Cáncer colorrectal metastático ¿cómo decidir la mejor secuencia de tratamiento? Cristina Grávalos Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Cáncer colorrectal metastático
¿cómo decidir la mejor secuencia
de tratamiento?
Cristina Grávalos
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Introducción
- Cáncer colorrectal en España en el año 2012
- Incidencia 33.000 (20.000 hombres y 13.000 mujeres)
- Mortalidad 15.000-16.000
Hombres
Mujeres
Incidencia 2012 Efecto Demográfico
Tipos de tratamiento
- Tratamiento médico
• Quimioterapia
• Antiangiogénicos
• Anticuerpos monoclonales anti-EGFR (RAS WT)
- Cirugía y quimioterapia
• Metástasis hepáticas y/o pulmonares
- Cirugía
• Tumor primario y metástasis en CCRm
• Tumor primario al diagnóstico vs si síntomático
1ª línea
FOLFIRI
2ª línea
FOLFOX
RR, % 56 15
SLP, meses 8.5 4.2
SG, meses 21.5
1ª línea
FOLFOX
2ª línea
FOLFIRI
54 4
8.0 2.5
20.6
Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:229–237
n=109 n=111
FOLFIRI → FOLFOX
FOLFOX → FOLFIRI R
¿Cuál es la mejor secuencia de quimioterapia?
Conclusión: No existen diferencias en SG entre empezar con FOLFOX6 o con FOLFIRI
NOTA: No hay estudios fase III que comparen la secuencia XELOX/XELIRI o la inversa
(sin AcMo)
Supervivencia global
10 20 30 40 50
0.25
0.50
0.75
1.00 FOLFIRI/FOLFOX6 21.5 meses FOLFOX6/FOLFIRI 20.6 meses
P = .99
SG de secuencia de FOLFOX vs FOLFIRI
0 0
Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:229–237
¿Cuál es la mejor secuencia de QT con bevacizumab?
Efficacy And Safety Of Xeliri + Bevacizumab Followed By Xelox +
Bevacizumab Or Reverse Sequence In Metastatic Colorectal Cancer
(PASSION)
- Fase II randomizado
- N= 120
- Objetivo principal: duración de control de enfermedad
- Objetivos secundarios:
- RR, duración respuesta
- SLP 1ª línea y SLP 2ª línea
- SG
Promotor: Prof. Dr. Werner Scheithauer NCT02119026
En marcha
QT (con oxa o CPT11) +BEV en 1ª línea
(n=820)
Randomización 1:1
QT de 2ª línea estándar
(con oxaliplatino or irinotecan) hasta PD
BEV (2.5 mg/kg/s) + QT de 2ª línea estándar
(con oxaliplatino o irinotecan)
hasta PD
PD
Estudio fase III TML18147: Diseño
Cambio de QT:
Oxaliplatino → Irinotecan
Irinotecan → Oxaliplatino
Objetivo principal • Supervivencia global desde randomización
Objetivos secundarios • Supervivencia lbre de progresión
• Tasa de respuesta global
• Seguridad
Factores de
estratificación
• 1ª línea de QT (oxaliplatin-based, irinotecan-based)
• SLP de la 1ª línea (≤9 meses, >9 meses)
• Tiempo desde la última dosis de BEV (≤42 días, >42 días)
• PS ECOG (0/1, 2)
Estudio fase III TML: Resultados
SLP:
No BEV 4.1 meses
BEV 5.7 meses
SG:
No BEV 9.8 meses
BEV 11.2 meses
Estudio fase III VELOUR: Diseño
R
N=1.226 R= 1:1
Factores de estratificación:
- ECOG PS (0 vs 1 vs 2)
- Bevacizumab previo (Si/No)
Aflibercept 4 mg/kg IV, d1 + FOLFIRI cada 2 semanas
Placebo IV, d1 + FOLFIRI cada 2 semanas
Objetivo principal: SG Objetivos secundarios: RR, SLP
Van Cutsem et al. JCO 2012; 30:3499-3506 Crossover a la progresión: No permitido
Selección de antiangiogénico en 2ª línea
- Con quimioterapia distinta de FOLFIRI:
- Bevacizumab
- Con FOLFIRI:
- Aflibercept podría estar más indicado en casos de progresión rápida,
dentro de los primeros tres meses del tratamiento con Bevacizumab1
- Bevacizumab con FOLFIRI en 2ª línea: menos evidencia
- Se requiere una comparación head-to-head
- Es necesario identificar biomarcadores predictivos de eficacia1
1Lee & Chu. Clin Colorectal Cancer 2014
¿Cuál es la mejor secuencia de anticuerpos en RAS WT?
