CNMP Avanzado Estrategias Terapéuticas - SEFH · 2019-03-27 · CNMP Avanzado Estrategias Terapéuticas ... < Uso GCSF < Alopecia Segunda Línea Pemetrexed vs Docetaxel . Overall

Santiago Ponce Aix

Hospital Universitario Doce de Octubre,

Madrid, Spain

CNMP AvanzadoEstrategias Terapéuticas

▪ Regímenes estándar

- antes y después de 1990s

- dobletes actuales

▪ Regímenes alternativos

- regímenes sin platino

- Cis vs Carbo

- tripletes

▪ Duración de la QT

▪ Terapia de Mantenimiento

▪ Edad avanzada / Mal PS

▪ Papel de la Inmunoterapia

▪ Segunda línea y posteriores

▪ “Oncogene driven” CNMP

CNMP Avanzado



- dobletes actuales



- Cis vs Carbo

- tripletes







CNMP Avanzado

▪ Regimenes: EP, CDDP-Vds, MVP, MIC,...

▪ Incremento de supervivencia

- Mediana: 2 meses

- 1-año: 10%

- Disminución Hazard Rate: 26%

▪ Beneficio sintomático: 66%–78% pacientes

▪ Mejoría calidad de vida

▪ Costo-efectiva

QT basada en cisplatinoAntes de 1990

QT Basada en Platino en CNMP Avanzado

1 NSCLC Collaborative Group, BMJ 1995

2 Burdett S et al., J Clin Oncol 2008

IPD meta-analysis confirmed survival

benefit with cisplatin-based CT in advanced

NSCLC: HR=0.73, benefit of 10% at 1 y.

(p<0.0001)

20082

Up-to-date IPD meta-analysis (16 trials, 12

with cisplatin-based CT):

• HR=0.77, benefit of 9% at 1 y.

(p<0.0001)

• No differences by CT or patient subgroups

19951

“Nuevos” Citotóxicos (>1990)

▪ Docetaxel

▪ Paclitaxel

▪ Vinorelbina

▪ Gemcitabina

▪ Pemetrexed

▪ Irinotecan

▪ Agente único

- RR: 20-25%

▪ Dobletes con platino

-RR: 30-50%

-Superv.: 8-12 m

ECOG 1594 Trial - Supervivencia

Schiller J et al., NEJM 2002

Scagliotti Trial - Toxicidad

GC PCb VC

ANC (G ≥ 3) 17 35.5 45.5*

Plt (G ≥ 3) 16 3 <1

H/H (G ≥ 3) 5 2.5* 7

N/V 2 0 5

PSN (G ≥ 2) 4 30(7)* 7

6 Ciclos 41 51 27

< 2 Ciclos 22 19 33*p <0.05

Scaggliotti G et al., J Clin Oncol 2002

▪ Dada la ausencia de diferencias clínicamente relevantes

en cuanto a eficacia, DEPENDE DE:

- Perfil de toxicidad

- Características del paciente (co-morbilidad, PS)

- Características del tumor ???

- Conveniencia (paciente, entorno sanitario)

- Costes (paciente, hospital, patentes)

- Experiencia

Regimen de elección

▪ Dada la ausencia de diferencias clínicamente relevantes

en cuanto a eficacia, DEPENDE DE:

- Perfil de toxicidad

- Características del paciente (co-morbilidad, PS)

- Características del tumor ???

- Conveniencia (paciente, entorno sanitario)

- Costes (paciente, hospital, patentes)

- Experiencia

Regimen de elección

Cis/Pem vs Cis/Gem en CNMP (1ª línea)

Scaggliotti G et al., J Clin Oncol 2008

CNMP – Aberraciones Moleculares Tratables

NTRK fusions

2016

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

Time (months)

PF

S e

sti

mate

63 9 181512

Pembrolizumab

Chemotherapy

HR=0.50 (95% Cl 0.37–0.68)

p<0.001

CheckMate-026 PFS3

6.0 10.3

1. Reck, et al. N Engl J Med 2016; 2. Reck, et al. ESMO 2016; 3. Socinski, et al. ESMO 2016

Reck, et al. N Engl J Med 2016; Reck, et al. ESMO 2016



- dobletes actuales



- Cis vs Carbo

- tripletes







CNMP Avanzado

Cisplatino vs Carboplatino

Ardizzoni A et al., JNCI 2007

Comparison of 1-Yr Survival Between

Platinum Arms and Non-platinum Arms of All Identified Assessable

Trials (N = 6,504)

Platin Non-Platin

1 Yr survival

34% 29%

Odds Ratio

1.21

(CI: 1.09-1.35)

