Cocci Gram positives : états de la résistance. · Cocci Gram positives : états de la résistance. Prof Gérard LINA INSERM U1111, équipe Pathogénie des staphylocoques . UFR Médecine

Cocci Gram positives : états de la résistance.

Prof Gérard LINA

INSERM U1111, équipe Pathogénie des staphylocoques UFR Médecine Lyon- Est, Université Lyon 1

Centre National de Référence des Staphylocoques E-mail : [email protected]

Origine ancienne de la résistance aux antibiotiques

Ere des antibiotiques

Pléistocène, détection des gènes - bla - tetR - vanA - …

D’Costa et al. Nature 2011,447,457

Bhullar K et al. PLoS ONE 2004;7: e34953.

Origine ancienne de la résistance aux antibiotiques

- 4 millons d’années

Cocci Gram positif d’intérêt médicale Cocci

Gram + Gram -

Amas Chaînette

Catalase + Catalase -

Staphylococcus Streptococcus Enterococcus S. aureus S. pneumoniae E. faecium

Streptococcus pneumoniae

• Colonisation rhinopharynx

• Infections suppuratives – Infections ORL – pneumonies – bactériémies – méningites – …

Incidence des infections invasives à pneumocoque par âge, France, 2012

0

20

40

60

80

100

120

Nom

bre

de c

as /

100

000

hab

.

Age (ans)

28

121

11,2

Institut de veille sanitaire, réseau EPIBAC, http://www.invs.sante.fr

Incidence pour 100 000 hab., redressée pour la couverture et corrigée pour l’exhaustivité

Population générale

• Le pneumocoque est (QCM à choix multiple): A. un cocci Gram positif B. un commensal du rhino-pharynx C. très sensible aux aminosides D. toujours sensible à l’érythromycine E. toujours sensible à la pénicilline G

Sensibilité de S. pneumoniae à la péni G



1984-1997 : P. Geslin; 2001-2012 : CNRP-ORP, E. Varon, L. Gutmann 1http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/34_01.htm

2Vaccin conjugué pneumococcique (PCV)

Acquisition de la résistance à la pénicilline

Chambers JID 1999:179(S2):S353

PBP 2x

Griffith F

Résistance à la péni G en europe 2012

Impact de la résistance sur la mortalité des pneumonies à S. pneumoniae

Tleyjeh et al. CID 2006;42:788.



1984-1997 : P. Geslin; 2001-2012 : CNRP-ORP, E. Varon, L. Gutmann 1http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/34_01.htm

2Vaccin conjugué pneumococcique (PCV)

Sensibilité à la pénicilline des souches invasives de pneumocoque en fonction du sérotype

CNRP-ORP, données non publiées, 2013

2001-2002 (n=2603) PSDP = 47,2%

PCV13 79.3% PCV7

53.8%

Sensibilité à la pénicilline des souches invasives de pneumocoque en fonction du sérotype

CNRP-ORP, données non publiées, 2013

2001-2002 (n=2603) PSDP = 47,2%

2011-2012 (n=2419)

PSDP= 22,8%

PCV13 79.3% PCV7

53.8%

PCV13 44.4% PCV7

7.8%

Vaccin Conjugué 7 valences

Evolution de la résistance aux bêta-lactamines des souches invasives depuis l’utilisation de vaccin conjugué

Enfants

Adultes

Varon et al., Rapport d’activité CNRP 2013

Incidence des infections invasives à pneumocoque par sérotypes, en fonction de l’âge, France

Taux d’incidence : EPIBAC-INVS, http://www.invs.sante.fr Varon et al., Rapport d’activité CNRP 2013

PCV7 : 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F et 23F 6+PCV13 : 1, 3, 5, 6A, 7F, 19A

Diminution globale de l’incidence depuis l’utilisation du vaccin conjugué des méningites : de 1,0 à 0,8 cas / 100 000 (-17 %, p = 0 ,002) des bactériémies : de 10,2 à 8,3 cas / 100 000 ( -18 %, p < 10-4).

http://www.invs.sante.fr/

Enterococcus

• Colonisation digestive • Deux espèces pathogènes pour l’homme

• Infections – Infections urinaires – Infections abdominales – Bactériémies et endocardites infectieuses

1990 2005 2010 E. faecalis 90 % 80 % 73 % E. faecium 10 % 20 % 27 %

Entérocoques résistant à la pénicilline

Emergence d’entérocoques résistant à la pénicilline

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Pandémie d’ERP

Première utilisation de la pénicilline Découverte de la pénicilline

Chibebe Jr et al. PlosOne 2013 8:e55926

Entérocoques résistant à la pénicilline

eCDC

E. faecium E. faecalis 2014

Entérocoques résistant haut niveau aux aminosides

• Résistance naturelle bas niveau (chaîne respiratoire incomplète)

