CML-Therapie nach aktueller DGHO-Leitlinie Prof. Dr. med. Philipp Jost III. Medizinische Klinik des Klinikums rechts der Isar, München
CML-Therapie nach aktueller DGHO-Leitlinie
Prof. Dr. med. Philipp JostIII. Medizinische Klinik des Klinikums rechts der Isar, München
Interessenkonflikte
P.J.J. has had a consulting or advisory role, received
honoraria, research funding, and/or travel/accommodation
expenses from: Abbvie, Bayer, Boehringer, Novartis,
Pfizer, Servier, Roche, BMS and Celgene
2
Agenda
1. Allgemeines zur CML
2. Erstdiagnose und molekulares Monitoring
3. Leitliniengerechte Therapie (DGHO) - Neueinstellung
Auf Basis der Effektivität (der TKIs)
Anhand des Nebenwirkungsspektrums unter Berücksichtigung
der individuellen Risikofaktoren
4. Therapiefreie Zeit
3
Allgemeines zur CML
Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Bei der CML kommt es zu einer
leukämischen Transformation von
Leukozyten
Die Philadelphia-Chromosom-
positive(Ph+)-CML wird durch ein
Protein hervorgerufen, dass durch
das abnorme Fusionsgen BCR-ABL
gebildet wird
Das Fusionsgen wird aufgrund einer
Translokation zwischen 2 Regionen
der Chromosomen 9 und 22
gebildet
Der Nachweis des BCR-ABL-
Fusionsgens und des Philadelphia-
Chromosoms sind in der Diagnose
der Ph+ CML von zentraler
Bedeutung
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines for Patients. Chronic Myelogenous Leukemia. 1.2016.
Blut
Stammzelle
Myeloide
Stammzelle
Lymphoide
Stammzelle
Lymphoblast
Natürliche
Killerzelle
Lymphozyt Plasma-
zelle
EosinophileBasophile Neutrophile
ErytrozytenThrombozyten
Granulozyten
Myeloblast
Pro 100.000 Einwohner werden jährlich 1 bis 2 neue CML-Fälle
diagnostziert3
Die Prävalenz der CML nimmt aufgrund reduzierter Mortalitätsraten zu,
bedingt durch die Verfügbarkeit neuer Therapieoptionen4,5
Epidemiologie der CML
Leukämien Alle Krebsfälle
Neue Krebsfälle global20121
97% 3%
CML Andere Leukämien
87% 13%
Alters-angepasste Inzidenzrate (Definition gemäß SEER)
2008-20122
1. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. 2. Surveillance
Epidemiology and End Results Program. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2012/; 3. Baccarani M, et al, ESMO Guidelines
Working Group. CML: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009; 20(suppl 4):105-107; 4. Rohrbacher M, et al.
Epidemiology of CML. Best Pract Res Clin Haematol 2009; 22(3):295-302; 5. Huang X,et al. Estimations of the increasing prevalence and plateau prevalence of CML
in the era of TKI therapy. Cancer 2012; 118(12):3123-3127.
SEER = Surveillance, Epidemiology and End Results Program.
Das Philadelphia-Chromosom: Kennzeichen der CML
BCR-ABL-Transkripte
(qualitative PCR) dienen
ebenfalls zum Nachweis
einer Ph+ CML1
Die Präsenz des Philadelphia-
Chromosoms ist ein
diagnostischer Marker bei den
meisten CML-Patienten2,3
Chromosom 22
t(9;22)
BCR ABL
Chromosom 9
Fusion (BCR-ABL-Gen)(Philadelphia-Chromosom)
BCR-ABL-Protein
Dysregulierte Tyrosinkinase Aktivität
7
1. Baccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122:872-884;
2. Faderl S, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341(3):164-172; 3. Baccarani M, et al. ESMO Guidelines Working Group.
CML: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009; 20(suppl 4):105-107.
