Ciclofosfamida en Autoinmunidad

Ciclofosfamida en Autoinmunidad ¿Cuándo, A Quién y Cómo?

José Leonardo Pérez Fernández, MD, Esp (c)Hospitalario Reumatología-Autoinmunidad

CREA-Mederi

Contenido

• Generalidades• Farmacodinamica – Farmacocinética• Monitoreo• Toxicidad• Contraindicaciones• Dosificación y esquemas en enfermedades

autoinmunes.• Conclusiones.

Ciclofosfamida

• Se inicio a usar en 1943.• Aplasias medulares en soldados expuestos a gas

mostaza durante la segunda guerra mundial• Fue desarrollada e introducida en medicina clínica

alrededor de los años 50s. (1)• Uno de los mas potentes medicamentos

inmunosupresores disponibles.• 1973, Alan Winkelstein demostro CYC es un inhibidor

efectivo de la respuesta inmune celular (2).

1. Brock N et al. Cancer Res 1989;49:1–7.2. Winkelstein A et al. Blood 1973;41:273–84.

Farmacología

Cohen JL et al. J Pharmacol Exp Ther 1970;174:206–10

Farmacología

CYC es una prodroga –

requiere activación. Oxidada por

Sistema de oxidasas de

función mixta hepáticas.

A Ph fisiológico (7.4) la mostaza de fosforamida

tiene alta actividad

alquilante.Efecto citotoxico – Unión covalente

grupos alquilos del DNA.

Genera fracciones de

DNA resistentes a desnaturalización

.

Apoptosis

Inhibición celular y humoral

• Celular• CYC causa disminución de

células:

• CD4 (+)• CD25 (+)• Foxp3

• Humoral

Zhu LP et al. J Clin Invest 1987;79:1082–90.

Milojevic D et al. Pediatr. Rheumatol Online J 2008;6:20.

Farmacocinética

• Administrada I.V o V.O• Sin diferencias en cuanto a eficacia.• Fracción limitada CYC se une a proteína

(principalmente mostaza)• Vida media 6.5 horas.• Metabolitos activos disponibles 2-3 h.

Bagley CM Jr et al. Cancer Res 1973;33:226–33.

Farmacocinética

Bioactivacion C. P450

CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4 and 3A5 formation de 4-hidroxiciclofosfamida.

Desintoxicación:

NADPH

Aldehído deshidrogenasas.

Glutatión transferasas.

Polimorfismos están asociados con falla terapéutica y

toxicidad.

Pinto N et al. Pharmacogenomics 2009;10:1897–903.

Farmacocinética

• Índice terapéutico estrecho – metabolismo puede ser afectado por otros medicamentos.

• La mayoría es excretada por vía renal.

• Excreción fecal y respiratoria es mínima

• 1/5 es excretada sin cambios – se correlaciona con TFG

• 4/5 son convertidos a su metabolito activo.

• Pacientes con TFG < 10 ml/ml debe ajustarse la dosis 50%.

Haubitz M et al. Kidney Int 2002;61:1495–501.

Monitoreo

Reducir el riesgo de efectos adversos – Reconocimiento temprano.

Medida empleada Objetivo

Hemograma y función renal antes de la aplicación

Ajuste de dosisLeucopenia –neutropenia Contraindicación

Hemograma y parcial de orina al día 14

Estimar el nadir de leucocitos.

Leucopenia temprana Controles seriados.

Uroanalisis Antes y después de la aplicaciónón del bolo.Dia 15 posterior CYC.

Lapraik C et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1615–6.

Monitoreo

• Hematuria (microscópica/macroscópica)• Síntomas de cistitis.• Deben ser estudiados con citología, uroanalisis• Siempre morfología eritrocitaria en orina.


Detección y prevención de efectos adversos potenciales

Medida Efecto EvidenciaMESNA Protección contra toxicidad urotelial C

Trimetoprim/Sulfametoxazol o pentamidina

Profilaxis Pneumocystis jirovecci B, C

Profilaxis antimicótica Según el caso debe ser considerado C

Mupirocina Nasal Durante el tratamiento – S. Aureus. C

Citología Screening para NIC C

Consejería Probabilidad de infertilidad – antes y durante el tratamiento.

