2 2 π π r r Dr. Dr. Fran Fran ç ç ois Mach, MD, ois Mach, MD, Division de Cardiologie Division de Cardiologie Hôpital Universitaire de Gen Hôpital Universitaire de Gen è è ve ve [email protected][email protected]www.cardiology www.cardiology - - geneva.ch geneva.ch Gen Gen è è ve ve , HUG le 2 mars 20 , HUG le 2 mars 20 0 0 6 6 Colloque du Service de Cardiologie Colloque du Service de Cardiologie
57
Embed
Colloque du Service de Cardiologie 2πrcardiology-geneva.com/colloque/colloques multidisciplinaires/F-Mach... · 2πr Dr. FranFranççois Mach, MD,ois Mach, MD, Division de Cardiologie
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
22ππrrDr. Dr. FranFranççois Mach, MD,ois Mach, MD,Division de CardiologieDivision de Cardiologie
Hôpital Universitaire de GenHôpital Universitaire de Genèè[email protected]@medecine.unige.ch
www.cardiologywww.cardiology--geneva.chgeneva.ch
GenGenèèveve, HUG le 2 mars 20, HUG le 2 mars 200066
Colloque du Service de CardiologieColloque du Service de Cardiologie
Despite therapeutic advances, cardiovascular Despite therapeutic advances, cardiovascular disease remains the leading cause of death (USA)disease remains the leading cause of death (USA)
00
551010
1515
2020
2525
3030
3535
Nu
mb
er o
f d
eath
s (t
hou
san
ds)
Nu
mb
er o
f d
eath
s (t
hou
san
ds)
Male Male
FemaleFemale
% of all deaths% of all deaths(right axis)(right axis)
No. of deathsNo. of deaths(left axis)(left axis)
% A
ll death
s (male +
female)
% A
ll death
s (male +
female)
National Center for Health Statistics National Center for Health Statistics 20042004Data for 2002Data for 2002
and cardiovascular risk factorsand cardiovascular risk factors
115 cm115 cm
2.3 mmol/l2.3 mmol/l
0.9 mmol/l0.9 mmol/l
6.8 mmol/l6.8 mmol/l
•• Obesity: BMI Obesity: BMI ≥≥ 30 (kg/m30 (kg/m22))7% of the world population of adults or about 312 7% of the world population of adults or about 312 millionmillion
W o m e n ( n = 9 8 5 3 9 ) M e n ( n = 2 5 7 3 6 ) B M IR
e
l
a
t
i
v
e
R
i
s
k
o
f
C
V
D
e
a
t
h
A
g
e
d
4
5
-
5
4
,
n
e
v
e
r
-
s
m
o
k
e
r
s
01
23
4
<1
91
9-
21
9
22
-24 92
5-
26 927-28
.9
29
-31 9�t
32
01
23
4
<1
91
9-
21
9
22
-24 92
5-
26 927-28
.9
29
-31 9�t
32
Wo
me
n
(n
=9
85
39
)M
en
(
n=
25
73
6)
BM
I
R
e
l
a
t
i
v
e
R
i
s
k
o
f
C
V
D
e
a
t
h
Ag
ed
4
5-
54
,
ne
ve
r-
sm
ok
er
s
Waist circumference was independently associated with increased Waist circumference was independently associated with increased ageage--
adjusted risk of CHD, even after adjusting for BMI and other CVadjusted risk of CHD, even after adjusting for BMI and other CV risk factorsrisk factors
US National Health andUS National Health andNutrition Examination Survey (NHANES)Nutrition Examination Survey (NHANES)
Abdominal obesity defined as waist circumference: >102 cm (>40 iAbdominal obesity defined as waist circumference: >102 cm (>40 in)n)in men or >88 cm (>35 in) in women in men or >88 cm (>35 in) in women
Growing prevalence of abdominal obesityGrowing prevalence of abdominal obesity
USUS 36.936.9 55.155.1 46.046.0
Spain Spain 30.530.5 37.837.8 34.734.7
ItalyItaly 24.024.0 37.037.0 31.531.5
UKUK 29.029.0 26.026.0 27.527.5
FranceFrance –– –– 26.326.3
NetherlandsNetherlands 14.814.8 21.121.1 18.218.2
Germany Germany 20.020.0 20.520.5 20.320.3
Men (%)Men (%) WomenWomen (%)(%) TotalTotal (%)(%)
High waist circumference: High waist circumference: >>102 cm (102 cm (>>40 in) in men or 40 in) in men or >>88 cm (88 cm (>>35 in) in women35 in) in womenexcept in Germany (>103 cm [41 in] and >92 cm [36 in], respectivexcept in Germany (>103 cm [41 in] and >92 cm [36 in], respectively)ely)
Abdominal obesity Abdominal obesity has reached epidemic has reached epidemic proportions worldwideproportions worldwide