Die CML lässt sich in 3 Phasen unterteilen, basierend auf Laborparametern
und klinischen Symptomen: die chronische Phase (CP), die akzelerierte Phase (AP)
und die Blastenkrise (BK)1
Krankheitsverlauf der Ph+ CML
Chronische Phase
Blasten-krise
AkzeleriertePhase
Blasten (15%-29%)
oder Blasten < 30% plus
Promyelozyten
> 30% (PB oder KM)3
Basophile Granulozyten im
PB ≥ 20%3
Persistierende Thrombo-
zytopenie (< 100 × 109/l),
nicht therapieassoziiert3
KCA/Ph+, Major Route, unter
Therapie3
1%-14% Blasten im
Knochenmark
(PB oder KM)2
< 20% basophile
Granulozyten (PB)
Keine oder wenige
milde Symptome2
Blasten ≥ 30%
(PB oder KM)3
Extramedulläre
Blastenproliferation,
außer Milz
1. Baccarani M, Dreyling M, ESMO Guidelines Working Group. CML: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-u. Ann Oncol 2009;
20(suppl 4):105-107; 2. Baccarani M, Saglio G, Goldmann J. Evolving concepts in the management of CML: recommendations from an expert panel of the European
LeukemiaNET. Blood 2006; 108(6):1809-1820; 3. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G. European LeukemiaNet recommendations for the management of CML:
2013. Blood 2013; 122:872-884.
KM = Knochenmark; KCA/Ph+ = Klonale
Chromosom Abnormalitäten in Ph-Zellen;
PB = peripheres Blut.
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Überlebensraten bei CMLDaten der Deutschen CML-Studiengruppe
Jahre nach Diagnose
Üb
erl
eb
en
sw
ah
rsch
ein
lich
keit
n = 3.682
Imatinib, 2002 – 2012 (CML IV)
5-Jahres OS 90%
10-Jahres OS 83%
IFN oder SZT, 1997 – 2004
5-Jahres OS 71%
10-Jahres OS 61%
IFN oder SZT, 1995 – 2001 (CML III)
5-Jahres OS 63%
10-Jahres OS 48%
Hydroxyurea, 1983 – 1994, 5-Jahres OS 44%, 10-Jahres OS 18%
Busulfan, 1983 – 1994, 5-Jahres OS 38%, 10-Jahres OS 11%
(CML IV)
(CML IIIA)
(CML III)
IFN ± HU, 1986 – 1994
5-Jahres OS 53%
10-Jahres OS 27%
(CML I, II)
Deutsche CML-Studiengruppe, Update 2016
OS = Overall Survival, Gesamtüberleben; IFN = Interferon; SZT = Stammzelltransplantation
Erstdiagnose und molekulares Monitoring
Diagnostik bei Verdacht auf CML
Modifiziert nach Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
Untersuchung Anmerkungen
Anamnese Abgeschlagenheit, Schwäche,
Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust,
Knochenschmerzen, oder
Oberbauchbeschwerden, bei
Milzvergrößerung
Körperliche
Untersuchung
Milz- und Lebergröße
Blutbild Leukozyten mit Differentialblutbild,
Thrombozyten, Hämoglobin,
Hämatokrit
Peripheres Blut Multiplex-PCR auf BCR-ABL1-
Transkripte
Knochenmark-
aspirat
Zytologie (Blasten, Basophilie,
Megakaryozytenmorphologie,
kontinuierliche
Linksverschiebung)
Zytogenetik:
Metaphasenanalyse
Knochenmark-
biopsie
Fibrose? Blastenzahl und
-verteilung
Monitoring des Ansprechens auf TKI-Behandlung
Modifiziert nach Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
Untersuchungszeitpunkte
nach
3 Mon.ED
nach
6 Mon. später
Hämato-
logische
Untersuchung
x Alle 2
Wochen
x x Alle 3 Monate
Bis zur
CHR
Wenn klinisch erforderlich
Zyto-
genetische
Untersuchung
(KM-aspirat)
x x x Alle 6 Monate bis zu CCyR
Bei V.a. TKI-Resistenz
Bei unklarer Cytopenie
Molekulare
Untersuchung
(Q-RT-PCR)
x x x Alle 3 Monate bis zu MMR, dann alle 3 Monate,
bei stabiler tiefer Remission alle 3-6 Monate
Nach Absetzen:
Alle 4 Wochen im ersten Halbjahr
Alle 6 Wochen im zweiten Halbjahr
Danach alle 3 Monate
innerh.
