Clemens Tempfer Antikörpertherapien in der Gynäkologie.

Clemens TempferClemens Tempfer

Antikörpertherapien in Antikörpertherapien in der Gynäkologieder Gynäkologie

• Humanisierter HER2 Humanisierter HER2 AntikörperAntikörper

• Bindet an HER2 RezeptorBindet an HER2 Rezeptor• Hohe Affinität und SpezifitätHohe Affinität und Spezifität• 95% human, 5% murine 95% human, 5% murine

Proteinsequenz Proteinsequenz • Verhindert Dimerisierung Verhindert Dimerisierung • Blockiert SignaltransduktionBlockiert Signaltransduktion• Wirksam als Mono- und Wirksam als Mono- und

Kombinationstherapie beim Kombinationstherapie beim HER2 pos. metastasierten HER2 pos. metastasierten MammakarzinomMammakarzinom

HER2 Epitope werden durch hypervariable murine AK

Fragmente erkannt

Humanes IgG-1

Trastuzumab (HerceptinTrastuzumab (Herceptin®®))HER2 Epitope werden durch

hypervariable murine AKFragmente erkannt

Humanes IgG-1V

Adjuvantes HerceptinAdjuvantes Herceptin

• Zulassung 2000 – metastas. Mamma CaZulassung 2000 – metastas. Mamma Ca

• Verbessert adjuvantes Herceptin Überleben?Verbessert adjuvantes Herceptin Überleben?

• Wer profitiert von adjuvantem Herceptin?Wer profitiert von adjuvantem Herceptin?

• Gemeinsam mit oder nach Chemotherapie?Gemeinsam mit oder nach Chemotherapie?

• Mit welcher Chemotherapie kombinieren?Mit welcher Chemotherapie kombinieren?

• Optimale Therapiedauer?Optimale Therapiedauer?

NSABP, NCCTG und HERA (ASCO 5/2005)NSABP, NCCTG und HERA (ASCO 5/2005)

HERA: StudiendesignHERA: Studiendesign

HERA: StudiendesignHERA: Studiendesign

HERA : ErgebnisseHERA : ErgebnisseErgebnisse nach 1 Jahr (Piccart-Gebhart et al. NEJM 2005)Ergebnisse nach 1 Jahr (Piccart-Gebhart et al. NEJM 2005)

• n=1694n=1694

• 220 vs. 127 Rezidive (HR 0.54; 95% CI 0.43-0.67; p=0.0001)220 vs. 127 Rezidive (HR 0.54; 95% CI 0.43-0.67; p=0.0001)

• Absolutvorteil 8.4%Absolutvorteil 8.4%

• 37 vs. 29 Todesfälle p=n.s37 vs. 29 Todesfälle p=n.s

• 0.5% schwere Kardiotoxizität0.5% schwere Kardiotoxizität

Ergebnisse nach 2 Jahren (Smith et al. Lancet 2007)Ergebnisse nach 2 Jahren (Smith et al. Lancet 2007)

• 90 vs. 59 Todesfälle (HR 0.66; 95% CI 0.47-0.91; p=0.001)90 vs. 59 Todesfälle (HR 0.66; 95% CI 0.47-0.91; p=0.001)

• 321 vs. 218 Rezidive (HR 0.64; 95% CI 0.54-0.76; p=0.0001)321 vs. 218 Rezidive (HR 0.64; 95% CI 0.54-0.76; p=0.0001)

• Rezidiv- und ÜberlebensvorteilRezidiv- und Überlebensvorteil

NSABP und NCCTG: EinschlußkriterienNSABP und NCCTG: EinschlußkriterienNSABP (Natl Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) - B31 Studie:NSABP (Natl Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) - B31 Studie:

• Tumor reseziert, Axilla disseziertTumor reseziert, Axilla disseziert

• HER2 posHER2 pos

• Nodal posNodal pos

• Keine Herzerkrankung (LVEF oB)Keine Herzerkrankung (LVEF oB)

NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) - N9831 Studie:NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) - N9831 Studie:

• Tumor reseziert, Axilla disseziert oder negativer SentinelTumor reseziert, Axilla disseziert oder negativer Sentinel

• HER2 posHER2 pos

• Nodal pos Nodal pos oderoder Hochrisiko Nodal negativ (ER/PR+: >2cm; ER/PR-: Hochrisiko Nodal negativ (ER/PR+: >2cm; ER/PR-: >1 cm)>1 cm)

• Keine Herzerkrankung (LVEF oB)Keine Herzerkrankung (LVEF oB)

NSABP/NCCTG: Krankheitsfreies ÜberlebenNSABP/NCCTG: Krankheitsfreies Überleben

NSABP/NCCTG: GesamtüberlebenNSABP/NCCTG: Gesamtüberleben

Adjuvantes HerceptinAdjuvantes Herceptin

• Zulassung 2006 – adjuvante Therapie des Zulassung 2006 – adjuvante Therapie des frühen Mammakarzinomsfrühen Mammakarzinoms

• Andere Malignome?Andere Malignome?

