Clasificación de las anemias hemolíticas

Clasificación de las anemias hemolíticas

• Hereditarias (desórdenes intrínsecos)– Defectos en la estructura y función de la

membrana eritrocitaria: SH, EH, etc.– Defectos en el metabolismo eritrocitario

• En la vía de Embden-Meyergof• En la vía de las pentosas

– Presencia de hemoglobinas anormales– Síntesis incorrecta de las cadenas de globina de

la hemoglobina

Clasificación de las anemias hemolíticas (cont.)

• Adquiridas (desórdenes extrínsecos)– Anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI)

• AHAI con anticuerpos calientes: – Idiopática– Secundaria

• AHAI con anticuerpos fríos: – Idiopática– Secundaria

• Hemoglobinuria paroxística fría


• Anemias hemolíticas adquiridas (desórdenes extrínsecos) (cont.)– Anemias hemolíticas no autoinmunes (AHNAI)– AHNAI secundarias– AHNAI mecánicas:

• Anemia hemolítica microangiopática• Cardíaca• Hemoglobinuria por la marcha


• Anemias hemolíticas adquiridas (desórdenes extrínsecos) (cont.)– Anemias hemolíticas no autoinmunes (AHNAI) (cont.)

• Anemias hemolíticas inducidas por drogas– Sobredosis – Exposición accidental– Idiosincrasia– Hipersensibilidad

• Hemoglobinuria paroxística nocturna• Anemias hemolíticas aloinmunes

Composición de hemoglobinas normal y en talasemia

Cadenas de globinas Hemoglobina Estado

22

22

2A2

2G2

22

22

22

A

A

2 precipitado

AA2FF

Gower 2Gower 1Portland

HBart

-

Adulto

Feto

Embrión

-talasemia

-talasemia

Cadenas no

% Hb

Cadena

Cadena G

Cadena A

Cadena

Cadena

Cadenas -símiles% Hb

Cadena

Cadena

Cromosoma 16

Cromosoma 11

Hb Gower 1

Hb Portland

Hb Gower 2

Hb F Hb A2 Hb A

2 1

22

G22

A22

G22

22

A22 2222

G A

Hb Gower 1

Hb Portland

Hb Gower 2

Hb F Hb A2Hb A22 22 2222 22 22

Embrión Feto Adulto

16 11

2 1 2 1 1 G

A

31 32 99 100 30 31 104 105

Cadena de cromosoma 16 Cadena de cromosoma 11

Expresión globina

Expresión globina

Desequilibrio de la cadena de

globina

Síndromes clínicos de -talasemia

Normal

Rasgo -talasémico

Enfermedad de HbH

HidropIs fetalis de Hb de Bart

Síndromes clínicos de -talasemia

Normal

Rasgo -talasémico

-talasemia intermedia

-talasemia mayor

Hb de Bart (4)

HbF (22)

HbA (22)

HbH (4)

Feto Adulto

HbF (22)

HbA (22)

Exceso de globina

Adulto

Talasemias y desórdenes relacionados-talasemia

0

DeleciónNo deleción

+

HbA2 normal tipo 1 silente

HbA2 normal tipo 2-talasemia

()0

(A)0

Hb Lepore(s)A+ HPFH y 0–talasemia en cis

-talasemia()0

-talasemia()0

Persistencia hereditaria de Hb fetalDeleción

()0

No deleciónUnido al cluster del gen de -globina

G+, A+ No unido al cluster del gen de -globina

-Talasemia0

+

DeleciónNo deleción

-Talasemia-Talasemia

Distribución mundial de –talasemia y –talasemia

Núcleo Citoplasma

Excisión de intronesEmpalme de exonesARNm procesado

FLANQUEO FLANQUEOIVS1 IVS2

NC NCGT GTAG AG5’ 3’

AAAA-A

AAAA-A

5’ CAP

CACCC

CCAAT

TATA

ATG

TAA

AATAAA

AAAA-A

UAAUGG UUGAGG AAG

AUGUAC

Ribosoma

ARN transfer

Aminoácido Cadena

crecienteCadena final

Traslación

Gen

ARNm precursor

Secuencia de un fragmaneto en un intrón del gen de la -globina para un caso normal y para la -talasemia

Normal

5’

CCTATTGGTCTATTTTCCACCCTTAGGCTGC

-Talasemia

_ _ _ _TTAG

GUA

P

OHP

3’

5’

GUA

P P

OH

3’5’Exon

Exon

GUA

P

P

Exon5’

3’OH

Precursor Intermedio Producto empalmado

Intrón eliminado (lazo)

Mecanismo de empalme de los precursores de RNAm

Técnica de Southern-Blot

Acción de las enzimas de restricción

G T A C

C A T G

Hpa I

Corte

T A

A T

T T C G A

A G C T THind III

Corte

A

A

C T T A G

A A T T CEco RI

Corte

A

G

5’

5’

5’

5’

5’

5’

3’

3’

3’

3’

3’

3’

Mecanismo molecular de la -talasemia

5’ 3’

Gen

Mutaciones +

Transcripción

Splicing

Maduración

Mutaciones 0

Deleción

Terminación

Desviación patrón de lectura

Splicing

Intrones: se transcriben pero no se traducen

Exones: se transcriben y se traducen

Deleciones y

Cromosoma normal

Cromosoma normal

Entrecruzamiento o crossing-over

no homólogo

Cromosoma anti-Lepore

Cromosoma Lepore

G A

G A

G A

G A

G A

G A

Niña de 11 años con -talasemia homozigota (frente y perfil)

Fracciones de Hb en variantes de –talasemia mayor

Genotipo HbA (%)

HbA2 (%)

HbF (%)

