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Lisosomas:
Organelos, concentran enzimas hidrolasas acidas (que funciona a
pH 5-5.5) Tamao variable 0.05 0.5 micras, depende su tamao a las
molculas que tenga En su membrana se localizan sistema de
transporte de Monmeros Posee una membrana altamente glicosilada,
las cuales le brindan proteccin
contra sus propias hidrolasa Los lisosomas poseen bombas de
protones en su membrana las cuales ayudan a
tener su pH optimo (ocupan ATP) Con gran heterogeneidad
morfolgica, consecuencia de los diferentes
sustratos de degradacin. Hidrolasas: nombre genrico a enzimas
que son capaces de romper molculas mediante la adicin de agua,
degrada molculas para generar monmeros para la sntesis de
otras.
pH optimo: es el pH en el que su efectividad es mximas
Hay cuarenta tipos de hidrolasa diferentes dentro del
lisosoma
Hidrolasas que encontramos en los lisosomas: glucosidasas,
lipasas, proteasas, fosfotasas (sacan grupos fosfatos),
sulfatasas.
Procedencia de los sustratos a degradar:
1) Endocitosis: la clula invagina su membrana almacenado
componentes en una vescula que va luego al lisosoma.
El componente que se quiere endocitar, se forma una cubierta de
clatrina formando una vescula, esta vescula se fusiona con otras
vesculas formando un endosoma temprano, el endosoma temprano
comienza a acidificarse y luego se transforma en un endosoma tardo
(agrupacin de endosomas que han cambiado su pH interno, para poder
fusionarse al los lisosomas), se funciona con el lisosomas y se
comienza con la degradacin.
Endocitosis: el flujo de vesculas necesariamente implica
mantener el tamao de la clula (cambios de tamao se relacionan con
cncer)
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2) Fagocitosis: es una endocitosis especializada, fagocitan solo
las clulas capaces de reconocer agentes externos (ejemplo macrfagos
que reconocen bacterias y virus), la clula fagocitica reconoce a un
patgeno que va a fagocitar envolvindolo en una vescula que ira al
lisosoma para degradarlo.
3) Autofagia: degradacin de compuestos propios de la clula, el
organelo se rodea de una vescula de doble bicapa lipdica (llamada
vescula autafagica, la doble bicapa es propia de la autofagia) la
cual se fusionara al lisosoma para degradar al organelo
Ejemplos: una mitocondria recin nacida, cumple su funcin, con el
paso del oxigeno y del tiempo la mitocondria se oxida, genera un
estrs oxidativo, entonces la mitocondria se rodea de una doble
bicapa y se funciona a lisosomas, y se comienza a degradar en un
proceso de atufagia celular.
*en todas las endocitosis que van al lisosoma sufren un proceso
de acidificacin
El lisosoma recibe constantemente molculas que va a degradar y
molculas que van a ayudar a degradar
Las molculas que ingresan al lisosoma y que ayudaran a ejercer
su funcin, tales como transportadores y enzimas hidroliticas
(solubles), provienen de la red trans del Golgi (TGN), o tambin
puede provenir de la membrana plasmtica
Las molcula que van a ser degradas en el lisosoma ingresa por la
membrana plasmtica o por vesculas autafagica
Seales de destinacin al lisosoma: es una excepcin a los tipos de
seales que destinan las protenas a un compartimento, ya que no es
una secuencia de aminocidos, sino que la seal es una azcar
(manosa-6-fosfato), por lo tanto es una seal que se adquiere, se
adquiere de una n-acetilglucosamina fosfotranferasa (transferasa),
esta reconoce a la protena que debe ir al lisosoma por su forma
(seal parche, seal
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conformacional), entonces n-acetilglucosamina fosfotranferasa le
coloca un fosfato (fosforila) en la manosa terminal.
Ahora la proteina posee la seal que la llevara al lisosoma la
cual es una monosa-6-fosfato.
Todo esto ocurre en el golgi (via secretora), la protena se une
a un receptor Man-6P (se encuentra en la TGN y en la membrana
plasmatica) y sale a travs de una vescula con una cubierta de
clatrina y va a dar al lisosoma.