Swiss Statistical Federal Office 2003 Swiss Statistical Federal Office 2003 Percentage of obesityPercentage of obesity
Obesity Obesity in Switzerlandin Switzerland
Patients with abdominal Patients with abdominal obesity (high waist obesity (high waist circumference) often circumference) often present with one or more present with one or more additional additional CV risk factors CV risk factors
CV risk factors in a typical patient with abdominal obesityCV risk factors in a typical patient with abdominal obesity
High waist circumference is associated with High waist circumference is associated with multiple cardio vascular risk factorsmultiple cardio vascular risk factors
115 cm115 cm
1.7 mmol/l1.7 mmol/l
0.9 mmol/l0.9 mmol/l
6.5 mmol/l6.5 mmol/l
Adverse Adverse cardiometaboliccardiometabolic effects of effects of products of products of adipocytesadipocytes
IntraIntra--abdominal adiposity and abdominal adiposity and dyslipidaemiadyslipidaemia
LancetLancet 20042004;364:937;364:937
PA
R (
%)
PA
R (
%)aa
aaProportionProportion of MI in the total population attributable to a specific risk fof MI in the total population attributable to a specific risk factoractor
Abdominal obesity predicts the Abdominal obesity predicts the risk of CVD beyond BMIrisk of CVD beyond BMI
Cardiometabolic risk factors in the Cardiometabolic risk factors in the InterHeartInterHeart StudyStudy
00
2020
4040
6060
1818
HTNHTN
1010
DiabetesDiabetes
2020
AbdominalAbdominalObesityObesity
4949
AbnAbn LipidsLipids
Abdominal obesity: a major underlying Abdominal obesity: a major underlying cause of acute myocardial infarctioncause of acute myocardial infarction
•• is often associated with other CV risk factorsis often associated with other CV risk factors
•• is an independent CV risk factoris an independent CV risk factor
•• AdipocytesAdipocytes are metabolically active endocrine are metabolically active endocrine organs, not simply inert fat storageorgans, not simply inert fat storage
Why is abdominal obesity harmful ?Why is abdominal obesity harmful ?
IntraIntra--abdominal adiposity is abdominal adiposity is characterisedcharacterised by accumulation ofby accumulation offat around and inside abdominal organsfat around and inside abdominal organs
IntraIntra--abdominal adiposity: abdominal adiposity: a a rootroot cause of cause of cardiometaboliccardiometabolic diseasedisease
Le systLe systèème EC est un systme EC est un systèème endogme endogèène et physiologique qui joue un rne et physiologique qui joue un rôle ôle clcléé dans la rdans la réégulation de lgulation de l’’homhomééostasie ostasie éénergnergéétique et de ltique et de l’’accumulation de accumulation de graisse, aussi bien que dans le mgraisse, aussi bien que dans le méétabolisme tabolisme glucogluco--lipidiquelipidique..
LL’’expression des rexpression des réécepteurs CBcepteurs CB11 est trest trèès rs réépandue. On les trouve dans des pandue. On les trouve dans des rréégions du cerveau et dans divers tissus pgions du cerveau et dans divers tissus péériphriphéériques tels que le tissu riques tels que le tissu adipeux, les muscles et le foie.adipeux, les muscles et le foie.
Le blocage du rLe blocage du réécepteur CBcepteur CB11 pourrait devenir une nouvelle approche pour pourrait devenir une nouvelle approche pour rrééduire plusieurs facteurs de risques duire plusieurs facteurs de risques cardiomcardioméétaboliquestaboliques en adressant en adressant ll’’obobéésitsitéé abdominale et en amabdominale et en amééliorant directement le mliorant directement le méétabolisme tabolisme glucogluco--lipidique ainsi que la rlipidique ainsi que la réésistance sistance àà ll’’insuline.insuline.
