1 1 COLESTEROLO E DISLIPIDEMIE COLESTEROLO E DISLIPIDEMIE 2 LIPIDI LIPIDI (da unit (da unit à à acetiche) acetiche) Ramificati Ramificati Lineari Lineari Steroidi Steroidi Terpeni Terpeni n = dispari n = dispari Alcoli grassi Alcoli grassi n = pari n = pari Acidi grassi Acidi grassi n = pari n = pari Cere Cere Sfingomieline Sfingomieline ( Fosfatidilsfingosidi Fosfatidilsfingosidi) Trigliceridi Trigliceridi Fosfatidi Fosfatidi ( Fosfolipidi Fosfolipidi) ) Unit Unità isoprenica isoprenica C C R
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COLESTEROLO E DISLIPIDEMIE - Dipartimento di Farmacia … · 2015-06-08 · • Fibrati • Statine ... SIMVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA ... Gemfibrozil Fenofibrato
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COLESTEROLO E DISLIPIDEMIECOLESTEROLO E DISLIPIDEMIE
B B -- FORMAZIONE DELLO SQUALENE (TRITERPENE) PER FORMAZIONE DELLO SQUALENE (TRITERPENE) PER CONDENSAZIONE DI SEI UNITA' ISOPRENICHE CONDENSAZIONE DI SEI UNITA' ISOPRENICHE
+CH3
CH2
CH2OPP
CH2CH2OPP
CH3 CH3
CH3
CH2
CH2OPP
CH2
CH3 CH3
CH3
CH2OPP
((geranilpirosfatogeranilpirosfato))
CH3
CH3
CH3CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
((transtrans--squalenesqualene))
PP
CH3 CH 2OPP
CH3 CH3
((farnesilpirofosfatofarnesilpirofosfato))
CH3
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NADPH + H+ NADP
farnesilpirofosfatofarnesilpirofosfato
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55
CC-- FORMAZIONE DEL COLESTEROLO FORMAZIONE DEL COLESTEROLO
((transtrans--squalenesqualene))
CH3
CH3
CH3CH3
CH3
CH3
CH3
CH3+H
CH3
OCH3
CH3CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
((squalenesqualene-- epossidoepossido))
((lanosterololanosterolo))
CH3
CH3
HO
CH3
CH3
CH3
H
CH3 CH3H
CH3
CH3
H
H
HO
CH3
H CH3
H
CH3
CH3
+
CH3
CH3
CH3
HO
CH3
CH3
HH
HCH3
CH3
CH3
(colesterolo)(colesterolo)
H
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CATABOLISMO DEL COLESTEROLOCATABOLISMO DEL COLESTEROLO
Malattia delle pareti arteriose: ispessimento dello strato interno, restringimento del vaso e ridotto flusso sanguigno, conseguenti alla formazione di placche costituite da
��LipopoteineLipopoteine a bassa densità (LDL)a bassa densità (LDL)
Le placche si riscontrano soprattutto in persone con elevata concentrazione di colesterolo nel sangue
ATEROSCLEROSI
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Le lipoproteine sono particelle globulari, caratterizzate da un nucleo che contiene lipidi non polari (esteri del colesterolo e trigliceridi in proporzioni diverse) e un involucro esterno di fosfolipidi, colesterolo libero e apoproteine
Il colesterolo e i trigliceridi sono trasportati nel plasma sotto forma di lipoproteine.
Le Le lipoproteinelipoproteine si dividono in diverse classisi dividono in diverse classi a seconda della a seconda della dimensione, della densità, del rapporto tra dimensione, della densità, del rapporto tra trigliceriditrigliceridi ed esteri del ed esteri del colesterolo nel nucleo e della natura delle colesterolo nel nucleo e della natura delle apoproteineapoproteine situate in situate in superficie.superficie.
ChilomChilom..
VLDLVLDL
LDLLDL
HDLHDL
ProteineProteine
1%1%
10%10%
25% 25% (di cui 98% (di cui 98% ApoBApoB))
50%50%(di cui 90% (di cui 90% ApoAApoA))
TriglicTriglic..
90%90%
65%65%
10%10%
2%2%
ColestColest..
6%6%
13%13%
43%43%
18%18%
FosfolipidiFosfolipidi
3%3%
12%12%
22%22%
30%30%
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MECCANISMI ENDOGENI ED ESOGENI DI TRASPORTO E DI MECCANISMI ENDOGENI ED ESOGENI DI TRASPORTO E DI METABOLISMO DEI LIPIDIMETABOLISMO DEI LIPIDI
Rischio di sviluppare la malattia correlato alla Rischio di sviluppare la malattia correlato alla percentuale dei diversi tipi di percentuale dei diversi tipi di lipoproteinelipoproteine�� HDLHDL (HHigh DDensity LLipoprotein): effetto protettivo nei
confronti della malattia arteriosa
�� LDLLDL (LLow DDensity LLipoprotein) e VLDLVLDL (VVery LDLLDL): aumenta il rischio di sviluppo della malattia
Le iperlipidemie (da difetti metabolici congeniti) provocano livelli abnormemente elevati di LDL nel sangue; predisposizione alla malattia cardiaca e all’ictus sin da età precoce.
