Come una prospettiva evolutiva può aiutare a capire ...

Evoluzione e patologie complesse

Come una prospettiva evolutiva può aiutare a capire l’influenza genetica nelle patologie complesse

Variabilità genetica e malattia

Singolo gene Malattie “mendeliane”

Geni multipli Malattie complesse

Polimorfismi Suscettibilità a malattie non genetiche

Farmacogenetica Suscettibilità agli effetti dei farmaci

Malattie Mendeliane

•mutazioni altamente penetranti

•spesso soggette a selezione negativa

(varianti rare)

•effetto deleterio sulla funzione della

proteina è spesso evidente (stop

codon, frameshift, mutaz splicing

etc)

Malattie complesse

•contribuiscono alla predisposizione

alla malattia

•rischio relativo moderato

•non soggette a forte pressione

selettiva (varianti più comuni)

•varianti con effetti moderati sulla

funzione o regolazione

dell’espressione

•regioni non codificanti

Patologie genetiche

Malattie da gene singolo – “mendeliane”

90% pediatriche

<10% post-puberali

~1% dopo il periodo riproduttivo

Prevalenza: 0.4% su nati vivi

6-8% bambini ospedalizzati

Malattie complesse e multifattoriali

Prevalenza: 60% nella popolazione

La prevalenza di obesità e sovrappeso tra i bambini e gli

adulti è notevolmente aumentata nel corso degli ultimi decenni

nella maggior parte dei paesi sviluppati o in via di sviluppo

(Stein and Colditz., 2004; Wang et al., 2002).

Obesità

Essa sta assumendo proporzioni epidemiche

e rappresenta un importante fattore di rischio per patologie quali ipertensione,

malattie cardiovascolari, patologie metaboliche, diabete, ecc.

OBESITY: A Huge Public Health Problem

Definition of obesity:

BMI>30

Definition of overweight:

BMI >25

BMI = weight (kg)/ height2 (m)

PRIMARIA: non dovuta a disfunzioni endocrino metaboliche

SECONDARIA: causata da una disfunzione endocrina o metaboliche

•DIFFUSA : adipe presente in tutti i distretti del

corpo (tronco e arti)

•DISTRETTUALE: adipe presente soltanto in alcune zone (addome, glutei, fianchi e torace)

OBESITA’ ANDROIDE (UOMO) (adipe localizzato principalmente nell’addome)

OBESITA’ GINOIDE (DONNA) (adipe localizzato principalmente su glutei e fianchi)

F.Monaco “Endocrinologia Clinica” III Ed-SEU

Secondo le linee guida europee la circonferenza vita non dovrebbe superare i 102 cm negli uomini e gli 88 cm nelle donne. Il rapporto vita/fianchi dovrebbe essere inferiore a 0,95 per gli uomini e 0,8 nelle donne.

La circonferenza della vita è rappresentativa del grasso viscerale intraddominale mentre quella dei fianchi del grasso sottocutaneo gluteo-femorale.

La tabella sottostante ci mostra il rischio di malattie basato sulla relazione tra BMI e circonferenza del giro vita tra i due sessi.

BMI uomini ≤ 102 cm donne ≤ 88 cm

uomini ≥ 102 cm donne ≥ 88 cm

sottopeso < 18.5 — —

normopeso 18.5 – 24,9 — —

sovrappeso 25 - 29.9 aumentato alto

obesità I grado 30 - 34.9 alto molto alto

obesità II grado 35 - 39.9 molto alto molto alto

obesità III grado ≥ 40 estremamente alto estremamente alto

F.Monaco “Endocrinologia Clinica” III Ed-SEU

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14%

www.cdc.gov

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19% ≥20%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19% ≥20%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19% ≥20%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19% ≥20%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% ≥25%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 2002

No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% ≥25%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% ≥25%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% ≥25%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs. overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs. overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%

(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs. overweight for 5’ 4” person)

No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%

Ambiente

Obesità

Malattia Multifattoriale

40-70%

Genotipo

Interazione tra geni ed ambiente

GENI

Tasso spontaneo di mutazione 0.5% /milione di anni: in 10,000 anni ~ 0.005% mutazioni

In 100 anni radicali modifiche di dieta e stile di vita

AMBIENTE

Il fenomeno può essere interpretato come una risposta adattativa alla scarsità di energia disponibile che ha caratterizzato per lungo tempo l’evoluzione dell’uomo (Ulijaszek e Lofink, 2006).

