início da manhã. A máxima ocorre no final da tarde (Murahovschi,
2003; Porth e Kunert, 2004).
O lactente até um ano de idade apresenta temperatura mais elevada que o
adulto porque apresenta grande área de superfície corporal e elevado metabolismo
(Rodrigues e Bricks, 2003; Murahovschi, 2003; Ward, 2009).
1.1.3 Histórico da febre
O homem primitivo buscava explicações para o aparecimento das doenças e
seus sintomas, que apareciam sem causa aparente e ameaçavam a saúde e a vida. Ele
começou a investigar a natureza de sua existência. A medicina originou-se das práticas
mágicas e sacerdotais, com ritos complexos, nos quais era evocado o sobrenatural
(Margotta, 1998).
Por volta do ano 2000 a.C., os sumérios relataram a febre por intermédio de
pictogramas baseada em representações simples dos objetos da realidade. Conheciam
várias doenças, tipo de febre e a maneira de tratá-las (Margotta, 1998).
1 Para transformar graus Fahrenheit (ºF) em Celsius (ºC) deve-se reduzir 32 da temperatura em ºF. O
resultado, dividir por 9 e multiplicar por 5. Exemplo: 99ºF = 99 – 32 = 67 : 9 = 7,44 x 5 = 37,2ºC
(Ward,2010).
5
Hipócrates por volta de 400 a.C. acreditava que o corpo humano era constituído
da união de quatro elementos: quente, frio, molhado e seco. O calor inato era condição
básica da vida e caso falhasse ocorreria a morte. Para ele, a temperatura corpórea
tinha ampla relação com os humores (sangue, fleuma, bile amarela e bile negra). A
manifestação de febre representava o excesso de bile amarela. Seus discípulos
seguiam o mestre, visitavam os pacientes e perguntavam sobre suas queixas.
Examinavam de maneira minuciosa o corpo humano, que incluía a “medição” da
temperatura com a colocação da mão sobre o peito do paciente (Margotta, 1998; Hadad
Junior, 2008).
Na era Cristã, Aulo Cornélio Celso descreve os quatro pontos cardiais do
processo inflamatório: rubor, calor, dor e tumor. Na Idade Média ocorreram as grandes
epidemias, tais como, a peste negra e a “dança de São Vito”. O clero, para combater os
sintomas das doenças e por consequência a febre, praticava o exorcismo convencido
de que as doenças estavam relacionadas às impurezas e possessões demoníacas
(Margotta, 1998).
Na Renascença, por volta de 1526, Paracelso escreveu mais de 300 obras
baseadas em observações clínicas, inclusive sobre febre. No século XVII William
Harvey descreveu o fluxo sanguíneo e concluiu que era contínuo e sempre na mesma
direção (Margotta, 1998; Hadad Junior, 2008).
O interesse pelas medidas das funções vitais proporcionou o desenvolvimento de
vários instrumentos, inclusive o termômetro de mercúrio por Gabriel Fahrenheit
(Strathern, 2005).
Na Era Moderna, Claude Bernard emitiu o conceito de “ambiente interno”. Para
ele o corpo é mantido constante por mecanismos interativos e autoreguladores. Os
processos metabólicos que ocorrem no organismo são geradores de calor
(Margotta,1998; Hadad Junior, 2008).
Ignaz Semmelweiss, no século XIX observou que a febre era responsável pela
morte de mulheres após o parto. Demonstrou que agentes patogênicos das mãos e
instrumentos provocavam as mortes. O obstetra húngaro constatou que os agentes
podiam ser eliminados por assepsia das mãos e por meio de antissépticos
(Margotta,1998).
6
Em 1868, Carl Wunderlich, estudou a temperatura corpórea de 25000 pacientes,
com obsevações obtidas duas vezes ao dia, num período de 20 anos. Ele observou que
o termômetro era instrumento útil no fornecimento de informações sobre a condição da
pessoa doente e a temperatura, uma das respostas fisiológicas mais frequentes
monitoras durante uma doença. (Porth e Kunert, 2004).
Com a descoberta da penicilina por Alexander Fleming, em 1928, deu-se o
primeiro passo para a descoberta de novos antibióticos. Na mesma época surgiram
vacinas e exames complementares que auxiliaram o diagnóstico, bem como, melhora
da saúde pública e medidas de higiene (Margotta, 1998).
1.1.4 Aferição da temperatura
A temperatura pode ser aferida em diferentes locais do corpo. As vias utilizadas
são: oral, retal, timpânica e axilar. A aferição da temperatura por via retal é a mais fiel.