• Enzyme naturelle chez E. faecium, AAC(6’)-Ii, inactive tous les aminosides sauf streptomycine et gentamicine

• Résistance acquise la plus fréquente : AAC(6’)-APH(2”), exprimée par >90 % des souches d’entérocoques HNR à la gentamicine

Bismuth, Antibiogramme 2ème éd. 2006

Entérocoques résistant aux glycopeptides

Découverte de la pénicilline Première utilisation de la péni

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Pandémie d’ERP

Emergence d’entérocoques RV

Première utilisation de vancomycine

Utilisation de vanco per os pour C. difficile

Emergence d’entérocoques RP

Pandémie d’ERV

Source : NNIS system, CDC

1st National Guidelines (CDC/HICPAC)

1st Assessment

0

5

10

15

20

25

30

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2003

ICU Non ICU

Vanc

omyc

in re

sist

ance

(%)

Mécanisme d’action des glycopeptides

Courvalin Clin Infect Dis 2006;42:S25

Inhibition of peptidoglycan

synthesis

D-Lac

D-Ala-D-Lac VanA

Normal peptidoglycan

synthesis

-

Résistance par modification de la cible


Efm: E. faecium; Efs: E. faecalis; Ega: E. gallinarum; Eca: E. caseiflavus; P: plasmidique; C: chromosomique


E. faecium E. faecalis 2014

Impact de la résistance aux glycopeptides

Mortalité lors de bactériémie

DiazGranados et al. CID 2005;41:327

Staphylococcus aureus

• Colonisation nasale

• Infections suppuratives – Infections cutanées – Infections profondes : endocardites,

infections osté-articulaires, pneumonies…

• Toxémies – Intoxications alimentaires – Chocs toxiques – Maladies exfoliantes

Découverte de la pénicilline Première utilisation de la pénicilline

Emergence de S. aureus résistant à la pénicilline

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Pandémie de SARP

Emergence des S. aureus résistant à la péni G

http://smccd.edu/accounts/case/antibiotics.html

S. aureus

Penicillium

Photo©CLCase

75-90%

https://depts.washington.edu

Découverte de la pénicilline Première utilisation de la pénicilline

Emergence de S. aureus résistant à la pénicilline

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Pandémie de SARP

Emergence des S. aureus résistant à la péni G

http://smccd.edu/accounts/case/antibiotics.html

S. aureus

Penicillium

Photo©CLCase

75-90%

https://depts.washington.edu

BlaI & BlaR

Amoroso A et al. PLoS Pathog. 2012;8:e1002571.

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Emergence des SARM hospitaliés

Pandémie de SARP

Pandémie de SARM hospitaliés

Emergence des S. aureus résistant à la méticilline dans les hôpitaux

Première utilisation de la méticilline

2001

eCDC https://depts.washington.edu

2014

Diversité des SCCmec éléments

J3 J2 J1 SCCmec structure

mec complex ccr complex

Katayama Y et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2001;45:1955-1963

Résistance hétérogène à l’oxacilline

http://www.geniebio.ac-aix-marseille.fr Arêde P et al. PLoS Pathog. 2012;8:e1002816

http://www.geniebio.ac-aix-marseille.fr

SCCmec et multi-résistance

J3 J2 J1 SCCmec structure

mec complex ccr complex

• J pour « joining-region » • Présence possible de transposons et/ou plasmides

– Génes de résistances aux antibiotiques • ermA : R Ery +/- Linco • aph(3’)IIIa : R Km • ant(4’)Ia : R Km, Tm • aac(6’)Ie-aph(2’’)Ia : R Km, Tm, Gm ….

Multi-résistances des SARM hospitaliers

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Emergence des SARM hospitaliés

Pandémie de SARP


Pandémie de SARM communautaires

Emergence des SARM communautaires Première utilisation de la méticilline

Emergence des SARM communautaires

Vandenesch et al. EID 2003;9: 978

Emergence des SARM communautaires

DeLeo et al. Lancet 2010 375: 1557

Origine du succès des SARM communautaires

Populations particulières Virulence particulière

Infections à SARM communautaires

DeLeo et al. J Clin Invest . 2009;119:2464

CA-MRSA pauci-résistant

An. Bras. Dermatol. vol.84 no.5

USA 300 ST80

SARM communautaires

Tracy et al. Emerg Infect Dis 2011 17:441 Nordic Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases

Augmentation de l’incidence lié aux SARM-communautaires

Atteinte de pays réputés sans SARM

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Emergence des SARM communautaires Emergence des SARM hospitaliés

Pandémie de SARP


Pandémie de SARM communautaires

Pandémie de SARM dans les élevages

Les SARM d’élevage Première utilisation de la méticilline

Emergence des SARM dans les élevages

SARM mecC

• Souches de S. aureus bovines : – oxacilline + cefoxitine R mais PCR mecA négative

– Fin du dogme SARM = mecA – Exceptionnelle en France; 2% des MRSA au Danemark ..