P = 0.0003

D'Addario G. et al. J Clin Oncol 2005

2 vs 3 Citotóxicos

OR% MS 1y OS p

Alberola ϕ CG 43 8.7 35 NS(n=517) CGV 38 7.9 31

GV-IV 26 8.1 35

Thompson # PG 29 7.8 48 NS(n=204) PCbG 34 10.3 38

PCbV 42 7.8 52GV 29 11.3 49

Comella Ψ PG 28 8.8 39 NS(n=247) PGV 44 11.8 47

CGV 48 11.8 46

Dobletes + Targeted Agent

• Inhibidores de MPI (BMS 275291)

• Inhibidores de FT (Lonafamib)

• Agonistas de retinoides (Bexaroteno)

• Inhibidores de TKI de EGFR (Gefitinib, Erlotinib)

• Inhibidores de PKC-α (ISIS 3521)

• ....

• Bevacizumab

• Necitumumab

Paclitaxel-Carboplatino + BevacizumabSupervivencia

Sandler et al. N Eng J Med 2006

Slide 9

Necitumumab - Ca Epidermoide

Thatcher N et al., Lancet Oncol 2015

QT + Pembrolizumab

KeyNote 407 & 189 Trials

KN 407: SCCKN 189: Non- SCC

Ghandi et al., NEJM 2018Paz-Ares et al., NEJM 2018 Ghandi et al., NEJM 2018



- dobletes actuales



- Cis vs Carbo

- tripletes







CNMP Avanzado

Duración Optima de la QT UK Trial: MIC* x 3 v MIC x 6

Smith et al., JCO 19: 1336-1343, 2001

PFS Alivio Sintomático

Duración Optima de la QT US Trial: PC* x 4 v PC* indef

Socinski et al., JCO 20: 1335-1343, 2002

Neuropathy



- dobletes actuales



- Cis vs Carbo

- tripletes







CNMP Avanzado

Paramount TrialMantenimiento “de continuación” con Pemetrexed

Paz-Ares L et al., Lancet Oncol 2012 Paz-Ares L et al., JCO 2013

Eficacia del Tratamiento de MantenimientoPFS & OS



- dobletes actuales



- Cis vs Carbo

- tripletes







CNMP Avanzado

Autor Tratamiento N RR (%) Median SG (ss)

1-año

SG (%)

p

Gridelli VNR

BSC

76

85

19.7

-

28

21

32

14

<.05

Frasci Gem+VNR

VNR

60

60

22

15

29

18

30

13

<0.01

Gridelli Gem

VNR

Gem+VNR

224

228

229

17.3

18.5

20

28

37

32

26

41

31

NS

Pacientes Mayores: Ensayos Prospectivos

Doublet

Single agent

Months 0 6 12 18 24 30 36 42

Single 226 112 45 24 11 4 1

Doublet 225 150 78 46 30 14 7

Doublet

Single

s

u

r

v

i

v

a

l

p

r

o

b

a

b

i

l

i

t

y

MST = 10.3 months (95% CI 8.3-13.3

1-year survival 45.1% (95% CI 38.2-51.8)

MST = 6.2 months (95% CI 5.3-7.4)

1-year survival 26.9% (95% CI 21-33.1)

p= 0.00004

Quoix E et al., LANCET 2011

IFCT 0501 Trial Carboplatino/Taxol semanal v Monoterapia

▪ El tratamiento óptimo no ha sido definido

▪ PS: factor pronóstico reconocido

▪ ECOG 1594 trial (pacientes PS 2)

- Regimenes con cisplatino son demasiado

tóxicos

- Cb/Taxol es acceptable

▪ CALGB trial (Taxol vs Cb/taxol)

- Mediana SG: 2.4 vs 4.7 meses (p<0.05)

- Mayor toxicidad que PS 0-1, pero aceptable

▪ Other regimens: Cb/Gem, Cb/Pem, Tax/Gem

Estado Funcional Alterado

ECOG 1594 - ADRs

Regimen % PS 0-1 PS 2

cDDP/Taxol 29 26 44

cDDP/Gem 38 28 93

cDDP/Taxotere 33 33 35

CBDCA/Taxol 14 15 13

Recordad: ADR ≠ Toxicidad

Toxicidad ≠ ADR



- dobletes actuales



- Cis vs Carbo

- tripletes







CNMP Avanzado

Brahmer et al. WLCC 2017, Lopez et al.., ASCO 2018

30% of 1ºL patients

KEYNOTE-024 & 042 Trial: Pembro v QTFirst Line treatment in PD-L1 > 50% NSCLC

Ghandi et al., NEJM 2018

Non SCC KeyNote 189 Trial SCC KeyNote 407 Trial

Paz-Ares et al., NEJM 2018

QT + Pembrolizumab en CNMP

QT+ Beva + Atezolizumab Non-SCC CNMPIMPower 150 Trial

Socinski et al, NEJM, 2018

Socinski et al, NEJM, 2018

QT+ Beva + Atezolizumab Non-SCC CNMPIMPower 150 Trial

Gandhi et al., NEJM 2018

KeyNote 189 Trial Benefit according to PD-L1 expression

Se benefician todos los pacientes de QT+IO?