Gli antenati dell’uomo moderno sono stati in grado di sopravvivere grazie alla capacità di sfruttamento di nuovi alimenti e dalla trasformazione dei sistemi metabolici in grado di fornire maggiori quantità di energia necessaria.

I primi ominidi sono comparsi circa 6 milioni di anni fa nell’Africa orientale (Tanzania, Kenia, Etiopia). Dieta: foglie, radici, frutta, noci (carboidrati) Circa 2 milioni di anni fa: •clima più secco e freddo, •le foreste furono sostituite dalle prateria, •Già con Homo erectus: cambio dieta (uso di utensili, fuoco): > proteine e acidi grassi insaturi. Aumento del cervello.

La dieta Paleolitica: consumo di calorie giornaliero: ~ 3000 kcal la carne: 35–50% della dieta Neandertaliani: Mangiavano prevalentemente carne, grassi e midollo Consumo giornaliero: sino a 4000 kcal

Le carni degli animali selvatici: meno grassi saturi e più grassi polinsaturi. Carne magra+frutta+ verdura +noci: ricca di antiossidanti. Poco sale, più fibre e più vitamine e minerali. I resti scheletrici delle popolazioni del Paleolitico superiore ci indicano che gli individui erano di alta statura, buona ossatura e buoni denti

La dieta paleolitica è caratterizzata da periodi alterni di abbondanza e di carestia.

L’abilità di immagazzinare grassi di riserva durante i periodi di abbondanza permetteva loro di avere adeguate riserve energetiche durante i periodi di carestia e sufficienti energie per lo sviluppo del cervello.

L’obesità nel Paleolitico era sicuramente un rarità.

Venere

del Paleolitico

“Venere”

dei giorni nostri

Steatopigia: accumulo di grasso senza impedire la dispersione di calore Secondo R. Pöch in periodi di fame e di sete ritarderebbe la perdita di albumina, consentendo al Boscimano e all'Ottentotto di resistere alle cattive condizioni di esistenza nel deserto.

Nascita dell’agricoltura (10.000): ancora cambiamenti nella dieta. L’uomo diventa onnivoro. Questa rivoluzione neolitica coincise con un peggioramento della salute (malnutrizoine). L’agricoltura creò dipendenza dai cereali che rimpiazzarono la carne e la frutta come fonte primaria di energie. Allergie alimentari. Persistenza della lattasi (unico adattamento all’agricoltura e all’allevamento)

Rivoluzione industriale Divenne più facile conservare il cibo Il cibo era comunque disponibile per tutti. Le macchine hanno diminuito lo sforzo fisico .

Alcuni decenni fa Neel (1962; 1982) propose che un “thrifty genotype” (genotipo di conservazione) si sia evoluto per proteggere le popolazioni umane dalla fame, facilitando il rapido rilascio di insulina (efficiente conversione di zucchero) e l’accumulo di energia sotto forma di grasso nei periodi di abbondanza costituendo una riserva per i periodi di magra.

Teoria del genotipo di conservazione

eccesso di calorie + riduzione attività motorie = incremento obesità, diabete e malattie cardiovascolari, mancando anche un adattamento genetico-biologico alle nuove condizioni di vita e di alimentazione. Inoltre, la vita moderna è spesso caratterizzata da stress e da una riduzione di periodi di riposo e sonno. Elementi che sono stati associati con l’aumento dell’obesità (Bjorntorp, 2001; Chaput et al., 2006).

Mentre i grassi di riserva permettevano l’immagazzinamento di energia durante i periodi di carestia, nella società moderna, dove il cibo è sempre disponibili e abbondante e l’attività fisica sempre più ridotta, la funzione di immagazzinare energia di questi geni è diventata una svantaggio promuovendo l’accumulo di grasso, con conseguente obesità, produzione eccessiva di insulina e sviluppo di insulina resistenza e diabete mellito

Recentemente Speakman contestò questa ipotesi poiché non poteva spiegare come moltissime persone attualmente mantengono un normale peso corporeo. Speakman suggerì che sicuramente antichi geni hanno controllato il peso corporeo, ma con le mutazioni responsabili dell’obesità che sono state selezionate contro il rischio di predazione. Gli obesi dovevano essere facili prede per ovvie ragioni, per cui erano svantaggiati. Per cui alcuni milioni di anni fa gli uomini svilupparono strategie per difendersi dai predatori (fuoco, armi). Da allora mutazioni casuali che determinavano l’aumento di peso non sono state più rimosse dalla selezione naturale e hanno cominciato a diffondersi per deriva genetica. Quando il cibo è diventato largamente disponibile e l’attività fisica limitata, il peso corporeo è cominciato ad aumentare negli individui portanti tali geni.