Nesse local existe melhor relação com a temperatura central. É possível que a via oral
seja a mais utilizada. Antigamente ela era aferida com termômetro de mercúrio que
oferecia duplo risco por causa do vidro e do mercúrio. Hoje proscrito o seu uso.
Recomenda-se termômetro digital padrão validado. No Brasil, a aferição da temperatura
axilar está culturalmente consagrada (Murahovschi, 2003).
Figura 1 - Aferição da temperatura axilar
`
Fonte: Mount Nittany Medical Center. Axillary temperature. [on line]. Available from: www. mountnittany.org/.../documents?ID=456 [27 Jul 2009].
7
A técnica de aferição consiste em enxugar a axila, se houver sudorese, seguido
da colocação do termômetro. Mantêm-se o braço firmemente apertado contra o tórax.
Aguarda-se a emissão de sinal sonoro de alarme. A temperatura poderá ser verificada
no visor (Murahovschi, 2003).
1.1.5 Fisiopatologia da febre
A temperatura corporal é regulada pelo centro termorregulador que está
localizado no hipotálamo anterior, na região pré-óptica que mantém a temperatura
interna, apesar das grandes oscilações no consumo energético e alterações ambientais
(Rodrigues e Bricks, 2003; Ward, 2009).
O hipotálamo recebe informações concernentes à temperatura de todo o
organismo e as compara com a temperatura de referência no ponto de termorregulação
(set-point) que funciona como termostato, ao qual compete manter o equilíbrio entre a
produção (termogênese) e perda de calor (termólise), de acordo com o caso
(Murahovschi, 2003; Ward, 2009).
A febre é decorrente de um ajuste no ponto termorregulador num patamar
elevado (Murahovschi, 2003). A ação é realizada nos centros termocorretores
localizados no hipotálamo posterior (Ward, 2009).
8
Figura 2 - Fisiopatologia da febre
Fonte: Adaptado de Guyton AC, Hall JE. Temperatura corporal, regulação da temperatura e febre. In: Guyton AC, Hall JE. Tratado de fisiologia médica. 11ª ed. Rio Janeiro: Elsevier; 2006. p.898. PG* = prostaglandina.
O hipotálamo posterior possui quatro núcleos com função termo-corretoras:
núcleo simpático adrenérgico que promove a liberação de noradrenalina e produz
vasoconstrição da pele. Ele permite menor perda de calor por radiação e desencadeia a
pilo ereção, o que reduz a perda de calor por convecção; núcleo simpático colinérgico
que está relacionado com as glândulas sudoríparas; núcleo de termogênese por
calafrios que é responsável pela produção de calor, tipo calafrio, da musculatura
esquelética; e núcleo da termogênese por não calafrios que são estruturas que
controlam a produção de calor por meio de hormônios (Guyton e Hall, 2006).
Quando o ser humano é invadido por microorganismo os mecanismos de defesa
são ativados para a destruição rápida e efetiva do agressor. Os macrófagos englobam o
invasor (pirógenos exógenos) e produzem substâncias pirógenas endógenas como as
citocinas que incluem a interleucina-1, o interferon, o fator de necrose tumoral, a
inteleucina-6 e a interleucina-11. A circulação sanguínea chega ao hipotálamo anterior
9
e ativam o sistema enzimático da ciclogenases. Estas transformam o ácido aracdônico
em prostaglandina, que é a substância capaz de causar mudança acima do limite da
temperatura corpórea normal. O mediador lipídio mais estudado é a prostaglandina E2
(Rodrigues e Bricks, 2003; Brahmer e Sande, 2004; Powell, 2005; Ward, 2009).
A prostaglandina altera o set-point do centro regulador e eleva a temperatura
corpórea. Ela é a última mensageira do processo de origem da febre (Brahmer e
Sande, 2004; Ward, 2009).
Figura 3 - Esquema da patogênese da febre
Fonte: Brahmer J, Sande MA. Febre de origem indeterminada. In: Wilson WR, Sande Doenças infecciosas: diagnóstico e tratamento. São Paulo: Artmed; 2004. p.257. IL Interleucina; FNT, fator de necrose tumoral; IFN interferon; FIL, fator inibitório leucêmico; FNTC, fator neurotrópico ciliar; e OncM, oncostatina M.
1.1.6 Temperatura normal, hipotermia, febre, hiperpirexia e hipertemia
Nenhuma temperatura singular pode ser considerada normal. Ela se eleva
durante o exercício e varia com as temperaturas extremas do ambiente. As aferições
têm demonstrado faixas de temperaturas “normais”, que variam entre 36,0ºC e 37,5ºC.
10
A temperatura corpórea oscila com o exercício e com a temperatura do ambiente
(Guyton e Hall, 2006).