3 Mon.
Leitliniengerechte Therapie
Neueinstellung
CH
RO
NI
SC
HE
PH
AS
EErstlinientherapie der CML –Chronische Phase
Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
V.a. CML
Ggf. Fertilitätsberatung
ggf. Hydroxyurea
BCR-ABL Nachweis
oder
Nilotinib
2 x 300 mg/TagDasatinib
100 mg/Tag
Bosutinib
400 mg/Tag
Imatinib
400 (-800) mg/Tag
Unzureichendes Ansprechen, Resistenz, Intoleranz
ER
ST
LI
NI
E
AK
ZE
LE
RI
ER
TE
PH
AS
E
ZW
EI
T-
UN
D
FO
LG
EN
DE
L
IN
IE
N
Weiterführende Therapielinien der CML
Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
TKI-Wechsel in Abhängigkeit von
Erstlinien-TKIT315I-Mutation
Nilotinib
2 x 300-400 mg/Tag
Dasatinib
100 mg/Tag
Bosutinib
400-600 mg/Tag
Imatinib 400
(-800) mg/Tag
oder
Ponatinib
15-45 mg/Tag
Progress, Therapieversagen
Bisher nicht verabreichte TKI in Abhängigkeit
vom Mutationsstatus und Komorbidität
Allogene SZT bei Eignung
und Spenderverfügbarkeit
oder
CH
RO
NI
SC
HE
P
HA
SE
MMR, gutes molekulares Ansprechen (BCR-ABL1IS ≤0,1%); MR4,5, tiefes molekulares Ansprechen ≥ 4,5-log Reduktion (BCR-ABL1IS
≤0,0032%); a Definition abhängig von Assay Sensitivität, welche studienbedingt schwankt1. Hanfstein B, et al. Leukemia 2012; 26(9):2096-2102. 2. Jabbour E, et al. Blood 2014; 123:494-500. 3. Hughes TP, et al. Blood 2014; 123(9):1353-1360.
4. Baccarani M, et al.. Blood 2006; 108(6):1809-1820
Korrelation zwischen Ansprechen und Krankheitslast1-4
100%
10%
1%
MR4,5
Zeit
≈ 5-log Reduktion
CCyR (2-log)
MMR (3-log) molekular
CHR (< 1-log)
BC
R-A
BL T
ranskri
pte
, lo
g1
01
-3
MR4 (4-log)
Tiefes molekulares
Ansprechen2
BCR-ABLIS
Transkripte nicht nachweisbara
Diagnose
1012
1011
1010
109
108
107
106
zytogenetisch
hämatologisch
4
Ziel ist ein optimales Ansprechen, da dies mit der besten Langzeit -
Prognose korreliert
Das Ansprechen nach 3 Monaten ist bereits prädiktiv hinsichtlich PFS und OS1
Definition des Ansprechens auf TKI –Behandlung
1.Marin D, et al. JCO 2012; 30(3):232-238. 2.Modifiziert nach Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-
myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
Meilenstein Versagen Warnung Optimales
Ansprechen
Diagnose Hochrisiko-Score; Zytogenetische
Zusatzabberationen: +Ph, +8, +19,
iso(17), -7, 3q-Aberrationen,
komplex aberranter Karyotyp
3 Monate Keine CHR Ph >95% Ph 36-95%
BCR-ABL1 > 10%
Ph ≤ 35%
BCR-ABL1 ≤ 10%
6 Monate Ph > 35%
BCR-ABL1 > 10%
Ph 1-35%
BCR-ABL1 > 1-10%
Ph 0%
BCR-ABL1 ≤ 1%
12 Monate Ph ≥1%
BCR-ABL1 > 1%
BCR-ABL1 > 0,1-1% BCR-ABL1 ≤ 0,1%
>18 Monate BCR-ABL1 ≤ 0,01%
Jederzeit Verlust der MMR mit
mindestens 5-fachem BCR-
ABL1-Anstieg
Therapiewahl
„Jeder Patient sollte vor Therapiebeginn über die
Therapieziele und die Vor- und Nachteile der
verschiedenen Inhibitoren informiert werden. Die Auswahl
des individuell bevorzugten TKI erfolgt bei fehlendem
Unterschied im Gesamtüberleben anhand der“
A) Effektivität
und
B) des Nebenwirkungsspektrums unter Berücksichtigung
der individuellen Risikofaktoren
Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
Leitliniengerechte Therapie
Neueinstellung
A) Auf Basis der Effektivität
Effektivität der TKI Therapie
1. Schnelles Ansprechen
2. Tiefe des Ansprechens
3. Geringes Progressionsrisiko/Schutz vor Progress
(Dauerhaft tiefes Ansprechen)
4. Absetzmöglichkeit
Imatinib DDR-1/-2 > PDGFR > KIT > BCR-ABL > SRC
(Phos. IC50 nM) 43 / 141 72 97 221 >1000
Nilotinib DDR-1/-2 > BCR-ABL > PDGFR > KIT > SRC
(Phos. IC50 nM) 4 / 5 20 71 207 >1000
Dasatinib SRC > DDR-1/-2 > BCR-ABL > PDGFR > KIT
(Phos. IC50 nM) 0,1 1,3 / 5,2 1,8 2,9 18
Bosutinib SRC > > BCR-ABL > EGFR > KIT
(Phos. IC50 nM) 0,17 0,5- 1 53-345 6313
Selektivitäten der verschiedenen verfügbaren TKIs
Zweitgenerations-TKIs zeigen unterschiedliche Selektivität bezüglich BCR-ABL
Modifiziert nach: M. A. Fabian et al., "A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors," Nat Biotechnol, vol. 23, pp. 329-36, Mar 2005.