Nivolumab + Chemotherapy

Chemotherapy

43 36 21 14 9 5 2 0

No. at risk

48 30 16 4 1 1 1 0Chemo

Nivo + chemo(n =

43)Chemo(n = 48)

Median PFS,a mo 6.2 5.3

HR(95% CI)

0.56(0.35, 0.91)

Nivolumab + chemotherapy

Months

Chemotherapy

TMB ≥10 mut/Mb and <1% Tumor PD-L1 Expression

1-y PFS = 27%

1-y PFS = 8%

Months

TMB <10 mut/Mb and <1% Tumor PD-L1 Expression

Nivo + chemo(n =

54)Chemo(n = 59)

Median PFS,b mo 4.7 4.7

HR(95% CI)

0.87 (0.57, 1.33)

0

20

40

60

80

100

0 6 12 183 9 15 210

20

40

60

80

100

0 6 12 183 9 15 21

1-y PFS = 18%

1-y PFS = 16%

54 38 19 13 6 3 0 0

59 39 16 6 6 3 1 0

Nivo + chemo

No. at risk

Chemo

PF

S (

%)

Nivo + chemo

Posiblemente el beneficio se limita a un subgrupo de pacientes

CheckMate 227Trial

H Borghaei et al.,. ASCO 2018

• TMB ≥10 mut/Mb: ORR was 60.5% with nivo + chemo and 20.8% with chemo

• TMB <10 mut/Mb: ORR was 27.8% with nivo + chemo and 22.0% with chemo

1º Line TMB high TMB lowOther

Charact.

PDL1 NegChemo-IO Chemo-IO

?

PDL1 ≥1% Chemo-IO IO

Chemo-IOIO

Unfit for Chemo

PDL1 ≥ 50%IO

Chemo-IO IO

Chemo-IOAgressiveDisease ?

What do I do?

What do I do?

1º Line TMB high TMB low Other Charact.

PDL1 NegChemo-IO Chemo-IO

?

PDL1 ≥1% Chemo-IO IO

Chemo-IOIO

Unfit for Chemo

PDL1 ≥ 50%IO

Chemo-IO IO

Chemo-IOAgressiveDisease ?

1º Line TMB high TMB low Other Charact.

PDL1 NegChemo

Chemo-IO

Chemo

Chemo-IO?

PDL1 ≥1% IO Chemo-IO

IOChemo-IO

Unfit for Chemo

PDL1 ≥ 50%IO

Chemo-IO

IO

Chemo-IO

AgressiveDisease ?

What will I do?



- dobletes actuales



- Cis vs Carbo

- tripletes







CNMP Avanzado

Segunda Línea: Docetaxel vs BSC

Pemetrexed

< Neutropenia

< Hospitalizac.

< Uso GCSF

< Alopecia

Segunda Línea Pemetrexed vs Docetaxel

Overall Survival<br />ITT Population

Presented By Maurice Perol at 2014 ASCO Annual Meeting

Segunda LíneaDocetaxel vs docetaxel + Ramucirumab

Tto de 2ª/3ª Línea- Erlotinib

Inhibidores de PD-1/PD-L1 en > 2ª línea

Hirsch et al. Lancet 2016

Estudios de Fase III con IOen pacientes previamente tratados

*850 in primary population

NR = not reached 1. Borghaei, et al. ASCO 2016 2. Herbst, et al. Lancet 2015; 3. Barlesi, et al. ESMO 2016

CheckMate 0171

Nivolumab

vs docetaxel

CheckMate 0571

Nivolumab

vs docetaxel

KEYNOTE-0102

Pembrolizumab (2mg/kg or

10mg/kg) vs docetaxel

OAK3

Atezolizumab

vs docetaxel

Phase of study III III II/III III

PD-L1 selected No No Yes (TPS* ≥1%) No

Study size, n 272 (135 vs 137) 582 (292 vs 290) 1,033 (344 vs 346 vs 343)1,225

(425 vs 425)*

Histology Squamous Non-squamous All-comers All-comers

Line of therapy, %

2L

3L

>3L

Other/unknown

100

0

0

0

88

11

<1

0

69

20

9

<1

75

25

0

0

Subsequent CIT

(immunotherapy arm vs

chemo arm), %

<1 vs 2 1 vs 2 0.6 vs 1.7 vs 13.1 4.5 vs 17.2

Crossover from chemo arm to

study immunotherapy, %4 6 Not permitted Not permitted

Median OS, months

HR vs docetaxel (p value)