Figura 4 - Classificação da temperatura corporal axilar
Hipotermia........................................................................abaixo de 36,0ºC.
Temperatura normal.................................................entre 36,0ºC a 37,2ºC.
Febre.................................................................................acima de 37,2ºC.
Subfebril...............................................37,3ºC a 37,9ºC.
Febre baixa.................................entre 38,0ºC a 39,1ºC.
Febre alta...........................................maior que 39,1ºC.
Hiperpirexia..........................................acima de 40,0ºC.
Fonte: Adaptado de Pernetta C. Dados antropométricos. Temperatura. In: Pernetta C. Semiologia Pediátrica. 5ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1990. p.39. Murahovschi J. A criança com febre no consultório. J Pediatr. (Rio J.) 2003;79(supl.1):S55-S64.
Quando a temperatura corpórea se eleva acima dos 40,5ºC muitas células se
danificam. Exames anatomopatológicos decorrentes da hiperpirexia demonstram
hemorragias e degeneração parenquimatosa das células de todo o corpo. As células do
sistema nervoso central, uma vez lesadas, não poderão ser substituídas. Portanto,
temperaturas corpóreas elevadas devem ser combatidas (Guyton e Hall, 2006).
A hipertermia é a elevação da temperatura corpórea por mecanismos distintos da
febre, sem alteração do termostato hipotalâmico. Ela pode se causada por aumento da
produção de calor após exercícios físicos, intoxicação por salicilatos, feocromocitoma,
hipertiroidismo, displasia ectodérmica e hipertermia maligna. Pode ocorrer por
diminuição da perda de calor como ocorre por excesso de agasalhos, por temperatura
ambiental elevada, intoxicação por anticolinérgicos e por alguns antibióticos (Rodrigues
e Bricks, 2003).
11
1.1.7 Etiologia da febre
A febre na faixa etária pediátrica, com maior frequência tem origem viral em
relação à bacteriana. Baker e Bell (1999) constataram que 87% das causas de febre
foram de etiologia viral e 13% bacteriana. Das bacterianas, 50% foram causadas por
infecção do trato urinário, 6% por bacteremia, 12,8% por meningite e o restante por
outras etiologias bacterianas.
As causas de febre em crianças são: infecções agudas e crônicas; desidratação:
(desidratação aguda, febre da sede e diabetes) e queimaduras; doenças do sistema
nervoso central: hemorragias e tumores intracranianos; crises hemolíticas: anemias
hemolíticas, genéticas e adquiridas; hemorrágicas: reabsorção de derrames
sanguíneos; doenças malignas: leucemia, doença de Hodgkin e outros tumores;
doenças de hipersensibilidade: reações a soros animais, vacinas e alguns
Crises autolimitadas, com duração menor que 15 minutos;
São benignas com recuperação total após período curto de sonolência;
Não levar a distúrbios mentais ou sequelas;
Não aumenta o risco de epilepsia;
Episódio único em 70% dos casos;
A recorrência está relacionada com antecedentes familiares e primeira
crise antes de um ano de idade;
Eletroencefalograma normal nas intercrises; e
Não necessitar de uso de anticonvulsivante.
Fonte: Adaptada de Rosemberg et al. Convulsão febril benigna: os problemas neurológicos e neuomusculares. In: Murahovschi J. Pediatria: diagnóstico e tratamento. 6ª ed. São Paulo: Sarvier; 2003. p. 216. Jones T, Jacobsen SJ. Childhood febrile seizures: overview and implications. Int J Med Sci. 2007; 4:110-4.
14
Pacientes com epilepsia idiopática podem exibir com frequência maior
convulsões associadas a doenças febris (Johnston, 2005).
1.1.10 Benefícios e malefícios da febre sobre o organismo humano
O combate a febre com o uso de antitérmicos é benéfico do ponto de vista
prático. Sua ausência constitui índice valioso da condição hígida. Se a febre é uma
reação do organismo frente uma agressão, combatê-la alteraria os mecanismos
fisiológicos do organismo (Porth e Kunert, 2004).
Tratá-la ou não com medicação continua assunto polêmico. Com a elevação da
temperatura há migração e produção de substâncias bactericidas pelos neutrófilos,
produção de interferon e ocitocinas que são importantes na resposta imunológica
(Bricks, 2006). Ocorre também diminuição da absorção de ferro e do ferro livre
circulante o que provoca diminuição do crescimento bacteriano. A febre pode reduzir a
produção de toxina pelos microorganismos invasores, bem com a sua multiplicação. É
mecanismo de defesa como resposta ao processo inflamatório. A redução da
temperatura com o uso de antitérmicos pode provocar a excreção mais prolongada de
vírus (Bricks, 2006).