Trastuzumab – N. ovarii

– n=361; Her2/neu 25/361 (6.9%)– kein unabhängiger

Prognosefaktor– suboptimales debulking n=73

• Response to chemotherapy• Her2/neu 0% (0/51) vs. 14% (3/22),

p=0.02• Prädiktiver Faktor (Riener 2005)

Avastin in 1st line mBCVEGF-AkZulassung 4/2007; Kombination mit

Paclitaxel zur 1st line Therapie bei met. Brustkrebs

Avastin für alle Patientinnen mit mBC + Chemotherapie • Unabhängig von HR, Her2-Status

10mg/kg q 2 wk oder 15mg/kg q 3 wk bis Progress

E2100 = Zulassungsstudie

• A randomised phase III trial of paclitaxel A randomised phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or first-line therapy for locally recurrent or

metastatic breast cancermetastatic breast cancer

KD Miller, M Wang, J Gralow, M Dickler, MA Cobleigh, EA Perez,

TN Shenkier, NE Davidson

Phase III, Avastin in first-line MBC (E2100)

Previously untreated MBC(n=722)

Paclitaxel (n=354)

Paclitaxel + Avastin

10mg/kg every2 weeks (n=368)

PD*

PD

*No cross over will be permittedMiller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

Phase III Avastin + Paclitaxel (E2100)

1: Data on file. F. Hoffmann-La Roche Ltd.

1: Data on file. F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Alle Subgruppen profitieren (PFS)

Group Ratio 95% CIER+, PR+ER+, PR-ER–, PR–No adj chemoNon-taxane Taxane Age 27–49Age 50–64Age 65–85DFI 0–24 monthsDFI >24 months<3 sites≥3 sitesOverall

0.390.860.470.600.510.380.450.440.790.570.470.480.540.51

(0.29, 0.53)(0.52, 1.43)(0.35, 0.63)(0.44, 0.82)(0.39, 0.67)(0.25, 0.59)(0.32, 0.63)(0.33, 0.58)(0.53, 1.17)(0.43, 0.75)(0.37, 0.60)(0.37, 0.61)(0.41, 0.71)(0.43, 0.62)

0.0 0.5 1.0 1.5

Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

1: Data on file. F. Hoffmann-La Roche Ltd.

– Med. Gesamtüberleben nach letzter Auswertung: 25,7 Monaten mit Avastin plus Paclitaxel vs 23,8 Monate mit Paclitaxel alleine

Toxizität

Paclitaxel(n=332)

Paclitaxel + Avastin(n=350)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4Hypertension 2 0 15 <1Thromboembolic events 2 2 2 0

Bleeding 0 0 2 <1

Proteinuria 0 0 1 1

Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

Paclitaxel(n=332)

Paclitaxel + Avastin(n=350)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4Neuropathy 17 1 22 1Fatigue 4 <1 8 <1

Neutropenia NR 3 NR 4

LVEF 0 0 <1 0

Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

Toxizität

Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6(Abstract 3)

Zukunft

CatumaxomabCatumaxomab

• Antikörper gegen EpCAM + CD3Antikörper gegen EpCAM + CD3

• Maligner AszitesMaligner Aszites

CatumaxomabCatumaxomab

• IPCAT-02-Studie (D, Ö) - 2008IPCAT-02-Studie (D, Ö) - 2008

• N. ovarii FIGO III+N. ovarii FIGO III+

• i.p. Chemotherapie; 4xCatumaxomab; i.p. Chemotherapie; 4xCatumaxomab; Eskalation (10µg-200µg)Eskalation (10µg-200µg)

• Phase II; n=80Phase II; n=80

• AKH Wien; n=14AKH Wien; n=14– 80% Fieber, 60% GI-Beschwerden, 4 sAEs80% Fieber, 60% GI-Beschwerden, 4 sAEs

• Prospektiv randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase II Studie

• Wirksamkeit und Sicherheit

• 412 postmenopausale Frauen mit erniedrigter Knochendichte (T score -1.8 to -4.0 at lumbar spine)

• Denosumab alle 3, bzw. 6 Monate verglichen mit Placebo und Alendronat für 12 Monate verabreicht

• Primärer Endpunkt: Knochendichteveränderung in LWS

• Sekundäre Endpunkte: Surrogatparameter Urintelopeptide und Knochen Alk Phosphatase

Denosumab und KnochendichteDenosumab und Knochendichte

McClung et al. New Engl J Med 2006

McClung et al. New Engl J Med 2006

Denosumab und Knochendichte in Denosumab und Knochendichte in der LWS (BMD)der LWS (BMD)

Randomisierte, doppelblinde, Multi-Center, Placebo-kontrollierte Studie

USA und Canada

nichtmetastasiertes Mammakarzinom, adjuvant AI

Denosumab Arm: n = 127

Plazebo-Arm: n =125

Alle Patientinnen erhielten zusätzlich 1000 mg Calcium und mindestens 400 IU Vitamin D.