El Golgi se protege de la actividad de las hidrolasas por el pH,
ya que las hidrolasas necesitan pH 5 para funcionar pero el Golgi
posee pH 7
La hidrolasas inmadura se separa del receptor y el receptor se
recicla, mientras que la hidrolasas pierde el fosforo y la
hidrolasas se convierte en madura lista para la accin
Las protenas para poder llegar al lisosoma necesitan estar
fosforiladas en la manosa terminal ya sea si provienen del golgi o
de la membrana.
Peroxisomas:
Caractersticas:
Organelo intracelular. Posee 45 protenas de membrana y 60 en la
matriz. Rodeado por una bicapa lipdica No contienen ADN propio No
posee ribosomas propios Importacin selectiva de
protenas Su proliferacin es en
respuesta a necesidades metablicas.
Gran sitio de utilizacin de Oxgeno
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Funciones:
Degradacin b-oxidativa de lpidos, como en la mitocondria Sntesis
inicial de glicerolipidos (plasmalogenos, tienen importancia en
la
membrana) Formacin de cidos biliares, dolicol y colesterol
Catabolismo de purinas y aminocidos En plantas funcin en la
fotorespiracion (compuesto carbonado a partir de de
luz) Destoxificacion de especies rectivas de oxigeno
Catalasa: oxida sustratos con peroxido de hidrogeno y tambin lo
degrada, este se forma por alta presencia de oxigeno generando
especies reactivas de oxigeno, las cuales son nocivas para la
clula.
La celula forma peroxido de hidrogeno para reaccionar con una
molcula formando, agua, el exceso de peroxido se elimina con la
catalasa formando agua y oxigeno (la reaccin que forma oxigeno es
mas escasa)
Obtiene peroxido as: RH2 + O2 R + H2O2 (R: fenol, cidos,
alcohol)
Oxida sustratos as: H2O2 + RH2 R + 2 H2O
Elimina el exceso de peroxido asi: H2O2 2H2O + O2 (ocurre con
menor frecuencia)
Como llega la catalasa al Peroxisomas:
Genes pex: genes que codifican para peroxinas, protenas del
peroxisoma
Formando
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Canales:
Receptoras: las cuales estn regadas en el citoplasma, guan
protenas al Peroxisomas
catalasas
Seales de localizacin peroxisimal: las protenas son sintetizadas
en el citoplasma, posee dos seales de localizacin y son
particulares
Pts1: tres aminocidos que se encuentra en el carboxilo terminal,
estas son reconocidos por el receptor protena pex, la cual localiza
a la protena que debe ingresar para translocarla, serina triptfano
y lisina.
Pts2: podra estar en el amino terminal o entre medio, pero a
ciencia cierta no se sabe, en otras palabras si la protena no tiene
seal ptc1 deber tener la seal ptc2 (seal ambigua)
La protena se sintetiza completa y luego son translocadas
SEALIZACIN CELULAR 1
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La sealizacin celular se basa en la comunicacin de clulas
iguales o distintas, mediante emisin y/o recepcin de informacin,
acompaada de respuestas y cambios en las mismas.
Los procesos de sealizacin celular radican de lleno en lo que es
la fisiologa de las clulas, es decir, la importancia de su
funcionamiento ms que de su morfologa.
TRANSDUCCIN DE SEALES
La transduccin de seales comprende la recepcin y traduccin
(entindase por asimilacin) de estmulos dentro de una clula, que por
medio de procesos determinados desembocan en una respuesta celular.
La clula posee receptores especficos, los cuales al interactuar con
una molcula de seal permiten la activacin de protenas celulares,
cuya accin gatilla en una respuesta biolgica por parte de la
clula.
Al recibir una seal, se lleva a cabo una cascada de sealizacin
dentro de la clula, la cual comprende cambios ya sea metablicos,
estructurales, movimiento, regulacin de expresin gnica, entre
otros.
SEALES
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Las seales son molculas que recepta la clula. Son de composicin
qumica variable, lo cual es clave en la especificidad que se da
entre seal y receptor (relacin similar a la de enzima-sustrato)
Existen seales hidroflicas que se captan a nivel de membrana,
pues no pueden atravesarla y entrar al citoplasma (por la presencia
de las colas hidrofbicas de la misma). La existencia de seales
hidroflicas nos da a entender que deben de haber necesariamente
receptores en la membrana plasmtica. Ejemplos de seales hidroflicas
son hormonas peptdicas, citoquinas, factores de crecimiento, entre
otros.