Figura 6 - Efeitos benéficos da febre
Fonte: Adaptada de Ward MA. Pathophysiology and treatment of fever in infants and children. Last literature review version 17.3: September 2009. Available from: http/www.uptodateonline.com/online/content/topic.do=3ftopicKey=3dpedi_id/19036=26selectedTitle=3d2=257E150=26source=3dsearch_result [2010 Feb 11].
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A elevação da temperatura em um grau centígrado provoca o aumento do
metabolismo em 10 a 12%. Desencadeia o aumento do consumo de oxigênio, aumento
da produção de gás carbônico e do trabalho cardíaco. Cria instabilidade metabólica,
sobretudo em crianças cardiopatas e hipoxêmicas (Ward, 2009).
A composição corporal e a ligação proteica são diferentes nas diversas idades
das crianças, o que pode alterar a resposta terapêutica ao medicamento antitérmico
(Brown et al, 1992).
A água extracelular corresponde a 45% do peso corporal no recém-nascido a
termo decrescendo a 39% na primeira semana de vida. A função renal no período
neonatal é caracterizada por predomínio glomerular sobre o tubular. Isso reduz a
superfície de filtração e o coeficiente de permeabilidade do sódio e da água e protege o
organismo contra as perdas. A febre pode causar perda insensível de água pela pele e
pulmões e provocar hipernatremia com hipovolemia (Gallacci e Sanches, 1994).
Figura 7 - Indicação do uso dos antitérmicos
Queixa ou presença de mal-estar por parte da criança;
Necessidade de controlar a perda hídrica e de eletrólitos para evitar a desidratação;
Alteração do nível de consciência;
Antecedentes de crise convulsiva;
Presença de taquipneia ou taquicardia significativa;
Necessidade de diminuir o consumo de oxigênio, tais como: cardiopatia,
pneumopatia crônica e desnutrição; e
Necessidade de diferenciar se o comprometimento do estado geral é decorrente da
febre ou de processo infeccioso importante.
Fonte: Adaptada de Ward MS. Pathophysiology and treatment of fever in infants and children. Last literature review version 17.3: September 2009. Available from: http/www.uptodateonline.com/online/content/topic.do=3ftopicKey=3dpedi_id/ 19036=26selectedTitle=3d2=257E150=26source=3dsearch_result [2010 Feb 11].
A Organização Mundial da Saúde (OMS) desencoraja o uso de antitérmicos em
temperaturas menores que 39,0ºC e os reserva para o uso em pacientes com
temperatura elevadas (Eichenwald, 2003).
16
1.1.11 Medidas de controle da febre: físicas e medicamentosas
1.1.11.1 Físicas
As medidas de controle da febre podem ser físicas e medicamentosas. Ações
físicas só devem ser usadas, como coadjuvantes. Elas controlam a temperatura
corporal, mas não agem no set-point hipotalâmico. O estímulo para a diminuição da
temperatura no set-point só é alcançado por ações medicamentosas (Schmitt, 1984).
As medidas físicas são: utilização de roupas leves, ambiente ventilado,
hidratação, banho morno de imersão por 10 a 20 minutos e fricção da pele com esponja
com água morna por 20 a 30 minutos, associadas à medicação antitérmica. As medidas
físicas de controle da febre só estão justificadas nos casos de temperatura acima de
39,5ºC e somente se trouxerem conforto à criança e nunca na vigência de convulsão
febril (Farhat et al, 2003).
1.1.11.2 Medicamentosas
Vários são os medicamentos utilizados no tratamento da febre e dor. O agente
ideal deveria apresentar: ação rápida; duração da atividade presumível; rápida
metabolização, quando descontinuado; múltiplas vias de administração; infusão
facilmente manipulada quando contínua, no caso da dor; efeitos limitados sobre a
função cardiorrespiratória; efeitos e duração não alterados por doença hepática ou
renal; e sem interação com outros medicamentos. (Barbosa et al, 2003).
A utilização de medicamentos antitérmicos e analgésicos em berçários deve ser
utilizada com critério. Recém-nascidos pré-termo e com baixo peso, às vezes,
necessitam permanecer internados por tempo prolongado, submetidos a procedimentos
invasivos e dolorosos com frequentes colheitas de sangue (Bernaldo e Huberman,
2002).
A farmacocinética e a farmacodinâmica dos antitérmicos variam com a idade. Os
lactentes respondem de modo diferente das crianças maiores e dos adultos. A vida
média de eliminação da maioria dos medicamentos é prolongada em neonatos e
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crianças jovens em virtude dos sistemas enzimáticos serem imaturos, bem como a
depuração desses fármacos serem mais lenta (Rang et al, 2007).