Otros

0/ 0

+/ +

0/ +

Lepore/Lepore

05-502-10

0

1-62-81-30

>9440-80>8580

Cadenas libresCadenas libresCadenas libresHb Lepore (20%)

Fisiopatología de -talasemia homocigota (Tal May)

Exceso de cadenas libresNo síntesis de cadenas Hb fetal

No síntesis de HbA Precipitación intramedular

Precipitación circulante

Hipoxia

Eritropoyetina

Malformaciones óseas

Hipoxia

Hepato y/o esplenomegalia

Eritropoyesis extramedular

Hemosiderosis

Absorción de Fe intestinal

Eritropoyesis ineficaz

T1/2

Anemia hipocroma

Rasgo homocigota +

Hydrops fetalis

Rasgo +Normal

Rasgo º Enfermedad HbH

Deleción del complejo

Síndromes -talasémicos

Síndrome Genotipo Anormalidad hematológica

Variantes de Hb

Al nacimiento Después

Normal / Nnguna Ninguna Ninguna

Portador silente (-Tal2)

-/ Ninguna Hb Bart (0-2%)

Ninguna

-Tal menor (-Tal1) heterocigota(-Tal2) homocigota

--/

-/-

Anemia moderada

+ Morfología talasémica

Hb Bart (2-10%)

Ninguna

Enfermedad de HbH (heterocigota)

--/- --/XX

--/CS

Anemia hemolítica

crónica

Hb Bart (10- 40%)

HbH (5-30%)Hb Bart (trazas)

Hydrops fetalis --/-- Anemia fatal en útero

Hb Bart (>80%)

(También HbH y Hb Portland)

-

Formas clínicas de la -talasemia

Clínica Genotipo / Expresividad electroforética

-Tal2 heterocig

Asintomática - / 1 No

-Tal2 homocig.

Anemia discreta Microcitosis

- /- <1 Hb Bart: 2-10% (RN)

-Tal2 no delec.

Anemia discreta Microcitosis

- / T <1 Hb Bart: 2-10% (RN)

-Tal1 Anemia discreta Microcitosis

--/ <1 Hb Bart: 2-10% (RN)

-Tal1 Hidropesía letal --/-- Sólo

Hb Bart: 80-90%

HbH Anemia moderada Microcitosis

- / ---/ T

T/ T

--/CS/ T

<1 Hb Bartt:20-40% (RN)HbH: 5-40% (adulto)

Hb Constant-Spring

HistoriaRazaHistoria familiarEdad de apariciónDesarrollo

Examen Clínico

PalidezIctericiaEsplenomegaliaDeformidad esqueléticaPigmentación

Hemograma y film

Hb MCV MCH Retic Inclusiones de GR en sangre o MOPrecipitación de HbH

Electroforesis de Hb

Presencia de Hb anormal. Incluir análisis a pH 6-7 para HbH y Hb Barts

Estimación de HbA2 y HbF

Confirmar -talasemia

Distribución intracelular de

HbF

Síntesis de cadenas de

globina

Análisis estructural de variantes de Hb, vg Hb Lepore

El laboratorio en las talasemias

• Recuentos automatizados– Hb disminuida – Hematocrito disminuido– VCM muy disminuido– HCM disminuido– Eritrocitos: normales o aumentados– CHCM: normal o aumentada– RDW normal. En talasemia mayor muy

aumentado

El laboratorio en las talasemias (cont.)

• Sangre periférica– En -talasemia homocigota y doble heterocigota

no , hay anisocitosis aumentada– En la heterocigota hay punteado basófilo– En el rasgo -talasémico hay sangre normal


• Tinciones supravitales– Reticulocitos aumentados 10%. En HbH, con

coloración con azul brillante de crecilo pelotas de golf

– En -talasemia y en -talasemia también pueden aparecer

– En homocigota -talasémico o HbH, tinción con violeta de metilo cuerpos de Heinz


• Tinciones con elución ácida– HbA, a pH 3,3, eluye en extendidos fijados con

alcohol, HbF resistente– Presencia de HbF en diferentes patrones

pancelular y heterocelular, HPFH, controles– Sirve para distinguir -talasemia de HPFH

pancelular


• Fragilidad osmótica– En homo y heterobetatalasemia, HbH y -talasemia

disminuida. Es diagnóstico sólo para screening del estado de portador

• Electroforesis de Hb– Aumento de Hb normales A2 y F– Aparición de Hb anormales (HbH, Bart, Lepore y Constance

Spring)


• Cuantificación de HbA2 y F• Química

– Bilirrubina indirecta aumentada– Hierro y TIBC aumentado– Ferritina sérica aumentada

1 2 3 4 5 6

HPortland

AF

E,C,A2 Spring constante

Anhidrosa carbónicaOrigen

Lepore, S

De Bart

1 2 3 4 5 6

C,A2

Lepore, S,E,F

OrigenPortland

H

Spring constante

1 2 3 4 5 6

Portland, de Bart, F

HOrigen

Lepore, A2,A,E

S

C

Acetato de celulosa pH 8,4

Acetato de celulosa pH 7,0

Citrato de agar pH 6,0

-Talasemia

AHAI

EH

SC

N

NaCl (g/l)

% L

isis

Diagnóstico diferencial de anemia microcítica hipocrómica

RDW Fé sérico TIBC

Ferri-tina

séricaFEP

Nivel A2

Deficiencia de hierro-talasemia-talasemiaEnfermedad de HbEAnemia de enf. crónicaAnemia sideroblásticaIntoxicación por plomo

NNNNN

NNN

N

NNNNN

NNNN

NNN

NNNNNN

Clasificación de las anemias hemolíticas

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