Por otra parte, tambin existen seales hidrofbicas, las cuales
son capaces de atravesar la membrana plasmtica y unirse a
receptores intracelulares. Ejemplos de seales hidrofbicas son gases
(NO, CO), hormonas esteroideas de origen lipdico, etc.
Es fundamental entender como ley principal que toda seal
necesita un receptor.
Una molcula de seal puede provenir de diversas partes, como el
sistema endocrino (hormonas), secreciones paracrinas, en las cuales
se da un traspaso de sustancias a distancias muy cortas entre
clulas distintas, interacciones de tipo contacto-contacto, en que
las molculas de seal son protenas de membrana.
*Un ejemplo de sealizacin tipo contacto-contacto es la
interaccin entre el FAS Receptor y el FAS Ligando (entindase
ligando como sinnimo de seal), la cual se da en la membrana
plasmtica y desencadena el proceso de apoptosis.
Existe otro tipo de sealizacin que es la sinptica, en la cual
las seales son recibidas solo por clulas nerviosas cercanas a los
terminales axnicos de las clulas pre-sinpticas. No es como la
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sealizacin endocrina, pues en esta una glndula emite un bao de
seales para muchas clulas simultneamente.
Un tipo particular de sealizacin es la autocrina, la cual
comprende una autoestimulacin celular por seales propias. Este tipo
de sealizacin tambin es capaz de estimular clulas vecinas, siempre
y cuando sean todas idnticas.
La sealizacin celular tambin puede efectuarse entre clulas
unidas por canales GAP.
RECEPCIN DE SEALES
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Las clulas responden de una manera muy especfica a los estmulos
que reciben. Son capaces de recibir mltiples seales e integrarlas o
combinarlas, lo cual genera respuestas diferentes a nivel celular.
Por ejemplo, una clula efecta una respuesta determinada al recibir
las seales A y B, pero responder de manera distinta al recibir
simultneamente las seales A y C. Una clula que nunca recibe seales
est destinada a morir.
Diferentes tipos de clulas responden de manera distinta a una
misma seal. Por ejemplo, el neurotransmisor acetilcolina en el
msculo cardiaco estimula la relajacin, en msculo estriado la
contraccin, y en glndulas salivales la secrecin.
Existen muchsimos elementos que pueden actuar como seales para
las clulas, de los cuales podemos nombrar antgenos, glicoprotenas
superficiales, componentes de matriz extracelular, luz, hormonas,
factores de crecimiento, estrs mecnico, neurotransmisores, olores,
feromonas, gusto, entre otros.
RECEPTORES
Un receptor siempre reconoce por especificidad y afinidad a una
molcula de seal, lo cual como se dijo anteriormente, es una relacin
muy similar a la que se da entre enzimas y sustratos.
Los receptores se activan al interaccionar con una molcula de
seal, y esta activacin desemboca una amplificacin de la seal dentro
de la clula, lo cual se suele denominar cascada de sealizacin. Pero
no es ideal que un receptor est activado permanentemente y que as
la cascada de sealizacin de la clula no se termine nunca (es como
si en una clula se tocara el timbre y este timbre nunca dejara de
sonar). Lo que sucede en estos casos es una desensibilizacin o
inactivacin del receptor una vez que la seal ya ha sido amplificada
en el interior. Esta inactivacin puede suceder de dos maneras:
1. Inactivacin directa del receptor, en la cual simplemente se
inhibe su actividad sin efectuar mayores alteraciones
2. Inactivacin por endocitosis, que consiste en endocitar un
receptor de membrana, proceso que va acompaado de una degradacin de
la molcula de seal. Este mtodo de inactivacin de receptor es el ms
frecuente entre las clulas.
Existen diversos tipos de receptores, y suelen dividirse en:
a) Receptores Intracelulares: Se caracterizan por recibir seales
hidrofbicas. Existen dos posibilidades de activar estos receptores:
- Va de xido ntrico: Permite la activacin de una va de sealizacin
(PD: suena
ambiguo, pero en clases no se dijo ms que eso) - Unin de
hormonas lipdicas a receptores nucleares. Estos receptores
nucleares son
factores de transcripcin, los cuales junto a sus ligandos se
unen al DNA para regular la expresin de genes.
b) Receptores de Membrana
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- Receptores Canales: La recepcin de seales por medio de canales
desembocan respuestas biolgicas muy rpidas, pues dichos canales se
abren y permiten el paso de seales (por ejemplo iones) que permiten
cambiar, por ejemplo, el potencial de membrana.