Nos recém-nascidos, por causa da concentração sérica diminuída de albumina e
alfa ácido glicoproteína, apresentam ligações protéicas reduzidas. Alguns antitérmicos
circulam livremente no sangue, ao invés de ligados às proteínas e com isso apresentam
concentrações séricas próximas à toxicidade. São contraindicados nessa faixa etária
(Rang et al, 2007).
Os medicamentos mais utilizados para o controle da febre são os antitérmicos
não entorpecentes, que são vendidos sem prescrição médica (Barbosa et al, 2003).
Figura 8 – Medicações analgésicas e antitérmicas não entorpecentes
Paraminofenólico – acetaminofeno;
Sulfonanilidico – nimesulida;
Ácidos enólicos:
oxicans – piroxican; e
pirazolonas – dipirona;
Ácidos carboxílicos:
salicilatos – aspirina;
propiônico: ibuprofeno, naproxeno, fenopropeno, cetoprofeno e flurbiprofeno;
antranílico – ácido nefemânico;
acético:
indolacético – indometacina;
pirolacético – ketorolac; e
fenilacético – diclofenato.
Fonte: Adaptado de Barbosa SMM, Santos E, Schvartsman C. Tratamento da dor aguda e crônica em crianças e adolescentes. In: Marcondes E, Vaz FAC, Ramos JLA, Okay Y. Pediatria básica. 9ª ed. São Paulo: Sarvier; 2003. v. 2. p. 520. (v.2: Pediatria clínica geral).
Os analgésicos não entorpecentes mais utilizados são os: analgésicos anti-
inflamatórios (ibuprofeno, aspirina e diclofenato); e analgésicos antitérmicos
(ibuprofeno, aspirina, paracetamol e dipirona) (Bricks,1998).
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São dois os tipos de ciclogenases: ciclogenase 1 (Cox 1) que é distribuído por
todo o organismo (sistema digestório, plaquetas, rins e outros órgãos); e ciclogenase 2
(Cox 2) enzima relacionada com os processos inflamatórios (Rodrigues e Bricks, 2003;
Burke et al, 2007).
Muitos dos medicamentos anti-inflamatórios não-hormonais (AINHs) são
inibidores de ambas as enzimas, em grau variável. A ação anti-inflamatória está
relacionada ao Cox 2, enquanto os efeitos indesejáveis, particularmente em relação ao
trato digestório, estão relacionados ao Cox 1 (Rang et al, 2007).
Figura 9 - Mecanismo de ação dos medicamentos anti-inflamatórios não-hormonais
(AINHs)
Fonte: Adaptada Moreno-Brea MR. Tolerabilidad de aspirina. Rev Soc Esp Dolor. 2005;12:360.
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Os analgésicos não entorpecentes são também denominados medicamentos
over the counter (OTC)2 (Kirkland, 2009). Pela facilidade de aquisição dos antitérmicos
deve-se manipulados com cautela e guardá-los fora do alcance das crianças para
evitar o risco de ingestão acidental. No Brasil, os antitérmicos são responsáveis por
14% das intoxicações medicamentosas em crianças menores de dez anos (Rodrigues e
Bricks, 2003).
Figura 10 - Antitérmicos não entorpecentes mais utilizados em Pediatria
Fonte: Murahovschi, J. A criança com febre no consultório. J Pediatr. (Rio J.) 2003;79(supl.1):S63.
(Resutados parciais da resposta ao tratamento e Base de dados do estudo)
Tabela I – Distribuição das 80 crianças febris medicadas com dose oral única de
dipirona ou ibuprofeno em 2 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre Medicamento Resposta ao tratamento (2h)
Total Excelente Satisfatória Não satisfatória
Alta (p=0,390)*
Dipirona n 4 2 5 11
% 36,4 18,2 45,4 100,0
Ibuprofeno n 6 3 2 11
% 54,5 27,3 18,2 100,0
Total n 10 5 7 22
% 45,5 22,7 31,8 100,0
Baixa (p=0,173)*
Dipirona n 12 11 5 28
% 42,9 39,3 17,9 100,0
Ibuprofeno n 17 12 1 30
% 56,7 40,0 3,3 100,0
Total n 29 23 6 58
% 50,0 39,7 10,3 100,0
*Teste do Qui-Quadrado.
Na tabela I, demonstrou-se a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória),
após 2 horas da ingestão da medicação. No grupo de febre alta a resposta terapêutica
com dipirona foi de 54,6% e no grupo com ibuprofeno de 81,8%. Para o grupo de febre
baixa, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 82,2% e
com grupo do ibuprofeno de 96,7%.