• Fase III FIRE-3
• Fase II PEAK
• Fase III CALGB C-80405
• Análisis de subgrupos del estudio PRIME
¿1ª línea con anti-EGFR y 2ª línea con antiangiogénico o viceversa?
Estudio FIRE-3: Diseño
FOLFIRI + Cetuximab
Cetuximab: 400 mg/m2 i.v. 120 min initial dose
250 mg/m2 i.v. 60 min q1w
N= 592
1ª línea de CCRm
KRAS wild-type
Randomización
1:1
Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506
Enmienda en octubre 2008: solo inclusión de pacientes KRAS wildtype
FOLFIRI + Bevacizumab
Bevacizumab: 5 mg/kg i.v. 30-90 min initial q2w
FOLFIRI q2w: 5-FU: 400 mg/m2 (i.v. biolus); folinic acid: 400 mg/m2
Irinotecan: 180 mg/m2 5-FU: 2,400 mg/m2 (i.v. 46)
Objetivo principal: Tasa de respuesta
Objetivos secundarios: SLP, SG, tiempo al fallo de 1ª linea (TFS), profundidad de
la respuesta, resección secundaria de mts hepáticas, seguridad y tolerancia
Mutaciones RAS
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
15% mutaciones en otros exones distintos del exon 2 de KRAS
FIRE-3: Tasa de respuestas
Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506;
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
Assessable
for response ^
(N=526) 72.2 66.2 – 77.6 63.1 57.1 – 68.9
1.52
1.05 – 2.19 0.017
^ Predefined per protocol: 3 cycles of chemotherapy and one CT scan following baseline
*
Subsequent anticancer therapy (ITT population)
FOLFIRI + Cetuximab
N= 297
FOLFIRI + Bevacizumab
N= 295 p
Any 2nd-line
therapy, % 65.7 61.7 0.347
2nd-line
bevacizumab, % 48.2 17.6
2nd-line anti-
EGFR, % 14.4 42.9
p = two-sided Fisher´s exact test p
Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506
Conclusiones
FIRE-3 es el 1º estudio randomizado que ha comparado FOLFIRI + cetuximab
versus FOLFIRI + bevacizumab en 1ª línea
La primera línea con FOLFIRI + cetuximab produjo una diferencia en SG de 7.5
meses (HR 0.70) vs FOLFIRI + bevacizumab en pacientes RAS WT
Heinemann et al., ASCO 2013, # 3506; Modest et al., World GI 2013, # O-0029;
Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract E17-7073)
PEAK study mFOLFOX6 + panitumumab or bevacizumab in 1st-line
treatment of WT KRAS exon 2 mCRC
Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster);
Protocol ID: 20070509; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00819780. ORR, objective response rate; mFOLFOX6, modified FOLFOX6
Phase II CRCm WT KRAS exon 2 (n = 285)
Tumour Assessment Q8W (±7 days); Treatment administered until disease progression, death, or withdrawal from study
1:1
mFOLFOX6 (Q2W) +
panitumumab 6 mg/kg (Q2W)
mFOLFOX6 (Q2W) + bevacizumab 5 mg/kg (Q2W)
• Study endpoints: PFS (1°); OS, ORR, safety, exploratory biomarker analysis
• No formal hypothesis testing was planned
E
n d
o
f
t
r e
a
t
m
e
n t
S
a
f
e
t y
f
o
l
l
o
w
u
p
P
o
s
t
t
r
e
a
t
m e
n
t
f
o
l l
o
w
u
p
E
n
d
o
f
s
t
u
d y
30 days (+ 3 days)
Every 3 months (±28 days) until end of study
R
PEAK study RAS analysis
Efficacy data (longer follow-up analysis)