Le Le SystSystèèmeme EndocannabinoEndocannabinoïïdede
•• Sont Sont immimméédiatement mdiatement méétabolistabolisééss apraprèès leur actions leur action•• Agissent localementAgissent localement
OO
OOHHHH22NN
OOHH HHOO CCHH
OOHH
OOHH
MMAAGG LLiippaass eeAmide Hydrolase de Amide Hydrolase de
ll’’Acide GrasAcide Gras
Les Les EndocannabinoEndocannabinoïïdesdes sont produits sur sont produits sur demande par la demande par la mmembraneembrane ccellulaireellulaire
ModModèèles pour les pour éétudier le systtudier le systèème ECme EC
(A) (A) BlocageBlocage PharmacologiquePharmacologique des des rréécepteurscepteursCBCB11 chezchez la la sourissouris et le ratet le rat
AntagonistesAntagonistes du du rréécepteurcepteur CBCB11
e.ge.g.: Rimonabant.: Rimonabant
•• PhPhéénotype comportementalnotype comportemental•• Analyse molAnalyse molééculaire des tissusculaire des tissus
(B) (B) DDééletionletion ggéénnéétiquetique du du rréécepteurcepteur CBCB11 chezchez la la sourissouris
HNHN
NN
NN
ClCl
ClCl
OO
NN
ClCl
LL’’Anandamide injectAnandamide injectéée dans le dans l’’hypothalamus induit une hyperphagie chez des hypothalamus induit une hyperphagie chez des rats rassasirats rassasiéés au prs au prééalable. Le Rimonabant attenue cet effet.alable. Le Rimonabant attenue cet effet.
LL’’activation des ractivation des réécepteurs CBcepteurs CB11 par les par les EndocannabinoEndocannabinoïïdes stimule la prise alimentairedes stimule la prise alimentaire
La souris CBLa souris CB11--//-- montre une rmontre une rééduction du poids duction du poids corporel et de la masse grassecorporel et de la masse grasse
CBCB11+/++/+
CBCB11--//--
Age (semaine)Age (semaine)22 44 66 88 1010 1212 1414 1616
CBCB11 est rest réégulguléé àà la hausse dans les adipocytes des rats la hausse dans les adipocytes des rats Fa/fa et dans les adipocytes normaux diffFa/fa et dans les adipocytes normaux difféérencirenciééss
RRéécepteurcepteur
Upregulation de lUpregulation de l’’ARNm du rARNm du réécepteur CBcepteur CB11
•• Dans le TAB du rat obDans le TAB du rat obèèse se ZuckerZucker--fa/fafa/fa
•• Dans les adipocytes 3T3 F442A de sourisDans les adipocytes 3T3 F442A de souris
Le blocage de CBLe blocage de CB11 par le Rimonabant stimule la par le Rimonabant stimule la production dproduction d’’adiponectine dans les adipocytesadiponectine dans les adipocytes
Effet du Rimonabant sur les niveaux de ARNm dEffet du Rimonabant sur les niveaux de ARNm d’’aadiponectinediponectinechez les rats maigres et obchez les rats maigres et obèèses et le souris CBses et le souris CB11--//--
*P<0.05; **P<0.01 vs V*P<0.05; **P<0.01 vs Vééhiculehicule
LL’’adiponectineadiponectine: : uneune protprotééineine sséécrcrééttééeespspéécifiquementcifiquement par les par les tissustissus adipeuxadipeux
Propriétés anti-athérogéniques:↓ Expression de molécules d’adhésion↓ Adhésion des monocytes aux cellules endothéliales↓ Captage du LDL oxydé↓ Formation de cellules spumeuses↓ Prolifération et migration des cellules musculaires lisses
PropriPropriééttéés antis anti--athathéérogrogééniquesniques::↓↓ Expression de molExpression de moléécules dcules d’’adhadhéésionsion↓↓ AdhAdhéésion des monocytes aux cellules endothsion des monocytes aux cellules endothéélialesliales↓↓ Captage du LDL oxydCaptage du LDL oxydéé↓↓ Formation de cellules spumeusesFormation de cellules spumeuses↓↓ ProlifProliféération et migration des cellules musculaires lissesration et migration des cellules musculaires lisses
Propriétés anti-diabétiques :↑ Sensibilité à l’insuline↑ Captage musculaire de glucose et oxydation des AGL↓ Production hépatique de glucose↓ Triglycérides intracellulaires
PropriPropriééttéés antis anti--diabdiabéétiques :tiques :↑↑ SensibilitSensibilitéé àà ll’’insulineinsuline↑↑ Captage musculaire de glucose et oxydation des AGLCaptage musculaire de glucose et oxydation des AGL↓↓ Production hProduction héépatique de glucosepatique de glucose↓↓ TriglycTriglycéérides intracellulairesrides intracellulaires