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Tabela II – Distribuição das 77 crianças febris medicadas com dose oral única de
dipirona ou ibuprofeno em 3 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre Medicamento Resposta ao tratamento (3h)
Total Excelente Satisfatória Não satisfatória
Alta (p=0,014)*
Dipirona n 4 1 6 11
% 36,4 9,1 54,5 100,0
Ibuprofeno n 10 1 0 11
% 90,9 9,1 0,0 100,0
Total n 14 2 6 22
% 63,6 9,1 27,3 100,0
Baixa (p=0,106)*
Dipirona n 12 13 1 26
% 46,2 50,0 3,8 100,0
Ibuprofeno n 21 8 0 29
% 72,4 27,6 0,0 100,0
Total n 33 21 1 55
% 60,0 38,2 1,8 100,0
*Teste Qui-Quadrado.
Na tabela II, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória), após 3 horas
da ingestão da medicação. No grupo de febre alta e com dipirona foi de 45,5% e no
grupo com ibuprofeno de 100,0%. Para o grupo de febre baixa, a resposta terapêutica
(excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 96,2% e no grupo com ibuprofeno foi
de 100,0%. No grupo de febre alta a resposta terapêutica foi estatisticamente
significante (p = 0,014) e na febre baixa ficou no limite da significância (p = 0,106).
95
Tabela III – Distribuição das 75 crianças febris medicadas com dose oral única de
dipirona ou ibuprofeno em 4 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre Medicamento Resposta ao tratamento (4h)
Total Excelente Satisfatória Não satisfatória
Alta
(p=0,047)*
Dipirona N 3 2 4 9
% 33,4 22,2 44,4 100,0
Ibuprofeno N 7 4 0 11
% 63,6 36,4 0,0 100,0
Total N 10 6 4 20
% 50,0 30,0 20,0 100,0
Baixa (p=0,345)*
Dipirona N 13 8 5 26
% 50,0 30,8 19,2 100,0
Ibuprofeno N 20 5 4 29
% 69,0 17,2 13,8 100,0
Total N 33 13 9 55
% 60,0 23,6 16,4 100,0
*Teste do Qui-Quadrado.
Na Tabela III, demonstrou-se a resposta terapêutica (excelente mais a
satisfatória), após 4 horas da ingestão da medicação. No grupo de febre alta com
dipirona ela foi de 55,6% e no grupo com ibuprofeno de 100,0%. Para o grupo de febre
baixa, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 80,8% e
no grupo com ibuprofeno de 86,2%. No grupo de febre alta a resposta terapêutica foi
estatisticamente significante (p = 0,047).
96
Tabela IV – Distribuição das 65 crianças febris medicadas com dose oral única de
dipirona ou ibuprofeno em 5 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre Medicamento Resposta ao tratamento (5h)
Total Excelente Satisfatória Não satisfatória
Alta (p=0,197)*
Dipirona n 2 3 2 7
% 28,6 42,8 28,6 100,0
Ibuprofeno n 7 1 3 11
% 63,6 9,1 27,3 100,0
Total n 9 4 5 18
% 50,0 22,2 27,8 100,0
Baixa (p=0,141)*
Dipirona n 13 6 2 21
% 61,9 28,6 9,5 100,0
Ibuprofeno n 19 2 5 26
% 73,1 7,7 19,2 100,0
Total n 32 8 7 47
% 68,1 17,0 14,9 100,0
*Teste do Qui-Quadrado.
Na tabela IV, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória), após 5 horas
da ingestão da medicação. No grupo de febre alta com dipirona foi de 71,4% e no grupo
com ibuprofeno de 72,7%. Para o grupo de febre baixa, a resposta terapêutica
(excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 90,5% e no grupo com ibuprofeno de
80,8%.
97
Tabela V – Distribuição das 54 crianças febris medicadas com dose oral única de
ibuprofeno ou dipirona em 6 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre Medicamento Resposta ao tratamento (6h)
Total Excelente Satisfatória Não satisfatória
Alta (p=0,304)*
Dipirona n 2 1 3 6
% 33,3 16,7 50,0 100,0
Ibuprofeno n 5 2 1 8
% 62,5 25,0 12,5 100,0
Total n 7 3 4 14
% 50,0 21,4 28,6 100,0
Baixa (p=0,124)*
Dipirona n 8 7 4 19
% 42,1 36,8 21,1 100,0
Ibuprofeno n 15 5 1 21
% 71,4 23,8 4,8 100,0
Total n 23 12 5 40
% 57,5 30,0 12,5 100,0
*Teste do Qui-Quadrado.