Randomisierung 1:1Plazebo

6-monatlich s.c

Denosumab 60mg 6-monatlich s.c

(Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007)

HALT-Breast Cancer 135 StudieHALT-Breast Cancer 135 Studie

- Zunahme der BMD in der Trabekelstruktur und der Kortikalis

- Zunahme der Knochendichte (lumbar spine) um 6% vs. Abnahme um 2% im Plazebo-Arm

- Ähnliche Zunahme der BMD von Femur und Radius

- Gute Verträglichkeit

- NW-Profil (AE) ähnlich der Plazebo-Gruppe

HALT-ErgebnisseHALT-Ergebnisse24 Monate Follow up24 Monate Follow up

Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007

HALT - Adverse EventsHALT - Adverse Events

Adverse EventsPlacebo

n=120n (%)

Denosumabn=129n (%)

Total Events 108 (90) 117 (91)

CTC Grad 3, 4, oder 5 Adverse Events 27 (23) 30 (23)

Serious Adverse Events 11 (9) 19 (15)

Adverse Events, zum Studienabbruch führend 5 (4) 2 (2)

Behandlungs-bezogene Adverse Events 31 (26) 32 (25)

Behandlungs bezogene serious Adverse events 0 (0) 0 (0)

Todesfälle 1 (1) 1 (1)

Ellis et al., Abstract 47, SABCS 2007

ZusammenfassungZusammenfassung• Antikörpertherapien klinischer AlltagAntikörpertherapien klinischer Alltag

– Trastuzumab, Bevazicumab, Catumaxomab, Trastuzumab, Bevazicumab, Catumaxomab, DenosumabDenosumab

– Erlotinib (TarcevaErlotinib (Tarceva®) – NSCLC, Pankreas-Ca®) – NSCLC, Pankreas-Ca, , Lapatinib (TyverbLapatinib (Tyverb®) – Brustkrebs; Cetuximab ®) – Brustkrebs; Cetuximab (Erbitux(Erbitux®) – SCC/HNO®) – SCC/HNO

• GYN: Haupteinsatzgebiet MammakarzinomGYN: Haupteinsatzgebiet Mammakarzinom

• Vorteile moderat (+6.2 mos; +4%) Vorteile moderat (+6.2 mos; +4%)

• KostenexplosionKostenexplosion

Name Präparat Typ Zielstruktur Anwendungsgebiet

Alemtuzumab MabCampath®

humanisiert CD52-Antigen auf Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie, T-Zell-Lymphome2, akute lymphatische Leukämie2

Apolizumab1,2 Remitogen® humanisiert HLA-DR-Antigen auf B-Lymphozyten Solide Tumoren, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome

Bevacizumab Avastin® humanisiert VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Darmkrebs, Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, feuchte, altersbedingte Makuladegeneration (Off-Label-Use)2

Cetuximab Erbitux® chimär EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) Darmkrebs, Kopf- und Halstumoren

Eculizumab Soliris® humanisiert C5 Komplement-Faktor Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Epratuzumab1,2 LymphoCide®

humanisiert CD22-Antigen Non-Hodgkin-Lymphome, Autoimmunerkrankungen, akute lymphatische Leukämie

Galiximab1,2 - chimär CD80-Antigen Non-Hodgkin-Lymphome

Gemtuzumab ozogamicin1

Mylotarg® humanisiert, Calicheamicin- beladen

CD33-Antigen Akute myeloische Leukämie

Ibritumomab-Tiuxetan

Zevalin® murin, 90Y-markiert CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie)

Lumiliximab1,2 - chimär (Macaque/human) CD23-Antigen auf B-Lymphozyten Chronische lymphatische Leukämie

Mepolizumab1,2 Bosatria® humanisiert Interleukin-5 Hypereosinophilie-Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom

Oregovomab1,2 OvaRex® murin CA125 Ovarialkarzinom

Panitumumab Vectibix® human EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor) EGF-Rezeptor exprimierende Tumoren, insb. metastasiertes kolorektales Karzinom

Pertuzumab1,2 Omnitarg® humanisiert HER2/neu, HER2/neu-Rezeptor; Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Bronchialkarzinom und Prostatakarzinom

Rituximab MabThera® chimär CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome

Tositumomab1 Bexxar® murin, 131I-markiert CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphome (Radioimmuntherapie)