C

Screening TBC Individualizar (PPD, BK) C

Vacunación Neumococo - Influenza C


• Efectos adversos tóxicos secundarios a la infusión requieren:• Disminución de la dosis /Descontinuación del tratamiento.• El mayor riesgo de toxicidad / dosis acumulativa.• La dosis oral diaria /mas riesgo de efectos tóxicos que los

bolos (dosis acumulativa menor) (1)• Los efectos tóxicos no solo dependen de la dosis también

están involucrados polimorfismos genéticos (enzimas hepáticas) (2)

• Interacción entre medicamentos.

Toxicidad

1) Haubitz M et al. Arthritis Rheum 1998;41: 1835–442) Ekhart C et al.Pharmacogenet Genomics 2008;18:1009–15

Interacción con medicamentos

Las interacciones se deben principalmente a activación o inhibición enzimática.No se deben aplicar vacunas vivas durante el tratamiento.

Los pacientes pueden recibir vacunas inactivas.


Medicamento Mecanismo de interacción Resultado clínicoVacunas virales o bacterianas atenuadas

Riesgo de infección diseminada

Potencia la replicación de los microorganismos por inmunocompromiso.

Anti TNF Incrementa el riesgo de infección

Mielo y/o inmunosupresión.

Leflunomida Incrementa el riesgo de infección

Mielo o inmunosupresión

Clozapina Mas riesgo de toxicidad hematológica

Agranulocitois


Medicamento Mecanismo de interacción Resultado clínico

Alopurinol Aumenta la toxicidad de CYC por dism. metabolismo

Mielosupresion.

Digoxina CYC inhibe absorción de digoxina en Enterocito

Efecto insuficiente de digoxina.

Inh proteasa Inh. CYP450 Incrementa niveles CYC

Hidroclorotiazida Desconocido Aumenta mielosupresion.

Warfarina Desconocido Aumenta la actividad anticoagulante.

Azatioprina Desconocido Hepatotoicidad y mielosupresion.

Toxicidad

Toxicidad Gonadal

Toxicidad Vesical

Infecciones Misceláneas

Toxicidad gonadal Hombres

• Causa disminución del conteo de espermatozoides.• Hay reportes sobre el uso de Testosterona ayuda a prevenir

los efectos sobre la espermatogénesis (1)• Almacenamiento de gametos masculinos antes del régimen

de CYC ha sido exitoso (2)

1) Masala A et al. Ann Intern Med 1997;126:292–52) Dooley MA et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4:250–7

Toxicidad gonadal en mujeres

• Enfermedades autoinmunes – genero femenino – edad fértil

• Falla Ovárica prematura – amenorrea hipergonadotropica (1)

• Depende: Edad al inicio, dosis acumulativa y polimorfismos genéticos (1)

1. The PREGO-Study. Autoimmun Rev 2006;5:269–72

Toxicidad gonadal en mujeres

• Tratamiento con analogos (GnRH) Leuprolide o Analogos LH-RH) goserelina han sido asociados con reduccion de falla ovarica prematura y menopausia temprana iatrogenica (1).

• La probabilidad de Falla ovarica puede ser estimada por el gado de inmunosupresion – medicion del conteo de Neutrofilos antes del pulso de CYC (neutropenia – Falla ovarica) (2).

1. Somers EC et al. Arthritis Rheum 2005;52:2761–72. McDermott EM et al. Ann Rheum Dis 1996;55:224–9

Toxicidad vesical

• CYC asociada con incremento de cistitis hemorrágica y cáncer de vejiga (1)

• Mas asociado con CYC oral.• Asociado con aldehído insaturado de la acroleína.(2)

1) Talar-Williams C et al. Ann Intern Med 1996;124:477–84.2) Al-Rawithi S et al. Bone Marrow Transplant 1998;22:485–90.

Prevención toxicidad vesical

• MESNA (uromitexan) (2-mercaptoetano sulfonato)• Forma un enlace con Acroleína generando un compuesto no

toxico – efecto protector mucosa vesical.• Evidencia controvertida.• Estudios realizados con Ifosfamida.• Resultados derivados de pacientes con cáncer.• La relevancia en pacientes con Autoinmunidad es incierta

(validez?). (1)

1) Monach PA et al. Arthritis Rheum 2010;62:9–21

Estrategias de prevención

• Hiperhidratacion antes y en las primeras horas después de la infusión (estrategia segura, económica e igualmente efectiva a MESNA) (1)

• Diuresis forzada.• Asociaciones de BK poliomavirus con cistitis hemorrágica.