- Receptores unidos a Protenas G: Estos receptores se
caracterizan por tener siete dominios de transmembrana, y se unen a
la Protena G Trimrica (posee subinidades alfa, beta y gama, de las
cuales la alfa es la unidad cataltica y activadora). Cuando se une
una seal a la protena G, esta protena libera su subunidad alfa, y
esta subunidad estando libre es capaz de activarse al unir gtp.
Esta subunidad al activarse es capaz de modificar protenas
qumicamente, generando as una cascada de sealizacin rio abajo.
- Receptores asociados a enzimas: Este tipo de receptores pueden
tener actividad enzimtica intrnseca, es decir, ser receptor y
enzima a la vez (como el receptor tirosina quinasa) o bien
asociarse a las mismas (receptor asociado a tirosina quinasa).
Estos receptores son capaces de realizar diversas modificaciones
para activar una va de sealizacin, como por ejemplo unir gtp,
fosforilar, desforforilar (inactivar protenas), acetilar, metilar,
ubiquitinar, etc. Las enzimas que fosforilan se denominan quinasas,
mientras que las que desfosforilan se denominan fosfatasas.
Las protenas internas de la membrana se activan al fosforilarse
y se desactivan al desfosforilarse. Los mismo pasa con el
intercambio de gdp por gtp, en este caso, al estar con gtp estn
activadas, pero este gtp al hidrolizarse y pasar a gdp, hace que la
protena vuelva a su estado normal inactivo.
CICLO CELULAR
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El ciclo celular dura aproximadamente 24 horas. Presenta dos
procesos principales
Interfase; 95% del ciclo celular Fase M: 5% del ciclo
celular
Interfase:
G1: Constante crecimiento (duplica su tamao), mediante sintesis
de proteinas en los ribosomas. Punto de Control: Se controla el
crecimiento celular, si el entorno es favorable y si el DNA no ha
sufrido algn dao
S: Se duplica el DNA, para dar la misma informacin genetica en
las clulas hijas. Punto de Control: Aqui, se pone especial enfasis
en revisar si en el DNA se ha producido algn dao.
G2: La clula se prepara para la divisin, mediante, nuevamente,
sintesis de proteinas. Punto de Control: Se revisa el crecimiento
celular, el entorno y si la maquinaria ha replicado todo el DNA,
para que esta clula pueda entrar a mitosis.
*En G1 hay un punto de
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control en el que la clula retrasa su progresin y entra en una
etapa de reposo, en la que al finalizar pasa a G0, como las
neuronas, o pasa a etapa S.
MITOSIS
*En la mitosis, tambien hay un checkpoint, que revisa si todos
los cromosomas estan anileados en el huso
Profase:
Los nucleosomas se compactan densamente, (ya que si vemos el
ADN, antes de la fase M, esta disperso por el ncleo) y se
estructuran cromosomas
Cada cromosoma esta duplicado, y consiste en dos cromatidas
hermanas unidas por la proteina cohesina(Centromero)
Los dos centrosomas se desplazan hacia polos opuestos de la
clula y desde ah organizan los microtubulos que forman el huso
mitotico
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Prometafase:
La membrana nuclear comienza a desaparecer definitivamente
Proteinas se unen a los centromeros, y forman dos cinetocoros
uno unido a cada cromatida, estos son los que se enganchan al huso
mitotico. Y los cromosomas comienzan a alinearse.
Metafase:
Los cinetocoros y mircotubulos del huso alinean a los cromosomas
en la placa metafasica en el plano medio del ncleo
Aqu hay un punto de control de los cinetocoros ordenados por
pares.
La clula se asegura de que en la transicion a anafase, las dos
copias de cada cromosoma se dirijan hacia centrosomas
opuestos(polos de la clula)
Anafase:
La proteina separina libera la cohesina(centromero) y las
cromatidas hermanas se separan, hacia los polos de los
cinetocoros.
Los cinetocooros remolcan a los cromosomas hermanos, que ya nos
son cromatidas hermanas, hacia los centrosomas, guiados por los
microtubulos del huso mitotico.