F. Boschelli et al., "Bosutinib: a review of preclinical studies in chronic myelogenous leukaemia," Eur J Cancer, vol. 46, pp. 1781-9, Jul 2010.
P. W. Manley et al., "Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib," Biochim Biophys Acta, vol. 1804, pp. 445-53, Mar 2010.
M. W. Karaman et al., "A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity," Nat Biotechnol, vol. 26, pp. 127-32, Jan 2008.
Anteil der Patienten, die in den Studien ENESTnd, DASISION und BFORE den 3-Monats-Meilenstein (BCR-ABL ≤ 10%) erreichten1,2,3
16,3%
53,2%
13,0%
48,0%
50,4%
34,5%
51,0%
36,0%
0,0%
20,0%
40,0%
60,0%
80,0%
100,0%
Imatinib400mg/Tag
(n=264)
Nilotinib600mg/Tag
(n=258)
Imatinib400mg/Tag
(n=239)
Dasatinib100mg/Tag
(n=235)
Imatinib400mg/Tag
(n=268)
Bosutinib400mg/Tag
(n=268)
<=1%
>1-10%
<10%
67%
91%
64%
84%
57%
75%
ENESTnd DASISION BFORE
In allen 3 Studien waren die Zweitgenerations-TKIs Imatinib im Hinblick auf den
3 Monats-Meilenstein überlegen – und damit auch hinsichtlich der Langzeitprognose
1. Hughes PH et al. Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or
imatinib. Blood 2014; 123: 1353–1360. 2. Cortes EJ et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib versus Imatinib Study in Treatment-Naive
Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol 2016; 34(20): 2333–2340. 3. Tim H. Brümmendorf et al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly
Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial Journal of Clinical Oncology 36, no. 3 (January 2018) 231-237
Unter Nilotinib-Therapie erreichten signifikant mehr Patienten den
1-Jahresmeilenstein (MMR) im Vergleich zu Imatinib
Leukemia. 2016 May;30(5):1044-54
ENESTnd-Studie -12-Monats-Meilenstein MMR
ENESTnd-Studie – 5-Jahres-Daten MR4.5
Auch nach 5 Jahren war der Anteil der Patienten in tiefer molekularer Remission
(MR4.5) unter Nilotinib – Therapie deutlich höher als unter Imatinib
Leukemia. 2016 May;30(5):1044-54
Novartis Oncology
DASISION-Studie –12-Monats-Meilenstein MMR
Unter Dasatinib-Therapie erreichten signifikant mehr Patienten den
1-Jahresmeilenstein (MMR) im Vergleich zu Imatinib
Journal of Clinical Oncology 34, no. 20 (July 2016) 2333-2340.
DASISION-Studie - 5-Jahres-Daten MR4.5
Auch nach 5 Jahren war der Anteil der Patienten in tiefer molekularer Remission
(MR4.5) unter Dasatinib – Therapie deutlich höher als unter Imatinib
Journal of Clinical Oncology 34, no. 20 (July 2016) 2333-2340.