Fattori di rischioFumo di sigaretta, ipertensione, obesità, inattività fisica, diabete mellito, ereditarietà, ansia, ecc.
Fattori di rischioFattori di rischioFumo di sigaretta, ipertensione, obesità, inattività fisica, diabete mellito, ereditarietà, ansia, ecc.
Gli uomini colpiti sei volte più delle donne (protette in età fertile dagli estrogeni)
-- Eliminazione dei fattori aggravanti Eliminazione dei fattori aggravanti L’L’iperlipoproteinemiaiperlipoproteinemia può essere aggravata da altre condizioni patologiche può essere aggravata da altre condizioni patologiche
(ad es. diabete mellito, alcoolismo, ipotiroidismo). E’ necessar(ad es. diabete mellito, alcoolismo, ipotiroidismo). E’ necessario ridurre tutti io ridurre tutti
i fattori di rischio che potrebbero accelerare il processo i fattori di rischio che potrebbero accelerare il processo ateroscleroticoaterosclerotico
MECCANISMO DI AZIONE DELLA MEVASTATINA E DELLA MECCANISMO DI AZIONE DELLA MEVASTATINA E DELLA LOVASTATINALOVASTATINA
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La storia delle statine inizia nel 1976,La storia delle statine inizia nel 1976, quando furono riportate la quando furono riportate la struttura e l’attività biologica della (struttura e l’attività biologica della (compactinacompactina) ) mevastatinamevastatina, , metabolitametabolita isolato da colture di isolato da colture di PenicillumPenicillum.. Nel 1988 fu descritto un più Nel 1988 fu descritto un più potente inibitore dell’potente inibitore dell’HMGHMG--CoACoA reduttasireduttasi, la (, la (mevinolinamevinolina) ) lovastatinalovastatina, , isolata dall’ isolata dall’ AspergillusAspergillus terreusterreus. Questi due composti hanno dato avvio . Questi due composti hanno dato avvio allo sviluppo delle “statine”.allo sviluppo delle “statine”.La simvastatina e la pravastatina sono derivati sintetici della La simvastatina e la pravastatina sono derivati sintetici della lovastatina.lovastatina. Benché le tre statine siano strettamente correlate Benché le tre statine siano strettamente correlate strutturalmente, la pravastatina è somministrata come strutturalmente, la pravastatina è somministrata come forma aperta forma aperta idrossiacidica (forma attiva),idrossiacidica (forma attiva), mentre la lovastatina e la simvastatina mentre la lovastatina e la simvastatina sono somministrate come sono somministrate come lattonilattoni inattiviinattivi ((propro--drugsdrugs),), che sono che sono metabolizzati alle corrispondenti forme aperte per azione di enzmetabolizzati alle corrispondenti forme aperte per azione di enzimi imi intestinali ed epatici.intestinali ed epatici.La La fluvastatinafluvastatina rappresenta il primo inibitore interamente sintetico rappresenta il primo inibitore interamente sintetico dell’dell’HMGHMG--CoACoA reduttasireduttasi. Sono seguite . Sono seguite atorvastatinaatorvastatina e e cerivastatinacerivastatina((quest’quest’ultima ritirata dal commercio nel 2001).ultima ritirata dal commercio nel 2001).Sono attualmente in sperimentazione clinica nuove statine sintetSono attualmente in sperimentazione clinica nuove statine sintetiche, iche, tra cui la tra cui la rosuvastatinarosuvastatina..
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Le statine bloccano la conversione dell’Le statine bloccano la conversione dell’HMGHMG--CoACoA ad acido ad acido mevalonicomevalonico ed attenuano in questo modo drammaticamente la sintesi ed attenuano in questo modo drammaticamente la sintesi del colesterolo. Questo avviene soprattutto nel fegato, dove le del colesterolo. Questo avviene soprattutto nel fegato, dove le statine statine si distribuiscono principalmente. si distribuiscono principalmente.
Ne consegue una Ne consegue una riduzione marcata dei livelli di colesteroloriduzione marcata dei livelli di colesterolo--LDL nel LDL nel sangue. sangue.
Diversi studi hanno evidenziato che il trattamento con statine oDiversi studi hanno evidenziato che il trattamento con statine oltre ad ltre ad essere sicuro ed efficace nel ridurre la essere sicuro ed efficace nel ridurre la colesterolemiacolesterolemia, comporta una , comporta una riduzione significativa di mortalità totale e riduzione significativa di mortalità totale e coronaricacoronarica..
