1 Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antibiotici Prof. F. Campagna UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BARI BARI Facoltà di Farmacia Facoltà di Farmacia Antibiotici e antimicrobici Antibiotici Metaboliti microbici (funghi, batteri, etc.) o sostanze la cui sintesi si è ispirata ad essi, che hanno la capacità di inibire la crescita o la sopravvivenza di batteri ed altri microorganismi Antimicrobici Chemioterapici sintetici, che non sono strutturalmente correlati a prodotti di origine naturale, capaci di ininbire la crescita o la sopravvivenza di batteri ed altri microorganismi
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Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Antibiotici · Altre denominazioni: glicopeptide, mucopeptide, mureina Legame 1,4-b-glicosidico OH NH HO COCH 3 O NH O C OCH 3 O COOH H NAM
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Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Antibiotici
Prof. F. Campagna
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DIUNIVERSITÀ DEGLI STUDI DIBARIBARI
Facoltà di FarmaciaFacoltà di Farmacia
Antibiotici e antimicrobici
AntibioticiMetaboliti microbici (funghi, batteri, etc.) o Metaboliti microbici (funghi, batteri, etc.) o sostanze la cui sintesi si è ispirata ad essi, che hanno la capacità di inibire la crescita o la sopravvivenza di batteri ed altri microorganismi
AntimicrobiciChemioterapici sintetici, che non sono Chemioterapici sintetici, che non sono strutturalmente correlati a prodotti di originenaturale, capaci di ininbire la crescita o la sopravvivenzadi batteri ed altri microorganismi
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1877 1904 1928
ANTIBIOTICI ASPETTI STORICI
1877PasteurScoperta della inibizione di crescita di colonie batteriche
1904EhlrichNascita della chemioterapia
1928 FlemingInibizione di crescita di una colonia batterica contaminata da Penicillium1935 Prontosil: primo agente antibatterico
•Tossicità selettiva - utilizzo delle differenze di •Tossicità selettiva - utilizzo delle differenze di struttura e metabolismo tra patogeno e cellula ospite
•Raggiungimento del sito di infezione in concentrazione inibitoriaconcentrazione inibitoria
•Penetrazione e legame con il target, evitando la inattivazione e la eliminazione
Modello schematico della parete cellulare batterica (cell wall)
Gram +(Stafilococcus aureus)
Gram -(Proteus vulgaris)
Acido teicoico (polifosfogliceroribitolo)
Peptidoglicano
Strato lipoproteico e lipopolisaccaridico
esterno esterno
Peptidoglicano
Membrana plasmatica
Peptidoglicano
Membrana plasmatica
citoplasma citoplasma
ACIDO TEICOICOPolifosfogliceroribitolo
P
O
OOC C CH C
H H
C
H H
Unità di
P
O
O
OOC C CH
ORH
H
H
H
P
O
OOC C CH
O
C
H H O
C
O
R2 R3 R4
Unità di fosfoglicerolo
fosoforibitolo
O ORH H
n
O
OH
OH
NHAc
CH2OHR = COCH(CH3)NH2 (Ala)
R = NAGR2, R3, R4 = H o, almeno uno uguale ad R
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PARETI DEI BATTERI GRAM(+) E GRAM(-)
Teichoicacid
CrosslinksCrosslinks
Goodman and Gilman, 9th ed.