Telofase:
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Se forman nuevas membranas nucleares, para cada clula hija, a
partir de fragmentos de la membrana nuclear de la clula madre.
Los cromosomas se desempacan y los nucleosomas se extienden
parcialmente. Las fibras del huso se dispersan.
Citosinesis:
Es un proceso que generalmente comienza con la telofase, y
tecnicamente no es proceso correspondiente a la mitosis, sino ms
bien un proceso accesorio en el que la clula se divide en dos para
completar la celula nuclear.
En clulas animales un anillo de proteina actina contrae la
membrena plasmatica en el plano medio, en donde estaba la placa
metafasica, y divide a la clula en dos clulas hijas, cada una con
su ncleo y 46 cromosomas.
*En la fase M participan dos maquinarias del citoesqueleto:
1. Los microtubulos del huso mitotico 2. El anillo contractil de
Actina
APOPTOSIS
Es un proceso de muerte celular programada fundamental para un
organismo. Por ejemplo durante el proceso embrionario la apoptosis
regula el crecimiento celular y fisular, en cambio en el organismo
adulto ayuda a mantener constante el volumen celular que compone un
tejido u organo.
Una de las caracteristicas de la apoptosis es que la membrana
plasmatica no se destruye impidiendo la salida al espacio
extracelular del contenido de la clula (Organelos, etc).
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Via Extrinseca
En un procesos inflamatorio los linfocitos T sitotoxicos
activados expresan proteinas inductoras de la apoptosis, como el
ligando de fas. Estas seales externas son capatadas por las clulas
blanco mediantes receptores como la proteina fas, conocidos como
receptores de muerte, los que al ser activados desencadenan la via
extrinseca de sealizacin. Este ligando trimerico al interactuar con
su receptor fas, conlleva a la oligomerizacin del receptor. Los
receptores de muerte poseen tambien un dominio intracelular,
denominado dominio de muerte, el proceso de trimerizacion del
receptor lleva a la union de porteinas adaptodaras como FAT en la
region intracelular.
El complejo FAS y FAT atrae a este sitio a una CASpasa
iniciadora inactiva llamada PROCASPASA8, activada producto de un
corte proteolitico.
En una vision de la hoja interna de la Membrana plasmatica, se
observa la formacin de varios de estos complejos dentro de la
clula. Las CASPASAS son un grupo de cistein proteasas que median la
ruptura de otras proteinas o de si mismas en un residuo de
aspartato de donde deriva su Nombre (Cisteinil ASPartato
proteASAS). Las proteolisis de PROCASPASA8 separa el prodominio
generando CASPASA8, una nueva ruptura produce un fragmento grande y
otro pequeo, los cuales se asocian para formar un tetramero las
CASPASA8 activa. El proceso de activacin se amplifica por el gran
numero de CASPASA8 que se activa. Estas moleculas conllevan a
muerte celular producto del procesamiento directo de otras
proteasas de la misma familia, como CASPASA3.
Via Intrinseca
La muerte apoptotica tambien puede ser desencadenada por seales
intracelulares originadas por estrs biologico, lo que provoca una
respuesta de la mitocondria activado la via intrinseca de la
apoptosis. En ella las proteinas de la familia Bsl2 regulan la
apoptosis ejerciendo su accin xobre la mitocondria. Las proteinas
de la familia Bsl2 se agrupan en tres categorias:
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FAMILIA ANTIAPOPTOTICA
FAMILIA PROAPOPTOTICAS DE TIPO MULTIDOMINIO
PROTEINAS PROAPOPTOTICAS DE
TIPO BH-3 ONLY Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, MCL-1,
BCL2A1, BCL-B
Bax, Bak, Bok
Bad, Bid, Bik, Blk,
BimL, PUMA,
Seales de muerte intracelulares o intrinsecas pueden ser
activadas por ejemplo en condiciones en que el DNA ha sido
irreversiblemente daado como en clulas irradiadas por luz UV. En
este caso, el factor de respuesta al dao, la proteina P53 reconoce
la ruptura del DNA, se activa y une a promotores de genes que
codifican para proteinas proapoptoticas centinelas de la subfamilia
Bh-3 only, como puma y noxa .
Puma en el citoplasma interactua con proteinas proapoptoticas
como Bax.