Shepherd JD et al . J Clin Oncol 1991;9:2016–20.

Infecciones

• CYC factor de riesgo infecciones oportunistas, bacterianas y virales.

• P. jirovecci. La probabilidad aumenta si hay Leucopenia y combinación con corticoides (1).

• TMP-Sx Esta recomendado a pacientes con:• Leucopenia – Linfopenia – Hipocomplementemia – altas dosis

de corticoides y enfermedad renal activa (2)

1) Pryor BD et al. Arthritis Rheum 1996;39:1475–822) Gupta D et al.J Clin Rheumatol 2008;14:267–72

Infecciones

• CYC riesgo para infección Herpes Zoster HR= 4.2 (95% CI 1.6-11.5) (1)

• Aciclovir Intravenoso es la elección.• Posterior a infección aguda se debe hacer switch con valaciclovir o

famciclovir oral.• CYC riego de infección o reactivación de VPH y mas probabilidad de

Neoplasia intraepitelial cervical, incidencia global fue de 9.8% en 3 años (2)

• Cada incremento de 1 gramo de CYC I.V aumenta el riesgo de NIC un 13 % (p= 0.04) Citología antes y después del tratamiento (6 meses)

1) Wolfe F et al. Rheumatology (Oxford) 2006;45:1370–5.2) Ognenovski VM et al. J Rheumatol 2004;31:1763–7

Misceláneas

• Hiponatremia.• Pacientes tercera edad y esta asociada a soluciones durante la

fase de hidratación.• Soluciones Isotónicas deben ser empleadas.• Otros efectos:• Alopecia, Fibrosis pulmonar, toxicidad miocárdica, reacción

anafiláctica y hepatotoxicidad.

Toxicidad por ciclofosfamida y posibles Intervenciones

Toxicidad Gonadal Intervenciones.

Mujeres: Falla Ovárica Prematura Leuprolide o goserelina

Hombres: disminución conteo espermatozoides.

Cryopreservacion gametos.

Toxicidad Vesical

Cistitis – Cáncer de vejiga, MESNA – Hiperhidratacion – Diuresis forzada – uroanálisis – vigilancia clínica.

Infecciones

P. Jirovecci TMP-Sx – Pentamidina – Dapsona.

Herpes zoster Aciclovir I.V

VPH Citología – búsqueda NIC

Misceláneas EKG –Ionograma – Perfil Hepático – Rx de tórax.

Contraindicaciones

• Categoría D en el embarazo• Teratógeno especialmente en el primer trimestre.• Recomendaciones de Austrian Society for Rheumatology El embarazo debe evitarse durante el tratamiento y 6 meses

después de haber terminado el mismo.• No hay evidencia con respecto a su uso en 2 y 3 trimestre del

embarazo.

Janssen NM et al. Arch Intern Med 2000;160: 610–9

Contraindicaciones

• Lactancia materna esta contraindicada –mielosupresion neonatal.

• Contraindicado en infecciones sistémicas activas.• Se debe descartar proceso infeccioso previo a su indicación.• Cistitis activa y obstrucción de la vía urinaria.

Groot K et al. Nephrol Dial Transplant 2001;16:2018–27.

Dosificación

• Propósito: Garantizar control de la actividad de la enfermedad y reducir al máximo la toxicidad.

• Inicialmente se dan dosis de inducción posteriormente se dan dosis de mantenimiento.

• Inducción: Periodo de terapia intensiva con el objetivo de mejorar de forma aguda la respuesta clínica en paciente con enfermedad activa.

• Mantenimiento: Periodo de terapia menos intensiva seguida a terapia de inducción para mantener al paciente libre de enfermedad activa.

Borchers AT et al. Autoimmun Rev. 2012 Dec;12(2):174-94

Enfermedades autoinmunes

• Lupus Eritematoso sistémico• Vasculitis ANCA positivo.• Poliarteritis nodosa resistente a corticoide• Esclerodermia.

Ciclofosfamida en Nefritis LúpicaEURO Lupus

• Probabilidad de remisión • Infecciones severas

HR 0.50 (95% confidence interval 0.17–1.47; p= 0.20)

HR 1.26 (95% confidence interval 0.72–2.21; p = 0.36).