9.2 vs 6.0

0.62 (p=0.0004)

12.2 vs 9.5

0.75 (p<0.001)

10.4 vs 12.7 vs 8.5

2mg/kg: 0.71 (p=0.0008)

10mg/kg: 0.61 (p<0.0001)

13.8 vs 9.6

0.73 (p=0.0003)

Atezolizumab en 2L CNMPOAK Trial: Supervivencia (ITT Population)

51

*Stratified HR.Atezo, atezolizumab; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat; mos, months; NSCLC, non-small cell lung cancer; OS, overall survival.

Barlesi F et al. Oral presentation at ESMO 2016. LBA044.

100

80

60

40

20

00 3 6

Time (months)

21189 12 24 2715

HR=0.73* (95% CI: 0.62–0.87), P=0.0003

Atezolizumab

Docetaxel

Median 9.6 mos(95% CI: 8.6–11.2)

Median 13.8 mos(95% CI: 11.8–15.7)

OS

(%

)

Atezolizumab:12-month OS=55% 18-month OS=40%

Docetaxel:12-month OS=41% 18-month OS=27%

NSCLC

Supervivencia según la expresión de PD-L1CheckMate 057 - Nivolumab

52

La expresión de PD-L1 en tumor es predictiva

Nivo

Doc

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0

20

Time (months)

24211815129630 27

Median OS(mo)

Nivo 10.4

Doc 10.1

Median OS (mo)

Nivo 17.2

Doc 9.0

≥1% PD-L1 expression level

HR (95% CI)=0.59 (0.43, 0.82)

<1% PD-L1 expression level

OS

(%

)

HR (95% CI)=0.90 (0.66, 1.24)OS

(%

)

24211815129630 27

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0

20

Nivo

Doc

aPD-L1 expression was measured in pretreatment tumor biopsies (DAKO automated IHC assay).2

CI=confidence interval; Doc=docetaxel; IHC=immunohistochemistry; Nivo=nivolumab;

1. Paz-Ares L, et al. Presented at ASCO 2015, Abstract LBA109. 2. Rizvi NA, et al. Lancet Oncol 2015;16:257–265.

PD-L1 expression level

Median OS (mo)HR

Nivolumab Docetaxel

≥5%

<5%

18.2

9.7

8.1

10.1

HR (95% CI) = 0.43 (0.30, 0.63)

HR (95% CI) = 1.01 (0.77, 1.34)

≥10%

<10%

19.4

9.9

8.0

10.3

HR (95% CI) = 0.40 (0.26, 0.59)

HR (95% CI) = 1.00 (0.76, 1.31)

0

60

70

80

90

100

% T

um

ou

r C

ell S

tain

ing

10

20

30

40

50

Cases

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39

22C3 28-8

SP142 SP263

Tumour Cells1

Tumour Cell Staining Using PD-L1 IHC Assays

IHC, immunohistochemistry; NSCLC, non-small cell lung cancer; OPA, overall percentage agreement; PD-L1, programmed death ligand 1.

1. Hirsch FR et al. J Thorac Oncol. 2016;12(2):208-222. 2. Rimm DL et al. JAMA Oncology. 2017;3(8):1-8.

53

0

30

40

≥50

Tu

mo

ur

Pro

po

rtio

n

Sc

ore

, %

10

20

Number of Samples

0 10 20 30 40 50 70 80 90

Mean Scores for Tumour Cells2

60

22C328-8

SP142E1L3NMean of antibodies

NSCLC

Elección de Segunda/Tercera LíneaFactores a Considerar

▪ Age

▪ Sex

▪ Ethnicity

▪ ECOG PS

▪ Comorbidities

▪ Smoking status

▪ Histology

▪ Mutational status

▪ PD-L1

▪ Eligibility for antiangiogenic therapy

▪ Prior treatments received and response

▪ Specific toxicity considerations

▪ Doctor / patient preference

▪ Cost

Patient characteristics

Disease characteristics

Treatment considerations

Algoritmo Potencial 2ª línea –Ca No Epidermoide

55

PRE-TREATED ADVANCED NON-SQUAMOUS NSCLC

PD-L1

POSITIVE

I-O

docetaxel

+ ramucirumab

docetaxel+ nintedanib

erlotinib/ afatinib?