1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl):abstract 3631 (and poster);
2. Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). WT RAS, WT KRAS and NRAS exons 2/3/4
WT KRAS exon 21 WT RAS2
Panitumumab +
mFOLFOX6
(n = 142)
Bevacizumab +
mFOLFOX6
(n = 143)
Panitumumab + mFOLFOX6
(n = 88)
Bevacizumab + mFOLFOX6
(n = 82)
Median PFS, months
(95% CI)
10.9 (9.7–12.8)
10.1 (9.0–12.0)
13.0 (10.9–15.1)
10.1 (9.0–12.7)
Hazard ratio
(95% CI)
0.84 (0.64–1.11)
P = 0.22
0.66 (0.46–0.95)
P = 0.03
Median OS, months
(95% CI)
34.2
(26.6–NR)
24.3 (21.0–29.2)
41.3 (28.8–41.3)
28.9 (23.9–31.3)
Hazard ratio
(95% CI)
0.62
(0.44–0.89)
P = 0.009
0.63 (0.39–1.02)
P = 0.06
0
20
40
60
80
100
90
70
50
30
10
PEAK study RAS analysis
PFS (longer follow-up analysis)
Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster).
*Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing
was planned; WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4
WT KRAS exon 2 WT RAS
Pro
po
rtio
n e
ve
nt-
fre
e (
%)
Pro
po
rtio
n e
ve
nt-
fre
e (
%)
Months Months
0 36 4 8 12 16 28 32 20 24 40
HR* = 0.84 (95% CI, 0.64–1.11)
P = 0.22
HR* = 0.66 (95% CI, 0.46–0.95)
P = 0.03
0
20
40
60
80
100
90
70
50
30
10
0 32 4 8 12 16 20 24 28 36 40
Events n (%)
Median (95% CI) months
Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 142)
100 (70) 10.9 (9.7–12.8)
Bevacizumab +
mFOLFOX6 (n = 143)
108 (76) 10.1 (9.0–12.0)
Events n (%)
Median (95% CI) months
Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88)
57 (65) 13.0 (10.9–15.1)
Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)
66 (80) 10.1 (9.0–12.7)
Favours panitumumab Favours bevacizumab Subpopulation N HR 95% CI All patients 170 0.66 0.46–0.95
Region: North America 85 0.46 0.27–0.77
Region: Western Europe 85 0.91 0.55–1.51
ECOG: 0 105 0.68 0.43–1.07
ECOG: 1 64 0.59 0.33–1.06
Prior adjuvant oxaliplatin therapy: yes 20 0.71 0.19–2.67
Prior adjuvant oxaliplatin therapy: no 150 0.66 0.45–0.96
Primary tumour: colon 121 0.76 0.50–1.16
Primary tumour: rectal 49 0.52 0.26–1.03
Number of sites: 1 65 0.79 0.44–1.42
Number of sites: 2 57 0.69 0.36–1.30
Number of sites: 3 47 0.52 0.26–1.01
Location of site: liver 45 0.70 0.34–1.45
Location of site: other 124 0.65 0.43–0.97
Baseline LDH: <1.5xULN 128 0.70 0.46–1.06
Baseline LDH: 1.5xULN 37 0.47 0.21–1.01
Baseline LDH: <2xULN 140 0.71 0.48–1.05
Baseline LDH: 2xULN 25 0.54 0.21–1.40
Age <65 years 103 0.69 0.44–1.08
Age 65 years 67 0.63 0.35–1.14
Age <75 years 155 0.66 0.46–0.95
Age 75 years 15 0.74 0.18–3.10
Sex: male 114 0.64 0.42–0.99
Sex: female 56 0.75 0.40–1.41
Race: White / Caucasian 152 0.64 0.44–0.93
Race: other 18 1.24 0.39–3.92
PEAK study RAS analysis
PFS subgroup analysis set (longer follow-up analysis)
Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). Pmab, panitumumab; bev, bevacizumab
0.1 1.0 10.0
Hazard ratio (pmab + mFOLFOX6 / bev + mFOLFOX6)
PEAK study RAS analysis
OS (longer follow-up analysis)
Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster).
*Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing
was planned; WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4;
NR, not reached
WT RAS WT KRAS exon 2
Months Months
Pro
po
rtio
n a
live
(%
)
Pro
po
rtio
n a
live
(%
)
0
20
40
60
80
100
90
70
50
30
10
0 36 4 8 12 16 28 32 20 24 40
HR* = 0.62 (95% CI, 0.44–0.89)
P = 0.01
HR* = 0.63 (95% CI, 0.39–1.02)
P = 0.06
44
Events n (%)
Median (95% CI) months
Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 142)
52 (37) 34.2 (26.6–NR)
Bevacizumab +
mFOLFOX6 (n = 143)
78 (55) 24.3 (21.0–29.2)
Events n (%)
Median (95% CI) months
Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88)
30 (34) 41.3 (28.8–41.3)
Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)
40 (49) 28.9 (23.9–31.3)
0 32 4 8 12 16 20 24 28 36
0
20
40
60
80
100
90
70
50
30
10
44 40
Favours panitumumab Favours bevacizumab Subpopulation N HR 95% CI All patients 170 0.63 0.38–1.02
Region: North America 85 0.56 0.26–1.17
Region: Western Europe 85 0.69 0.36–1.29
ECOG: 0 105 0.53 0.27–1.07
ECOG: 1 64 0.78 0.39–1.56
Prior adjuvant oxaliplatin therapy: yes 20 1.15 0.27–4.82
Prior adjuvant oxaliplatin therapy: no 150 0.58 0.35–0.96
Primary tumour: colon 121 0.71 0.40–1.26
Primary tumour: rectal 49 0.50 0.20–1.25
Number of sites: 1 65 0.78 0.33–1.85
Number of sites: 2 57 0.61 0.26–1.44
Number of sites: 3 47 0.45 0.20–1.01
Location of site: liver 45 0.62 0.18–2.20
Location of site: other 124 0.65 0.38–1.09
Baseline LDH: <1.5xULN 128 0.83 0.47–1.46
Baseline LDH: 1.5xULN 37 0.34 0.13–0.92
Baseline LDH: <2xULN 140 0.77 0.45–1.33
Baseline LDH: 2xULN 25 0.36 0.11–1.16
Age <65 years 103 0.53 0.27–1.02
Age 65 years 67 0.80 0.40–1.61
Age <75 years 155 0.64 0.38–1.05
Age 75 years 15 0.81 0.15–4.31
Sex: male 114 0.69 0.40–1.21
Sex: female 56 0.46 0.17–1.23
Race: White / Caucasian 152 0.56 0.34–0.93
Race: other 18 1.97 0.39–9.83
PEAK study RAS analysis
OS subgroup analysis set (longer follow-up analysis)
Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). Pmab, panitumumab; bev, bevacizumab
Hazard ratio (pmab + mFOLFOX6 / bev + mFOLFOX6)
0.1 1.0 10.0
PEAK study RAS analysis
Conclusions
Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster).
*WT RAS, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4; No formal hypothesis testing
was planned; AE, adverse event; pmab, panitumumab
• En pacientes con RAS WT con CCRm, los datos sugieren un beneficio en
SLP y SG de comenzar con panitumumab + mFOLFOX6 vs bevacizumab +
mFOLFOX6
– PFS HR = 0.66 (95% CI, 0.46–0.95; P = 0.03) a favor de pmab
– OS HR = 0.63 (95% CI, 0.39–1.02; P = 0.06) a favor de pmab
PRIME
- Fase III randomizado
- CCR no resecable
R
n=1183
1:1
Objetivo principal: SLP
Objetivos secundarios: RR, SG, seguridad y QoL
FOLFOX4 + Panitumumab (6mg/kg c/2s)
KRAS WT y MT
FOLFOX4
Resultados analizados prospectivamente por intención por tratar por estado de KRAS
Douillard JY et al. JCO 2010; 28: 4697-4705
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
PRIME Análisis final SLP por estado de mutación de KRAS
Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510 (oral presentation).