Recentemente si è scoperto che Recentemente si è scoperto che i benefici clinici delle statine oltre i benefici clinici delle statine oltre che alla riduzione dei livelli di colesterolo LDLche alla riduzione dei livelli di colesterolo LDL (in grado di attenuare (in grado di attenuare l’l’aterosclerosiaterosclerosi e quindi le relative patologie circolatorie) e quindi le relative patologie circolatorie) sono dovuti sono dovuti ad effetti cardiovascolari direttiad effetti cardiovascolari diretti (attraverso l’inibizione locale (attraverso l’inibizione locale dell’attività dell’dell’attività dell’HMGCoAHMGCoA reduttasireduttasi nelle cellule della parete nelle cellule della parete vascolare). Infatti il vascolare). Infatti il mevalonatomevalonato e diversi composti e diversi composti poliisoprenicipoliisoprenici non non steroideisteroidei ((isoprenoidiisoprenoidi), di esso ), di esso metabolitimetaboliti, sembrano responsabili , sembrano responsabili della proliferazione e migrazione di cellule muscolari della proliferazione e migrazione di cellule muscolari liscieliscie e della e della attività infiammatoria. Le statine arrestano tale processo.attività infiammatoria. Le statine arrestano tale processo.
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Effetti collaterali:Effetti collaterali:Possono verificarsi Possono verificarsi effetti gastrointestinalieffetti gastrointestinali (nausea, diarrea, vomito, (nausea, diarrea, vomito, dolori addominali, flatulenza), dolori addominali, flatulenza), effetti cutaneieffetti cutanei ((rashrash cutaneo), cutaneo), effetti effetti centralicentrali (cefalea, insonnia), (cefalea, insonnia), effetti muscolarieffetti muscolari (dolori muscolari, (dolori muscolari, miastenia, mialgia, crampi muscolari, miopatia). miastenia, mialgia, crampi muscolari, miopatia). Si può verificare Si può verificare aumento delle aumento delle transaminasitransaminasi, per cui è necessario , per cui è necessario eseguire prove di funzionalità epatica prima e, periodicamente, eseguire prove di funzionalità epatica prima e, periodicamente, durante durante il trattamento.il trattamento.Qualora il paziente in trattamento dovesse mostrare segni clinicQualora il paziente in trattamento dovesse mostrare segni clinici di i di miopatia e/o livelli marcatamente alti di CPK, oppure si verificmiopatia e/o livelli marcatamente alti di CPK, oppure si verifichi un hi un persistente e marcato aumento delle persistente e marcato aumento delle transaminasitransaminasi si raccomanda la si raccomanda la sospensione del trattamento.sospensione del trattamento.
Controindicazioni:Controindicazioni:Ipersensibilità agli inibitori dell’HMG Ipersensibilità agli inibitori dell’HMG CoACoA reduttasireduttasi, , epatopatieepatopatie in fase in fase attiva, innalzamenti persistenti delle attiva, innalzamenti persistenti delle transaminasitransaminasi sierichesieriche, età , età pediatrica, donne in età fertile che non usano appropriate misurpediatrica, donne in età fertile che non usano appropriate misure e contraccettivecontraccettive..
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2222
SQUALESTATINA 1SQUALESTATINA 1
12
2323
HOH H
H
N
NCH3
CH3
H
2HCl.
DIAZACOLESTANOLIDIAZACOLESTANOLI
22,2522,25--DiazacolesteroloDiazacolesterolo
Inibitori competitivi delle Inibitori competitivi delle ∆∆∆∆∆∆∆∆77--, , ∆∆∆∆∆∆∆∆2424--reduttasireduttasi
2424
C’C’-- CONVERSIONE DEL LANOSTEROLO IN COLESTEROLO CONVERSIONE DEL LANOSTEROLO IN COLESTEROLO
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FIBRATIFIBRATI
C O N H (C H2 )2Cl O C
C H3
C O O H
C H3
Cl CO O C
C H3
C H3
C O O C H ( C H3) 2
GemfibrozilGemfibrozil
FenofibratoFenofibrato BezafibratoBezafibrato
H 3 C
C H3
O ( C H 2 )3 C C O O H
CH 3
CH3
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VLDLTG > CE
LP lipasi IDLCE > TG
LP lipasi LDLCE (TG)
FFA FFA
FIBRATI
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SEQUESTRANTI GLI ACIDI BILIARISEQUESTRANTI GLI ACIDI BILIARI
STRUTTURA DI COLESTIRAMINA, COLESTIPOLO E DEI PRECURSORI DELLE STRUTTURA DI COLESTIRAMINA, COLESTIPOLO E DEI PRECURSORI DELLE DUE RESINE POLIMERICHEDUE RESINE POLIMERICHE
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IntestinoIntestino
Acido Acido desossicolicodesossicolicoHO
OHCOOH
MECCANISMO D’AZIONE DELLE RESINEMECCANISMO D’AZIONE DELLE RESINE
CH CH2 CH CH2
CH2N+(CH3)3Cl-CH2 CHn
n
N N N N N
N N N N N
OH OH OH OH OH
ColestiraminaColestiramina
ColestipolColestipol
Colesterolo
HO
FegatoFegato
Acido colico
HO
OH
OH
COOH
EscrezioneEscrezione������������� ���� � ����
2828
IPOLIPEMIZZANTE IPOLIPEMIZZANTE Inibitore della lipasi pancreaticaInibitore della lipasi pancreatica