Body

mass

Speakman JR. A nonadaptive scenario explaining the genetic predisposition to obesity: the "predation release" hypothesis. Cell Metab. 2007 Jul;6(1):5-12

Pliocene (6-2 milioni di anni)

X

X

Mutazioni

casuali

Mutazioni

casuali

Mutazioni

casuali

Effetto interazione GENOTIPO-AMBIENTE

Adattato da Ravussin and Bouchard, 2000

Predisposizione all’obesità

Resistenti Predisposti

BM

I Ambiente Obesogenico

Ambiente Restrittivo

Oggi sappiamo che la componente genetica è responsabile della massa corporea dal 30 al 70% (Herbert et al., 2006). la maggior parte delle forme di obesità sono sotto un controllo poligenico di diversi fattori biologici

Circa 135 geni candidati sono stati associati all’obesità. Sono diffusi in tutto il genoma, ad eccezione del cromosoma Y Fattori genetici sono stati anche associati all’attività fisica

FATTORI PRECOCI DI RISCHIO PER OBESITA’ NELL’INFANZIA (BMJ 2005 ; 330)

OBESITA’ NEI GENITORI (se entrambi BMI > 30 , OR = 10,44; se solo madre obesa OR = 4,25; se solo padre obeso OR = 2,54)

PESO ALLA NASCITA (OR = 1,05 per ogni 100 gr. di unità di incremento)

FUMO MATERNO In gravidanza

INCREMENTO DI PESO ECCESSIVO NEL 1° ANNO DI VITA (OR = 1.06 per ogni 100 gr di unità di incremento)

+ 1 DS DEL PESO a 8 MESI ( OR = 3,13 ) e a 18 MESI (OR = 2,65)

> 8 ORE DI TV ALLA SETTIMANA a 3 ANNI ( OR = 1,55 )

CATCH UP GROWTH NEL PERIODO 0- 2 ANNI (OR = 2,60)

VERY EARLY ADIPOSITY REBOUND ( se < 43 mesi di età OR = 15 )

BREVE DURATA DEL SONNO ( < 10.5 ORE PER NOTTE ) a 3 ANNI ( OR = 1,45 )

SVANTAGGIO SOCIO-ECONOMICO

Fonte: C.Maffeis – “Il bambino obeso e le comlicanze – SEE Firenze 2004

Fonte: M. Iaia – “Cibo dei piccoli … salute dei grandi” – EDITEAM sas 2006

Esempio di

“early adiposity rebound”

BMI

BMI

Autore: Maurizio Iaia

Dopo 1 anno di vita, i valori di BMI diminuiscono per poi stabilizzarsi e riprendere ad aumentare mediamente dopo i 5-6 anni. L'età alla quale si raggiunge il valore minimo prima dell'aumento fisiologico del BMI si chiama adiposity rebound. Un incremento dei valori di BMI prima dei 5 anni: adiposity rebound precoce = rischio di sviluppo di obesità.

Alterazione dei meccanismi di controllo della fame e della sazietà

Disfunzione dei meccanismi che regolano la spesa energetica

LEPTINA

OPPIOIDI GHRH SOMATOSTATINA

SEGNALI

AFFERENTI

GLUCOCORTICOIDI

ANDROGENI

CCK GLP-1 BOMBESINA GLUCOSIO

SEGNALI

AFFERENTI

NORADRENALINA

ADRENALINA ESTROGENI INSULINA

NPY MCH CRH GLP-1

SEGNALI EFFERENTI

Geni correlati all’obesità

LEP e LEPR

TNF

UCP1 e UCP2

AdipoQ

FTO

Chromosome Region: 16q12.2

Unknown function

Fto: originally described in a mouse

with Fused toes (syndactyly)

HUGO Gene Nomenclature

Committee changed the name to

FTO: FaT mass and Obesity associated

2900 pazienti e 5100 controlli

Gli individui portatori del polimorfismo a rischio hanno una probabilità di divenire obesi del 22% superiore (sia adulti che bambini) rispetto ai non portatori di tale polimorfismo

13 coorti con 38759 partecipanti

Soggetti (16%) che sono omozigoti per l’allele a rischio hanno un incremento di 1.67 volte della possibilità di divenire obesi (1.30 se eterozigoti) quando paragonati a quei pazienti che non hanno ereditato l’allele a rischio.