Bax se activa producto de un cambio conformacional insertandose
en la membrana mitocondrial para formar un poro en la membrana
externa de las mitocondrias.
Esto permite la liberacin de numerosas moleculas del espacio
intermebrana(Mitocondria), entre ellas el Citocromo-C y otros
promotores de apoptosis, como SMACK DIABLO, IA Y F. La salida del
Citocromo-C hacia el citoplasma es fundamental para la activacin de
la apoptosis y constituye el punto de no retorno de la muerte
celular. El citocromo C, una vez en el citosol, induce la formacin
de un complejo llamado apoptosoma, formado por la oligomerizacin de
la proteina de tres dominios APAF-1.
APAF-1, Citocromo-C y ATP forman este complejo proteico que se
ordena en forma de rueda. A travez de uno de los dominios de
APAF-1, el complejo une Procaspasa-9, que es una CASPASA iniciadora
activada por autoprocesamiento proteolitico a CASPASA-9
Esta, ya activada, lleva el procesamiento de CASPASAS efectoras,
como la CASPASA-3, desencadenando las ultimas fases de la
apoptosis.
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En condiciones como el cancer la apoptosis esta inhibida por la
expresin de proteinas anti-apoptoticas, como Bsl-2, esta secuestran
proteinas Pro-Apototicas como Puma, impiendo la activacion de Bax y
la apoptosis.
De esta manera es el balance entre proteinas pro y anti.
Apoptoticas lo que determinara el destino final de una clula. Si el
balance favorece a Bax, esta formara un poro en la membrana
mitocondrial, y se activara la salida de Citocromo C, ocasionando
la muerte de la clula.
EN ciertas condiciones, clulas en las que se ha activado la via
extrinseca, los receptores oligomerizados forman el complejo con
FAT y ProCASPASA-8, pero solo generan una cantidad total de
CASPASA-8 Activa muy baja. En estos casos la CASPASA-8 procesa
proteoliticamente a la proteina Bh3 only Bid. De manera similar al
proceso mostrado para Puma, Bid provoca la abertura del poro
mitocondrial y salida del Citocromo-C, formando el Apoptosoma que
activara Procaspasa-9 y 3. En este caso la via extrinseca gatillada
por receptores de muerte activa la CASPASA-3 indirectamente a
travez de la via intrinseca mitocondrial. Uno de los blancos mas
importantes de la CASPASA-3 es la proteina IKB, inhibidora de una
DNAsa localizada en el ncleo. CASPASA-3 entra al ncleo a travez del
poro nuclear y degrada a IK, liberando de este modo a la DNAsa Kad.
Kad Activa rompe al DNA en fragmentos internucleosomicos daando
irreversiblemente a la clula. CASPASA-3 en el ncleo , tambien
degrada la lamina nuclear, proteina que forma los filamentos
intermedios que recubren por dentro la envoltura del ncleo. Las
CASPASAS degradan esta matriz por ruptura proteolitica, y esto
ayuda a promover la condensacion de la cromatina y la ruptura
nuclear.
Las CASPASAS Efectoras, tambien degradan proteinas importantes
en la polimerizacion de la Actina, como la Gelsolina. Por lo tanto
al degradarse Gelsolina, se pierde la regulacion que ejerce sobre
la dinamica de los filamentos de actina, desmantelandose el
citoesqueleto.
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Las clulas en proceso de apoptosis se caracterizan por
diferentes cambios morfologicos y bioquimicos, como la disminucion
del volumen celular, la compactacin de la clula y organelos, junto
a su fragmentacin para formar los cuerpos apoptoticos. Estos
cambios producto de la degradacion del DNAgenomico, el
desmantelamiento de la lamina del ncleo y el desensamble del
citoesqueleto, son gatillados en gran parte por la CASPASA-3.
Por seales presentes en sus membranas plasmaticas estos cuerpos
apoptoticos pueden ser eficientemente eliminados via fagocitocis, y
consecuentemente sus componentes son reutilizados por macrofagos o
por clulas del tejido adyacente.
La apoptosis es un fenomeno altamente regulado por diversas vias
muy complejas u por mecanismos promotores o inhibidores. La
desregulacin de este proceso resulta en la alteracin de la
homeostasis en los tejidos, generando condiciones patologicas como
Cancer, autoinmunidad y muchas otras enfermedades.