BFORE-Studie –12-Monats-Meilenstein MMR
Unter Bosutinib-Therapie erreichten signifikant mehr Patienten den
1-Jahresmeilenstein (MMR) im Vergleich zu Imatinib
Gambarcorti-Passerini et.al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in the BFORE Trial: 24-month Follow-up; PF369
Presented at the 23rd Congress of the European Hematology Association (EHA), June 14-17, 2018, Stockholm, Sweden
BFORE-Studie – 2-Jahres-Daten MR4.5
Auch nach 5 Jahren war der Anteil der Patienten in tiefer molekularer Remission
(MR4.5) unter Bosutinib – Therapie deutlich höher als unter Imatinib
Gambarcorti-Passerini et.al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in the BFORE Trial: 24-month Follow-up; PF369
Presented at the 23rd Congress of the European Hematology Association (EHA), June 14-17, 2018, Stockholm, Sweden
Novartis Oncology
Studienergebnisse
„Wichtigste Ergebnisse der Studien sind
der Schutz vor Progression der Erkrankung,
insbesondere bei Hochrisiko-Situation, sowie
raschere und tiefere molekulare Remissionen über alle
Risikostrata“
Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
Novartis Oncology
Effektivität Zweitgenerations-TKIsversus Imatinib
„Unter Zweitgenerationsinhibitoren kann, insbesondere
bei Nicht-Niedrigrisikopatienten, das Risiko der frühen
Akzeleration und Blastenkrise vermindert werden.
Die Chance einer tiefen molekularen Remission wird
im Vergleich zu Imatinib erhöht und
somit auch die potentielle Chance auf ein Absetzen
der Therapie.“
Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
Leitliniengerechte Therapie
Neueinstellung
B) Anhand des Nebenwirkungsspektrums unter
Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren
Wahl der TKI - Therapie
„Nach der Prognoseverbesserung aufgrund der TKI-
Effektivität sind bei erwachsenen Patienten
Begleiterkrankungen heute die Haupttodesursache und
können durch TKI-assoziierte reversible und irreversible
Nebenwirkungen aggraviert werden.“
Folgende Aspekte sollten daher u.a. bei der Wahl der
Therapie berücksichtigt werden:
die Begleiterkrankungen und
das spezifische TKI-Nebenwirkungsprofil
Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
a Für Patienten mit einem Risiko, Pleuraergüsse zu entwickeln (Herzinsuffizienz, Lungenerkrankungen, nicht eingestellte arterielle
Hypertonie) sollte der Einsatz von Dasatinib vermieden werden. Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene
Komplikation von Dasatinib, deshalb sollten Patienten mit vorbestehender PAH alternative TKI erhalten. Dasatinib hemmt die
Plättchenfunktion; Patienten unter oraler Antikoagulation haben deshalb ein höheres Blutungsrisiko.b Nilotinib induziert bei Risikopatienten eine Hyperglykämie, deshalb ist Vorsicht geboten bei nicht gut eingestelltem Diabetes
mellitus. Nilotinib sollte wegen der rascheren Resorption bei fettreicher Nahrung auf nüchternen Magen eingenommen werden.
Nilotinib wurde mit vasospastischen und gefäßokklusiven Nebenwirkungen, wie koronare Herzerkrankung, zerebrovaskuläre
Erkrankungen und arterielle Verschlusskrankheit assoziiert und sollte bei solchen Begleiterkrankungen nur mit Vorsicht und nach
signifikanter Reduktion der Risikofaktoren (Rauchen, Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus) eingesetzt werden.c Bosutinib ist mit einer erhöhten Lebertoxizität und einer hohen Rate von Diarrhoen insbesondere in der Phase der
Therapieeinleitung assoziiert. Bei Patienten mit Vorerkrankungen im Bereich dieser Organsysteme ist Vorsicht geboten. Patienten
sollten über das Auftreten und die Kinetik dieser Nebenwirkungen gut informiert und die etablierten Dosisanpassungsschemata
beachtet werden
Relevante Nebenwirkungen der TKIs und Patientenselektionbasierend auf den DGHO Leitlinien
Wirkstoff Begleiterkrankungen Empfehlung-Leitlinie
Dasatinib Herzinsuffizienz, Lungenerkrankungen, nicht eingestellte
Hypertonie
Vermeidena
Dasatinib pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) Alternative TKI einsetzena
Dasatinib Patienten unter Antikoagulation Kann Blutungsrisiko erhöhena
Nilotinib Nicht eingestellter Diabetes mellitus induziert Hyperglykämieb ,
Vorsicht
Nilotinib Koronare Herzerkrankung, Zerebrovaskuläre Erkrankungen,
Periphere arterielle Verschlusskrankheit,
Reduktion der Risikofaktorenb,
Vorsicht
Bosutinib Lebererkrankungen,
Magen-Darmerkrankungen
Vorsicht,
Patienteninformationc
Therapiefreie Zeit
Absetzen des TKI bei anhaltender molekularer Remission?