Spesa Energetica

Apporto Alimentare LEPTINA ( LEP )

Tessuto Adiposo

I livelli circolanti sono proporzionali all’adiposità. Aumenta se vi è un incremento ponderale e diminuisce nel digiuno e dopo esercizio fisico.

E’ mediata, almeno in parte, dal neuropeptide y (NPY), un potente stimolatore dell’assunzione del cibo, su cui agisce in maniera soppressiva. La totale mancanza o la resistenza, insensibilità, alla leptina provoca iperfagia, obesità, diabete, ed una varietà di anomalie neuroendocrine e disfunzioni del sistema immunitario.

Risposte alle alterazioni del sistema leptina-recettore Mancata produzione di leptina (topi ob-/ob-) Mancata produzione del recettore (topi db-/db-) Comparsa precoce di obesità per mancato controllo di assunzione di cibo

Nell'uomo l'assunzione di cibo è un fenomeno assai complesso, perché mediato da numerosi segnali biologici che si integrano a livello ipotalamico ma anche da fattori non energetici (culturali, sociali, emozionali ecc.).

Risposta alla leptina nel deficit congenito

Terapia sostitutiva

CCK: (colecistochinina), ormone proteico secreto dall’intestino tenue, stimola la secrezione di succo pancreatico e di enzimi digestivi, lo svuotamento della colecisti, la motilità dell’intestino ed è un segnale di sazietà

GLP-1: Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ormone proteico secreto dall’intestino. E’ il risultato del taglio della molecola del proglucagone

BOMBESINA: nell’uomo peptide rilasciante la gastrina. Inibisce l'assunzione di cibo

(come la colecistochinina, è una delle principali molecole che controllano il senso

della fame) regola la contrattilità della muscolatura liscia, regola la secrezione

esocrina ed endocrina, la pressione arteriosa la produzione degli zuccheri e della

crescita cellulare

CRH:Ormone di liberazione della corticotropina (Corticotropin-releasing hormone e originariamente conosiuto come CRF ovvero corticotropin-releasing factor) è un ormone polipeptidico ipotalamico, nonché un neurotrasmettitore, coinvolto nella risposta agli stress

NPY1: neuropeptide Y è un polipeptide molto diffuso nel sistema nervoso centrale e nel sistema nervoso autonomo; svolge diverse azioni, tra cui l’aumento dell’appetito e la modulazione della risposta vasocostrittrice innescata dai neuroni noradrenergici è un potente stimolatore dell’appetito ed ha uno spiccato effetto anti-anoressizzante

MCH: ormone concentrante della melanina (MCH), promotore dell’appetito.

2008

Cushing’s Syndrome, two loci CNC1 and CNC2, mutations in PRKAR1A or MEN1 genes

Cortisone Reductase Deficiency, mutations in HSD11B1 and the H6PD gene

Isolated Growth Hormone Deficiency

X-Linked Syndromic Mental Retardation 16, MECP2 gene

Bardet-Biedl Syndrome, (14q32.1) genes BBS8, BBS3 and BBS5

Abright Hereditary Osteodystrophy-Like Syndrome

--The Human Obesity Gene Map

2008

Mutations associated with obesity are:

Cohen syndrome

Leptin deficiency

Leptin receptor deficiency

Prohormone convertase -1 deficiency

Propopiomelanocortin deficiency

--The Human Obesity Gene Map

Mutations associated with obesity cont.:

Melanocortin 4 receptor mutation Melanin concentrating hormone receptor

1 (GPR24) ADRB2 gene ADRB3 gene Corticotrophin-releasing hormone

receptors 1 and 2 (CRHR1-2

LEP Leptin, 7q31.3 gene that encodes a protein involved in the neuroendocrine functions and the neuroendocrine control of body weight. The SNPs studied, G2548A, is in the 5th region of the gene.

LEPR leptin receptor, 1p31 with the study of polymorphism A668G.