Trastuzumab Herceptin® humanisiert HER2/neu-Rezeptor Brustkrebs

Zanolimumab1,2 HuMax-CD4 human CD4-Antigen auf T-Lymphozyten T-Zell-Lymphome

Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung

Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn,

Basiliximab Simulect®

chimär CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation

Daclizumab Zenapax®

humanisiert CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation

Epratuzumab1,2 LymphoCide®

humanisiert CD22-Antigen Autoimmunerkrankungen, Non-Hodgkin-Lymphome,

Infliximab Remicade®

chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Morbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa

Muromonab-CD3 Orthoclon OKT3®

murin CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten Behandlung der akuten Abstoßungsreaktion bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen

Natalizumab3 Tysabri® humanisiert CD49d (α4-Integrin) Multiple Sklerose

Rituximab MabThera®

chimär CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Rheumatoide Arthritis

Tozilizumab1,2 Actemra®

humanisiert Interleukin 6-Rezeptor Rheumatoide Arthritis

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Abciximab ReoPro® chimär, Fab2-Fragment GPIIb/IIIa auf Thrombozyten Verhinderung eines Gefäßverschlusses nach PTCA

Infektionskrankheiten

Palivizumab Synagis®

humanisiert Bestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prophylaxe der RSV-Pneumonie bei Frühgeborenen

Augenheilkunde

Ranibizumab Lucentis®

humanisiert, Fab-Fragment VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A) Feuchte Makuladegeneration

Dermatologie

Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis

Efalizumab Raptiva® humanisiert CD11a-Antigen Psoriasis

Infliximab Remicade®

chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis

Allergische Erkrankungen

Omalizumab Xolair® humanisiert IgE (Fc-Teil) Schweres Asthma bronchiale

Zahnheilkunde

CaroRx® 1,2 CaroRx® rekombinant in Pflanzen hergestellt („plantibody“)

spezifische Bindung an Streptococcus mutans (Leitkeim der Zahnkaries)

als Mundspülung gegen Zahnkaries; Beseitigung von S. mutans aus der Mundflora[3]

Osteologie

Denosumab (früher AMG 162)1,2,[1]

– human RANK Ligand (Rezeptoraktivator des NFκB Liganden, RANKL)

Osteoporose (Alternative zur Behandlung mit Bisphosphonat und Hormonen; inhibiert die Knochenresorption und erhöht die Mineraliendichte im Knochen)

Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung

Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn,

Basiliximab Simulect®

chimär CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation

Daclizumab Zenapax®

humanisiert CD25-Antigen (Interleukin-2-Rezeptor) Prophylaxe der akuten Abstoßungsreaktion bei Nierentransplantation

Epratuzumab1,2 LymphoCide®

humanisiert CD22-Antigen Autoimmunerkrankungen, Non-Hodgkin-Lymphome,

Infliximab Remicade®

chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Morbus Crohn, Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa

Muromonab-CD3 Orthoclon OKT3®

murin CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten Behandlung der akuten Abstoßungsreaktion bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen

Natalizumab3 Tysabri® humanisiert CD49d (α4-Integrin) Multiple Sklerose

Rituximab MabThera®

chimär CD20-Antigen auf B-Lymphozyten Rheumatoide Arthritis

Tozilizumab1,2 Actemra®

humanisiert Interleukin 6-Rezeptor Rheumatoide Arthritis

Abciximab ReoPro® chimär, Fab2-Fragment GPIIb/IIIa auf Thrombozyten Verhinderung eines Gefäßverschlusses nach PTCA

Infektionskrankheiten

Palivizumab Synagis®

humanisiert Bestandteil des Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prophylaxe der RSV-Pneumonie bei Frühgeborenen

Augenheilkunde

Ranibizumab Lucentis®

humanisiert, Fab-Fragment VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A) Feuchte Makuladegeneration

Dermatologie

Adalimumab Humira® human TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis

Efalizumab Raptiva® humanisiert CD11a-Antigen Psoriasis

Infliximab Remicade®

chimär TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) Psoriasis

Allergische Erkrankungen

Omalizumab Xolair® humanisiert IgE (Fc-Teil) Schweres Asthma bronchiale

Zahnheilkunde

CaroRx® 1,2 CaroRx® rekombinant in Pflanzen hergestellt („plantibody“)

spezifische Bindung an Streptococcus mutans (Leitkeim der Zahnkaries)

als Mundspülung gegen Zahnkaries; Beseitigung von S. mutans aus der Mundflora[3]

Osteologie

Denosumab (früher AMG 162)1,2,[1]

– human RANK Ligand (Rezeptoraktivator des NFκB Liganden, RANKL)

Osteoporose (Alternative zur Behandlung mit Bisphosphonat und Hormonen; inhibiert die Knochenresorption und erhöht die Mineraliendichte im Knochen)

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