Recomendaciones EURO Lupus

• Pulsos Metilprednsilona 1 gramo I.V / 3 - 1 mg/kg/d• Ciclofosfamida 500 mg IV una vez cada 2 semanas por un

total de 6 dosis.

• Mantenimiento Azatioprina.

D'Cruz DP et al. Lupus 2009 Sep;18(10):875-7

Esquemas - tratamiento Nefritis Lúpica

CYC dosis intervalo Total Duración

NIH 500-1000 mg/m2

Mensual 6 bolos 6 meses

Eurolupus 500 mg Cada 15 días 6 bolos 3 meses

Consideraciones y Limitaciones:Usados en pacientes blancos con ancestría europeaNefritis Lupica clase III y clase IVPacientes hispánicos responden menos a CYC.

Borchers AT et al. Autoimmun Rev. 2012 Dec;12(2):174-94

Esclerodermia

• Ensayo clínico, doble ciego, aleatorizado, placebo controlado.• Pacientes con SSc y enfermedad pulmonar intersticial.• 158 pacientes en el análisis: 79 CYC y 79 Placebo.• Medición espirometrica inicial y a los 12 meses.

La diferencia absoluta en el % de CVF a los 12 meses fue de 2.53% (IC 0.28 – 4.79%, p 0.03) a favor de la CYC.

Tashkin DP et al. N Engl J Med 2006;354: 2655–66.

Respondedores a la Ciclofosfamida en SSc

Definición de respondedor:1) Mejoría puntaje Rodnan modificado (>5/51)2) Capacidad vital forzada ( incremento o no deterioro >10)3) DLCO (incremento o no deterioro >10%)4) Test función pulmonar (respondedor tanto CVF como DLCO)

Becker MO et al. Ann Rheum Dis 2012 Dec;71(12):2061-2

Respondedores a la Ciclofosfamida en SSc

Variable Resultado – respondedores.

Pacientes fueron respondedores 35/39 (89.7%)

Puntaje de Rodnan modificado 20/39 (51.3%)

DLCO 19/39 (41.3%)

FVC 27/39 (65.1%)

Pruebas de f. pulmonar (DLCO / FVC) 15/39 (38.5%)

Todos los criterios 6/39 (15.4%)

Becker MO et al. Ann Rheum Dis. 2012 Dec;71(12):2061-2

Ciclofosfamida en vasculitis

• Recomendaciones EULAR• Se recomienda una combinación de ciclofosfamida (I.V o VO) +

Glucocorticoides para inducción de remisión de Vasculitis de pequeño y mediano vaso (1A).

• 1 A: Poliangiitis con granulomatosis / poliangiitis microscópica.

• 1 B: Poliarteritis nodosa / Poliangiitis con eosinofilia.

Mukhtyar C et al. Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):310-7

Indicaciones EUVAS

• Ciclofosfamida I.V 1.2 mg / kg (max 1.2 gramos) cada 2 semanas los 3 primeros pulsos y continuar infusiones cada 3 semanas por los segundos 3 pulsos.

• Ajuste según función renal y Edad.• El ajuste para tratamiento V.O :• > 60 anos / reducir 25% de la dosis.• > 75 anos / Reducir 50% de la dosis.


Reducción de la dosis de ciclofosfamida según niveles de creatinina y edad.

BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitisEdad (anos) Creatinina 1.5 – 3.5 mg/dl Creatinina 3.5 – 5.7

< 60 15 mg/kg/bolo 12.5 mg/kg/bolo

>60 - <70 12.5 mg/kg/bolo 10 mg/kg/bolo

> 70 10 mg/kg/bolo 7.5 mg/kg/bolo


Conclusiones

• Ciclofosfamida tiene un índice terapéutico estrecho y esta asociada con múltiples complicaciones PREVENIBLES.

• Gran parte de la evidencia ha sido reportada en pacientes con neoplasias hematológicas.

• La evidencia en población latinoamericana o hispánicos latinoamericanos es limitada.

• Su uso ha sido satisfactorio en enfermedades autoinmunes - principalmente manifestaciones sistémicas y actividad clínica.

GRACIAS!

Ciclofosfamida en Autoinmunidad

Health & Medicine