Garcia-Alvares et al. Lancet 2011.

Nouvelles céphalosporines anti-MRSA

• Cible la PBP2a : – Ceftaroline – Ceftobiprole

Otero L. et al. PNAS 2013;110:16808-16813

SARM résistant aux glycopeptides

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Emergence d’entérocoques RV Première utilisation de teicoplanine

Appelbaum. Clin Infec Dis 2007 45;Suppl3: S165 Perichon et al Antimicro. Agents Chemother 2009;53:4580

Emergence des SARM Emergence de GISA

Première utilisation de vanco

Mécanisme d’action des glycopeptides

Mécanisme de résistance des GISA

Implication clinique des GISA ?

Corrélation entre la CMI vancomycine et le pronostic des infections à SARM

Soriano A., CID, 2008

Détection difficile des GISA GISA

Population homogène La majorité de la population est de

sensibilité diminuée

•Antibiogramme : S •CMI

– Microméthode : S/I – Bouillon 1 mL : I – Etest® : I

hGISA Population hétérogène Une fraction de la population (10-6 à

10-9) exprime la résistance

•Antibiogramme et CMI : S • Test de détection additionnel

–Test Téico 5 –Test macro-bandelette

•Analyse de population

SARM résistant aux glycopeptides

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Emergence d’entérocoques RV Première utilisation de teicoplanine

Pandémie d’ERV

Emergence de SARV

SARV

Appelbaum. Clin Infec Dis 2007 45;Suppl3: S165 Perichon et al Antimicro. Agents Chemother 2009;53:4580

Emergence des SARM Emergence de GISA

Première utilisation de vanco

Pour le transfert: • Entérocoques avec plasmide Inc-18-like vanA • SARM avec plasmide psk41-like

Virulence liée au fond génétiques du SARM….

De l’ERV au SARM-RV

Perichon et al Antimicro. Agents Chemother 2009;53:4580

Lipopeptides: daptomycin • Fixation sur les lipides membrane bactérienne

(phosphatidylglycerole) • Oligomérisation (Ca2+ dépendant) • Formation canaux ionique : • Libération de K+, dépolarisation membranaire, mort cellulaire

Humphries et al, Clinical Microbiology Reviews 2013

Comment tester la susceptibilité à la daptomycin ?

Cation-adjusted Mueller-Hinton broth (50 mg/L) Agar methods not valid Breakpoint of 1 mg/L

DAP activity in biofilm

• Bodipy DAP diffuse rapidement dans les biofilms

Stewart et al, Antimicrob. Agents Chemother 2009

Smith et al, Int J Antimicrob Agents 2009

• Antibiofilmogramme : 12 souches de SARM incubatées avec 64mg/L de chaque antibiotique

Résistance à la daptomycin (1) • Emergence de résistance décrite dès le premier essai clinique • Mécanismes par altération de la structure de la mb cytoplasmique

• Variation de la fluidité membranaire / modification charge mb (+) • Mutation gènes mprF, mais aussi cls2, pgsA ->

Fowler VG et al. N Engl J Med 2006 Bayer et al, Antimicrob. Agents Chemother 2015

mprF

Résistance à la daptomycin (2) • Mécanismes par épaississement de la parois

Cui et al, Antimicrob. Agents Chemother 2005

SARM résistant aux oxazolidinones

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Emergence de SALR

Première utilisation du linezolid

http://www.antibiotics-info.org Gu et al. JAC 2013;68/4

MACROLIDE

LINEZILIDE

http://www.antibiotics-info.org

Mécanisme de résistant aux oxazolidinones

http://www.antibiotics-info.org Gu et al. JAC 2013;68/4

LINEZILIDE Resistance mechanism to linezolid

23S RNA mutations

(63%)

cfr gene acquisition

(33%)

L3 and L4 mutations

(5%)

Tedozolide Se Linezolide R

Tedozolide R Linezolide R

Tedozolide R Linezolide R




Multi-résistance chez Gram positif

• Résistance bactérienne antérieur à l’utilisation médicale

• Préoccupante pour les SARM et entérocoques • Vagues épidémiques

– Nouvelles niches écologiques – Echanges de gènes – Nouvelles souches, virulences

• Risque d’émergence de souches hautement résistantes et virulentes

• Place de la vaccination dans la prévention de la résistance; exemple du pneunocoque

Remerciment

• Emanuelle Varon : CNR des pneumocoques

• Vincent Cattoir : CNR de la Résistance aux Antibiotiques

Cocci Gram positives : états de la résistance. · Cocci Gram positives : états de la résistance. Prof Gérard LINA INSERM U1111, équipe Pathogénie des staphylocoques . UFR Médecine

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