Meses
KRAS WT KRAS MT
Mediana (IC95%) meses
Panitumumab + FOLFOX4
10.0 (9.3–11.4)
FOLFOX4 8.6 (7.5–9.5)
Mediana (IC95%) meses
Panitumumab + FOLFOX4
7.4 (6.9–8.1)
FOLFOX4 9.2 (8.1–9.9)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
40 42 44
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Meses
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
40 42 44
HR=0.80 (IC95% 0.67–0.95)
P=0.01 HR=1.27 (IC95% 1.04–1.55)
P= 0.02
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Mediana (IC95%) meses
Panitumumab + FOLFOX4
23.9 (20.3–27.7)
FOLFOX4 19.7 (17.6–22.7)
Mediana (IC95%) meses
Panitumumab + FOLFOX4
15.5 (13.1–17.6)
FOLFOX4 19.2 (16.5–21.7)
KRAS WT KRAS MT
PRIME Análisis final SG por estado de mutación de KRAS
Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510 (oral presentation).
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
40 42 44 40 42 44 46
Meses Meses
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
HR=1.17 (IC95% 0.95–1.45)
P=0.15 HR=0.88 (IC95% 0.73–1.06)
P= 0.17
Conclusión y comentarios
• La SGm de pacientes con CCRm RAS WT tratados con Pmab +
FOLFOX seguido de anti-VEGF es 40 meses vs 26 meses sin anti-
VEGF
• Comentarios
– La 2ª línea no es randomizada
– No se incluyen los pts que no recibieron 2ªL
– No se incluyen los pts que no toleraron anti-VEGF
– Es un área a investigar
Peters et al. Biomarkers 2013
Primary endpoints
• OS
Secondary endpoints
• RR, PFS, time to treatment failure
• Duration of response
CALGB-C80405: Head-to-head study of cetuximab
and/or bevacizumab + CT in 1st line mCRC
Patients with untreated
KRAS wt mCRC
N=2234
Cetuximab +
FOLFOX/FOLFIRI
q 2 wks
Bevacizumab +
FOLFOX/FOLFIRI
q 2 wks
Open-label, randomized, multicenter Phase III
Available at clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00265850
Bevacizumab +cetuximab +
FOLFOX/FOLFIRI*
R
*Arm closed to accrual as of 09/10/2009
CCRm RAS WT
Fase n Esquemas RR SLP SG
FIRE 3 III 171 171
Cmab+ FOLFIRI Bev + FOLFIRI
65% 59.6%
(ns)
10.4 m 10.2 m (p=0.5)
33.1 m 25.6 m
(p=0.011)
PEAK II 88 82
Pmab + FOLFOX Bev + FOLFOX
-- --
13.0 m 10.1 m
(p=0.03)
41.3 m 28.9 m
(p=0.06)
PRIME III (subanálisis de tratados con
Pmab + FOLFOX )
55 114
Con Bev en 2ª L Sin Bev en 2ª L
-- --
-- --
40 m 26 m
(p=0.02)
CALGB III 2234 (KRAS WT)
Cmab + QT Bev + QT
Pendiente Pendiente Pendiente
Cmab: cetuximab. Pmab: panitumumab. Bev: bevacizumab. QT: quimioterapia
Tipos de tratamiento
- Tratamiento médico
• Quimioterapia
• Antiangiogénicos
• Anticuerpos monoclonales anti-EGFR (RAS WT)
- Cirugía y quimioterapia
• Metástasis hepáticas y/o pulmonares
- Cirugía
• Tumor primario y metástasis en CCRm
• Tumor primario al diagnóstico vs si síntomático
Conclusiones
• Tratamiento médico
– No diferencias en FOLFOX/FOLFIRI vs FOLFIRI/FOLFOX
– No selección por mutación de RAS • 2ª línea con antiangiogénico
• No definido si en 2ªL es mejor Bev + FOLFIRI vs Aflibercept + FOLFIRI
– RAS WT • Se sugiere beneficio de 1ª línea con anti-EGFR vs 1ª línea con
Bevacizumab
• Pendiente resultados del fase III CALGB
• Tratamiento quirúrgico del tumor primario
– En estudio
– Selección de pacientes