Stadio Processo Sito Inibitori
SINTESI DELLA PARETE CELLULARE ED INIBITORI
1 Sintesi deiprecursori
Citoplasma FosfomicinaNovobiocinaCicloserina
2 Sintesi etrasporto delpeptidoglicanolineare
Membranacellulare Bacitracina
Vancomicinalineare
3 Formazione deilegamitrasversali delpeptidoglicano
Parete cellulareesterna
PenicillinaCefalosporina
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O
CH2OH
O
CH2OH
PeptidoglycanNAG
COSTITUENTI DEL PEPTIDOGLICANOAltre denominazioni: glicopeptide, mucopeptide, mureina
Legame 1,4-β-glicosidico
OH
NH
HO
COCH3
O
NH
O
COCH3
O
COOH
HCCH3
PeptidoglycandisaccharideNAG
NAM
amino acid side chain attached here
NH2CHHOOC NH2CHHNH2CHHOOC
(CH2)3
HOOC NH2CH
NH2CHH
(CH2)3
HOOC NH2CH
diaminopimelic acid lysine ����������� ����
SINTESI DEI PRECURSORI I
(N-ACETIL-D-GLUCOSAMMINA)
Piruvil transferasi
UDP-NAMA (Ac. N-ACETIL-MURAMICO)
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SINTESI DEI PRECURSORI II
FORMAZIONE DEL PEPTIDOGLICANO LINEARE
P
Peptidoglican sintetasi
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FORMAZIONE DEI LEGAMI TRASVERSALI DEL PEPTIDOGLICANO
Polimero glicopeptidico
Polimero glicopeptidico
-NAMA-NAG - polimero glicopeptidico
PEPTIDOGLICANO (MUCOPEPTIDE, MUREINA)
-NAMA-NAG - polimero glicopeptidico
Polimero glicopeptidico - NAMA-NAG
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• Fosfomicina ( Acidi fosfonici)
INIBITORI DELLA SINTESI DELLA PARETE CELLULARE
(inibitori della biosintesi del peptidoglicano)
• Fosfomicina ( Acidi fosfonici)• Cicloserina• Bacitracina• Penicilline• Cefalosporine• Altri antibiotici β-lattamici• Altri antibiotici β-lattamici• Dalbaeptidi (AB Glicopeptidici)
A. Biogenesi da amminoacidi(da un solo amminoacido)
O
OH
HH2N OHH2N
OHOH O
NH
L-Serina D-Cicloserina
CH2
COOH
NH2H
CH
CH2OH
NH
H
HO
COCHCl2
L-Fenilalanina D-(treo)-Cloramfenicolo(CAF)
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CICLOSERINA
• Prodotta da Streptomyces lavendulae, garyphalus, orchidaceus)• Meccanismo di azione: inibisce la Ala racemasi e la D-Ala-D-Ala sintetasi•Attiva su alcuni Gram +, diversi Gram- e su micobatteri (tbc, lebbra)•Tossicità: convulsioni, Jap: aumento della tendenza al suicidio (?)
OHSale disodico (i.m.), Sale di calcio (os).Sale di trometamina (os, > assorbimento)Trometamina: NH2-C( CH2OH)3
OP
OOH
• Prodotto dalla fermentazione di Streptomyces fradiae• Biogenesi glicidica (da Piruvato) • Analogo strutturale di Ac. Lattico e Ac. Piruvico
� ��������������
• Analogo strutturale di Ac. Lattico e Ac. Piruvico • Meccanismo di azione : inibisce la piruvato-UDP-NAG tranferasi ( reattività alchilante( reattività alchilantedel ciclo epossido: formazione di un legame covalente con l’ enzima) del ciclo epossido: formazione di un legame covalente con l’ enzima) • Spettro antibatterico ampio (battericida), molto attivo verso Prot., Pseudom. Salmon.• Config. assoluta 1R, 2S• Altamente polare: utilizza il sistema di trasporto dell’ L-α-glicerofosfato per attraversare la membrana cellulare
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Eur. J. Biochem. 271, 2682–2690 (2004) FEBS 2004
Biochemistry 2001, 40, 1550-1559
Acidi fosfonici
HN P
CH3 O
OHR
ALAFOSFALINA
Acido S-alanil-R-1-aminoetilfosfonico
Ampio spettro, in particolare vs. Gram -
H2NN P
O CH3
OHOH
*S
R*
Metab.
Ampio spettro, in particolare vs. Gram -
( Inibitori della Ala racemasi e DAla-DAla sintetasi)
N
OH
P
O
OH
OH
OAcido 3-(N-formil-N-idrossiamino)propilfosfonico
FOSFIDOMICINA
Sale sodico; ampio spettro, in particolare vs. Gram -