UPC1 uncoupling protein; 4q31 This protein is expressed in the inner membrane of mitochondria and is involved in the molecular mechanism of fatty acid oxidation in adipocytes. The study focused on the polymorphism A3826G.

UPC2 uncoupling protein 2, 11q3 protein also expressed in the inner membrane of mitochondria. Like its counterpart UPC1, UPC2 is involved in the metabolism of adipocytes, influencing the rate of ATP. The polymorphism studied (G866A) is located on the UPC2 gene promoter and correlates with the transcription of mRNA.

UPC3 uncoupling protein 3, 11q13 protein expressed in skeletal muscle is in charge of transport of ions across the inner mitochondrial membrane . The polymorphism studied is addressed to the promoter (C55T).

ACDC adiponectin, 3q27 is a protein synthesised and secreted in the adipose tissue and it plays an important role in energy balance. T45G polymorphism was studied.

TNF tumor necrosis factor, 6p21.3 this protein plays an important role in regulation of immune responses. Among the many polymorphisms described, we investigated how the SNP G308A

MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase 1p36.3)

this enzyme catalyses the biosynthesis of methionine from the methylation of homocysteine. Two polymorphisms were studied: C677T and A1298C.

According to the susceptible-gene hypothesis, genes increase the risk of a certain characteristic, but are not sufficient in themselves to explain the development of a disease. ‘Our genes permit us to become obese; the environment determines if we become obese’

Attualmente sono stati pubblicati 15 studi GWAS sull’obesità

Genome-wide association studies (GWAS) have identified several loci in the human genome containing genetic variants associated with common diseases, such as obesity. More than 97 genetic loci have been robustly associated with obesity-related traits, but, in general, a little overlap in the results of these studies has been observed

Distribuzione obesità in Italia

Distribuzione obesità in Italia

Piras I.S1., Vona G1., Ghiani M.E1., Inghes S2., Salaris L2., Calò C.M1.

Valutazione della statura e del BMI in Sardegna. Dati sulla leva del 1980

(1) Dipartimento di Biologia Sperimentale

(2) Dipartimento di Ricerche Economiche e Sociali

Università degli Studi di Cagliari

Obesità

4,7%

3,0% 3,1%3,4%

3,0%

2,6% 2,6%

3,0%

1,5%

0,0%

1,0%

2,0%

3,0%

4,0%

5,0%

GA

SS

OR

NU

OG

MD

CA

SU

Sar

degn

a

Gallura

Sulcis

Medio

Campidano

Ogliastra

Sardegna 3,0%

Gallura: 4,7%

Ogliastra: 1,5%

sottopeso Normopeso Sovrappeso +

Obesi

1951 1980 1951 1980 1951 1980

Sassari 8,84 8,9 86,68 78,4 4,49 12,70

Olbia tempio 6,45 9,3 86,61 76,7 6,94 14,00

Nuoro 4,32 7,5 90,24 78,0 5,44 14,50

Ogliastra 5,66 9,8 91,04 80,1 3,30 10,10

Oristano 5,73 6,6 88,90 81,7 5,37 11,70

M.Campidano 8,22 10,2 86,67 76,6 5,11 13,20

Carbonia-Iglesias 10,16 10,1 85,49 77,2 4,34 12,70

Cagliari 8,93 10,1 86,39 77,2 4,68 12,70

Sardegna 7,91 9,0 87,21 78,2 4,88 12,80

ANALISI DEL BMI

ANALISI DEL BMI

sottopeso Normopeso Sovrappeso +

Obesi

1969 1998 1969 1998 1969 1998

Montagna 3,90 9,49 91,02 78,83 5,08 11,68

Collina interna 5,65 10,12 89,66 77,95 4,69 11,93

Collina litoranea 7,65 9,39 87,22 76,47 5,13 14,15

Pianura 9,95 10,97 85,22 76,12 4,82 12,91

Incidenza dell’Obesità in età evolutiva nella Provincia di Carbonia Iglesias

Provincia di

Carbonia Iglesias

Realizzato in collaborazione con

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CAGLIARI

Dipartimento di Biologia Sperimentale e

Corso di Laurea in Scienze Motorie

Obesità e Sovrappeso nei singoli comuni

Obesità e sovrappeso nei maschi: confronto con dati precedenti

Sardegna- Ogliastra