Na tabela V, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória), após 6 horas
da ingestão da medicação. No grupo de febre alta com dipirona foi de 50,0% e no grupo
com ibuprofeno de 87,5%. Para o grupo de febre baixa, a resposta terapêutica
(excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 78,9% e no grupo com ibuprofeno de
95,2%.
98
Tabela VI – Distribuição das 42 crianças febris medicadas com dose oral única de
dipirona ou ibuprofeno em 7 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre Medicamento Resposta ao tratamento (7h)
Total Excelente Satisfatória Não satisfatória
Alta (p=0,741)*
Dipirona n 2 0 1 3
% 66,7 0,0 33,3 100,0
Ibuprofeno n 3 1 2 6
% 50,0 16,7 33,3 100,0
Total n 5 1 3 9
% 55,6 11,1 33,3 100,0
Baixa (p=0,229)*
Dipirona n 9 4 2 15
% 60,0 26,7 13,3 100,0
Ibuprofeno n 13 1 4 18
% 72,2 5,6 22,2 100,0
Total n 22 5 6 33
% 66,7 15,2 18,2 100,0
*Teste do Qui-Quadrado.
Na tabela VI, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória), após 7 horas
da ingestão da medicação, No grupo de febre alta a com dipirona foi de 66,7% e no
grupo com ibuprofeno de 66,7%. Para o grupo de febre baixa, a resposta terapêutica
(excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 86,7% e no grupo com ibuprofeno de
79,8%. A análise pelo pequeno número de casos (nove) ficou prejudicada.
99
Tabela VII – Distribuição das 31 crianças febris medicadas com dose oral única de
dipirona ou ibuprofeno em 8 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre Medicamento Resposta ao tratamento (8h)
Total Excelente Satisfatória Não satisfatória
Alta ((p=0,221)**
Dipirona n 2 0 0 2
% 100,0 0,0 0,0 100,0
Ibuprofeno n 2 0 2 4
% 50,0 0,0 50,0 100,0
Total n 4 0 2 6
% 66,7 0,0 33,3 100,0
Baixa (p=0,391)*
Dipirona n 8 3 1 12
% 66,7 25,0 8,3 100,0
Ibuprofeno n 9 3 1 13
% 69,2 23,1 7,7 100,0
Total n 17 6 2 25
% 68,0 24,0 8,0 100,0
*Teste do Qui-Quadrado.
Na tabela 15, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória), após 8 horas
da ingestão da medicação, No grupo de febre alta com dipirona foi de 100,0% e no
grupo com ibuprofeno de 50,0%. Para o grupo de febre baixa, a resposta terapêutica
(excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 91,7% e no grupo com ibuprofeno de
92,3%. A análise pelo pequeno número de casos (seis) ficou prejudicada.
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Referências Bibliográficas
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RESUMO Magni, A.M. Comportamento dos antitérmicos ibuprofeno e dipirona em crianças febris. São Paulo, 2010. Dissertação de Mestrado – Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Introdução: Febre é causa frequente das consultas de emergências pediátricas. A escolha do melhor antitérmico sempre foi motivo de controvérsia. Os mais utilizados em pediatria são: paracetamol, ibuprofeno e dipirona. Há muitos estudos sobre os dois primeiros e poucos em relação à dipirona por não ser comercializada mundialmente. Objetivo: Analisar o comportamento da temperatura em crianças febris medicadas com dose oral única do ibuprofeno (10 mg/kg) versus dipirona (15 mg/kg) em duas, três, quatro, cinco, seis, sete e oito horas, após medicação antitérmica, em relação à temperatura inicial. Casuística e Método: Estudo comparativo, aberto, randomizado (1:1), realizado no setor Emergência Pediátrica do Hospital Municipal São Luiz Gonzaga, na cidade de São Paulo, entre setembro de 2000 a março de 2001. Participaram 80 crianças de ambos os sexos, com doenças agudas febris, idade entre
seis meses a oito anos, peso 6 kge 22kg, febre há pelo menos quatro horas e no máximo 48 horas e temperatura axilar basal entre 38,0oC e 40,3 oC. Foram divididas em dois grupos: febre alta (˃39,1oC) e febre baixa (entre 38,0oC e 39,1oC) e grupo do ibuprofeno e da dipirona. Foram excluídas as crianças que receberam analgésicos, antipiréticos ou antiinflamatórios nas seis horas anteriores à inclusão ao estudo, em uso de antibióticos nas 12 horas que antecederam ao estudo, com doença grave, alérgicas as medicações estudadas e com contraindicação à administração oral de medicamentos. O comportamento da temperatura baseou-se nos critérios de descontinuidade, segurança (eventos adversos), resposta ao tratamento baseada em critérios objetivos de: excelente, satisfatória e não satisfatória, tolerabilidade e eficácia terapêutica. Utilizou-se o teste do Qui-Quadrado, t-Student, Mann-Whitney e Análise de Variância para Medidas Repetidas (ANOVA). O nível de significância adotado foi de 5%. Resultados: 38,8% das crianças permaneceram afebris ao longo de oito horas; 100,0% das crianças obtiveram decréscimo da temperatura, com ambas as medicações, nas duas primeiras horas do estudo; 100,0% das crianças no