„In der bislang größten Absetzstudie mit über 700
Patienten, der EURO-SKI-Studie, wurden wichtige
prädiktive Parameter definiert.
Der wichtigste prädiktive Parameter ist nach dieser
Studie die Dauer der tiefen molekularen Remission“
Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
Absetzen des TKI bei anhaltender molekularer Remission?
Mindestvoraussetzungen zum Absetzen der TKI
(Onkopedia Leitlinie):
Modifiziert nach: Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
Institutionelle Vorraussetzungen
1. Verfügbarkeit einer akkuraten sensitiven und international standardisierten quantitativen PCR
2. Schnelle Verfügbarkeit und unmittelbare Bewertung der PCR-Ergebnisse
3. Durchführung der PCR alle 4-6 Wochen möglich, wenn erforderlich
4. Strukturierte Pläne zur Intervention und Wiederbeginn der Therapie bei Anstieg der BCR-
ABL1-Transkripte
Kriterien, welche einen Absetzversuch unterstützen
1. Institutionelle Kriterien sind erfüllt
2. Kein Hochrisiko-Score zur Diagnose
3. Typische b2a2- oder b3a2-BCR-ABL1 Transkripte, oder atypische Transkripte, welche über
4,5 log-Stufen quantifiziert werden können
4. Chronische Phase der CML
5. Optimales Ansprechen auf Erstlinientherapie
6. Dauer der TKI-Therapie insgesamt länger als 5 Jahre
7. MR4,5 erreicht
8. Dauer der tiefen molekularen Remission ( MR4 oder 4,5) kontinuierlich anhaltend über mehr
als 2 Jahre, in zertifiziertem Labor standardisiert bestimmt
Absetzen des TKI bei anhaltender molekularer Remission?
Voraussetzungen gemäß Fachinformation Nilotinib
(Einziger zum Absetzen zugelassener TKI):
„Bei geeigneten erwachsenen Patienten mit Philadelphia-
Chromosom positiver (Ph+) CML in der chronischen
Phase,
• die über mindestens 3 Jahre mit 300 mg Nilotinib
zweimal täglich behandelt wurden, kann ein Absetzen
der Behandlung erwogen werden,
• wenn eine tiefe molekulare Remission unmittelbar vor
Absetzen der Therapie mindestens ein Jahr angedauert
hat.“
Absetzsyndrom
„Bei ca. 30% der Patienten kommt es zum sog.
Absetzsyndrom, einem akuten Entzündungssyndrom mit
im Vordergrund stehenden Muskel- und
Gelenkschmerzen.
In den meisten Fällen ist der Schweregrad des Syndroms
in wenigen Wochen rückläufig.
Eingesetzt werden können Antiphlogistika und/oder
Glukokortikoide.”
Onkopedia Leitlinien CML 2018; www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html
Novartis Oncology
Zusammenfassung (I)
Durch den Einsatz der TKIs hat sich das 10-Jahres
Gesamtüberleben von CML – Patienten von 10%
(Busulfan) auf über 90% verbessert.
Entscheidend für den langfristigen Therapieerfolg ist ein
schnelles und tiefes Ansprechen. Bereits nach 3
Monaten ist ein optimales Ansprechen (CCyR) prädiktiv.
Wichtige weitere Meilensteine der Therapie sind eine
MMR nach 12 Monaten und eine MR4.5 nach 18
Monaten
Die Wahl des TKIs sollte zunächst anhand der
Wirksamkeit erfolgen – hier sind Zweitgenerations-TKIs
Imatinib überlegen.
Novartis Oncology
Zusammenfassung (II)
Danach ist die Wahl des TKIs anhand des NW-Profils
und der individuellen Vorerkrankungen der Patienten zu
treffen.
Bei einer tiefen molekularen Remission, die mehr als 3
Jahre anhält, kann Nilotinib unter bestimmten
Voraussetzungen abgesetzt werden: Ein engmaschiges
Monitoring und ein geeignetes Referenzlabor
(Nachweis MR4.5) ist zwingend erforderlich.
Thank you
Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de
mit freundlicher Unterstützung von Novartis Pharma GmbH (9.650€) angeboten.
Vielen Dankfür Ihre Aufmerksamkeit!