PD-L1 NEGATIVE

Fit Patient

docetaxel

+ ramucirumab

docetaxel+ nintedanib

I-O

Unfit Patient

I-O

erlotinib?

NSCLC

56

afatinib

PRE-TREATED ADVANCED SQUAMOUS NSCLC

PD-L1

POSITIVE

I-O

docetaxel

+ ramucirumab

PD-L1 NEGATIVE

Fit Patient Unfit Patient

I-O

afatinib

afatinib

I-O

docetaxel

+ ramucirumab

NSCLC

Algoritmo Potencial de > 2ª línea Ca Epidermoide



- dobletes actuales



- Cis vs Carbo

- tripletes







CNMP Avanzado

NTRK fusions

Adenocarcinoma de pulmón Subtipos con tratamientos específicos

Tratamiento del CNMP con Adición Oncogénica

Rosell R et al. Lancet Oncol. 2012;13:239–46; Shaw AT et al. N Engl J Med. 2013;368:2385–94

Erlotinib vs chemotherapy inEGFR mutant advanced NSCLC

Crizotinib vs chemotherapy inALK positive NSCLC

CNMP con Adicción OncogénicaMecanismos de Resistencia

Yu HA et al. Clin Cancer Res. 2013;19:2240–7; Shaw AT, Engelman JA. J Clin Oncol. 2013;31:1105–11

EGFR mutant ALK positive

Common themes

Second site mutations in target (e.g. T790M / L1196M)

Use of alternative signalling pathways (e.g. MET / EGFR)

Systemic PD Oligo-PD (e-CNS) CNS PD

Therapy

Adapted from Gandara DR et al. ASCO 2013

CNMP con Adicción OncogénicaTratamiento a la Progresión

CNMP EGFR M+: Resistencia Adquirida

Michalczyk A et al. Bioorg Med Chem. 2008

T790M - Exon 20 Inhibidor específico de T790MOsimertinib

Mok T et al. NEJM 2017

Shaw, et al. WCLC 2015; Barlesi, et al. ECC 2015; Felip, et al. ESMO 2014Mok, et al. ASCO 2015; Gettinger, et al. WCLC 2015; Camidge, et al. ECC 2015

Alectinib Ceritinib Brigatinib

NP28761 (N. American)

n=87

NP28673(Global)

n=138

ASCEND-1Prior ALKi

n=163

ASCEND-2(prior

crizotinib)n=140

Prior crizotinib n=71

RE population n=67 n=122 n=163 n=140 n=70

Median follow-up, months 9.9 14.5 11.1 11.3 13.8

ORR, % 52.2 50.8 56.4 38.6 71

Complete response 0.0 0 1.8 2.9 6

Partial response 52.2 50.8 54.6 35.7 66

Stable disease 26.9 27.9 17.8 38.6 16

Progressive disease 16.4 18.0 9.8 13.6 9

Missing or unevaluable 4.5 3.3 16.0 9.3 4*

Disease control rate 79.1 78.7 74.2 77.1 87

Median DoR, months 13.5 14.1 8.3 9.7 9.9

Median PFS, months 8.1 8.9 6.9 5.7 13.4

Segunda Generación de ALK inhibitors

Ensayo ALEXCrizotinib vs Alectinib (1ª L)

A Shaw et al . ASCO 2017

S Peters et al. NEJM 2017

Ensayo FlauraITK de 1ª generación v ITK de T790M

Progression-Free Survival Overall Survival

Soria et al. NEJM 2018

Gainor et al. Cancer Discov 2016

Resistencia Adquirida a TKIs de ALK

NTRK fusions


NTRK fusions


Poziotinib TAK-788

Doebele,ASCO 2018

Better targeting in oncogene addicted cancers

The case of EGFR Exon 20 NSCLC

NTRK fusions


Miguel Angel 1500

Visión de la

Oncología

Tradicional

Un CANCER que crece

Visión de la Inmuno-

Oncologia

Un CUERPO

Que deja crecer el cáncer

Una visión diferente del cáncer…

Utilizaremos mas ADCs…

Tsurutani et al. WLCC 2018

DS-8201 - Tumor Shrinkage by HER2 Status

IHC by local laboratory testing.E20, exon 20 insertion; EC, single base pair substitution at extracellular domain; IHC, immunohistochemistry; ISH, in situ hybridization; NSCLC, non-small cell lung cancer; NE, not examined or

missing; TM, single base pair substitution in transmembrane domain.

Tratamiento Paliativo Temprano

Temel et al., NEJM 2010

GRACIAS

[email protected]

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