grupo de febre alta e medicadas com ibuprofeno foram mantidas até a quinta hora e 100,0% das medicadas com dipirona até a terceira hora. Após a quinta hora houve descontinuidade com ambas as medicações, maior no grupo da dipirona.No grupo de febre baixa a descontinuidade se iniciou a partir da terceira hora e se acentuou após sexta hora. A eficácia antipirética na febre alta, foi estatisticamente significante, a favor do ibuprofeno na terceira e quarta hora após a medicação. No grupo de febre baixa a diferença foi estatisticamente significante, a favor do ibuprofeno, na terceira hora após a medicação. Conclusão: Este estudo, demonstrou que dose oral única de ibuprofeno proporciona atividade antipirética mais acentuada, do que dose oral única de dipirona, principalmente na presença de febre alta. Ambas as medicações foram bem toleradas e seguras em curto prazo. Palavras-chave: febre, ibuprofeno, dipirona, analgésicos não entorpecentes e criança.
125
ABSTRACT
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ABSTRACT Magni, AM. Behavior antipyretic ibuprofen and dipyrone in febrile children. São Paulo, 2010. Dissertação de Mestrado – Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.
Introduction: Fever is a common cause of consultations in emergency rooms. The antipyretic choice is always been controversial. The most commonly used in children are paracetamol, ibuprofen and dipyrone. There are many studies on the first two and few in relation to dipyrone for not being marketed worldwide. Objective: Analyze the behavior of temperature in febrile children treated with single oral dose of ibuprofen (10 mg / kg) versus dipyrone (15 mg / kg) in two, three, four, five, six, seven and eight hours after medication antipyreticefficacy in relation to the initial temperature. Methods: A randomized, open-label, randomized (1:1), carried out at the Emergency Unit of the Hospital Municipal São Luiz Gonzaga, the city of São Paulo, between September 2000 and March 2001. Attended by 80 children of both sexes with acute febrile diseases, aged six months to eight years, weighing between 6 kg and 22kg, fever for at least four hours and a maximum of 48 hours and temperature rate between 38.0 and 40,3oC. They were divided into two groups: high fever (˃ 39.1oC) and low-grade fever (between 38.0oC and 39.1oC) and group of ibuprofen and dipyrone. We excluded children who received analgesics, antipyretics or anti-inflammatory drugs in the six hours prior to inclusion in the study, use of antibiotics in the 12 hours preceding the study, with severe, allergic studied medication and contraindications to oral administration of drugs. The behavior of the temperature based on the criteria of discontinuity, safety (adverse events), and response to treatment based on objective criteria: excellent, satisfactory and unsatisfactory, tolerability and therapeutic efficacy. We used the chi-square, t-test, Mann-Whitney test and ANOVA. The level of significance was 5%. Results: 38.8% of children remained afebrile over eight hours, 100.0% of the children had a decrease in temperature, with both medications in the first two hours of study, 100.0% of the children in the group of high fever and treated with ibuprofen were maintained until the fifth hour and 100.0% of medicated induced with up to three hours. After the fifth hour there was discontinuity with both medications, higher in the dipirona.No group of low-grade fever discontinuity started from the third hour and became more marked after the sixth hour. The antipyretic efficacy in high fever was statistically significant in favor of ibuprofen in the third and fourth hours after medication. In the group of low-grade fever, the difference was statistically significant in favor of ibuprofen in the third hour after medication. Conclusion: This study demonstrated that single oral dose of ibuprofen provides antipyretic activity more pronounced than single oral dose of dipyrone, especially in the presence of high fever. Both medications were well tolerated and safe in the short term. Keywords: fever, ibuprofen, dipyrone, non-narcotic analgesics and child.
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Listas e Apêndices
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Listas e Apêndices
Aprovação no Comitê de Ética da Santa Casa de São Paulo (067/99);
Aprovação no Comissão Nacional de Ensino e Pesquisa (CONEP) (126/2000); e
Parecer da Janssen-Cilag Farmacêutica datada de 01/2009.
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Declaração de conflito de interesse
Este estudo foi realizado por intermédio de fundo de pesquisa patrocinado pela
Janssen Cilag Farmacêutica.
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