Chemotherapie Effektivitätserfassung Hauptziel der Chemotherapie: Überlebensverlängerung Therapieerfolg – messbarer Tumor CR Komplette Remission: Tu nicht mehr nachweisbar, ≥4 Wo NED No evidence of disease: Tumorfreiheit n. zusätzl. Chirurgie PR WHO Rückgang ≥50%, RECIST >30%, Dauer ≥4 Wo NC No change: Abnahme <50%, Zunahme <25% für ≥4 Wo PD Progress: neue Manifestationen u/o Zunahme >25% DFS Disease free survival - Krankheitsfreies Überleben PFS Progress free survival - Therapiebeginn bis Progress
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Chemotherapie Effektivitätserfassung Hauptziel der Chemotherapie: Überlebensverlängerung Therapieerfolg – messbarer Tumor CRKomplette Remission: Tu nicht.
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Chemotherapie Effektivitätserfassung
Hauptziel der Chemotherapie: Überlebensverlängerung Therapieerfolg – messbarer Tumor
CR Komplette Remission: Tu nicht mehr nachweisbar, ≥4 WoNED No evidence of disease: Tumorfreiheit n. zusätzl. ChirurgiePR WHO Rückgang ≥50%, RECIST >30%, Dauer ≥4 WoNC No change: Abnahme <50%, Zunahme <25% für ≥4 WoPD Progress: neue Manifestationen u/o Zunahme >25%
Üblicherweise mediane Überlebensdaten 2008 KRK Ü 080116
Chemotherapie Effektivitätserfassung
Hauptziel der (Chemo)Therapie: Überlebensverlängerung
Was zählt mehr: PFS oder Gesamtüberleben?
PFS Remissionen und PFS spiegeln primär die Effektivität(Chemo)Therapie gut widerAber: Zweit- & Dritttherapien oft mit großem Einfluss aufdas ÜberlebenAnstieg des PFS nicht automatisch verlängertes
Überleben
Ideal Gesamtüberleben steigt unter der Therapie an, sei es als einzige oder als Abfolge von Therapien
PFS besonders aussagekräftig, wenn Metaanalysen einenÜberlebensgewinn beweisen!Beispiele Melanom: negativ, KRK: wohl positiv
2008 KRK Ü 080116
KRK: Strahlen- & Chemotherapie & AK
Strahlentherapie
• Indiziert bei lokalen Tu-Manifestationen
• Primär-Tu: praktisch immer in Komb. mit Chemotherap.
Chemotherapie
• bei metastasierter Erkrankung oder adjuvant
• bei Lokal-Tu in Kombination mit Strahlentherapie
Antikörper
• praktisch immer in Kombination mit Chemotherapie
• Verstärkung der Wirkung der Chemotherapie
• Ausnahme – Cetuximab Mono in Einzelfällen. KRK Ü 060204 g
Kolonkarzinom: Adjuvante Chemotherapie
Adjuvante Chemotherapie beim KK*
Δ 5-J-ÜLR Indikation ADJ
Stadium I Prognose exzellent nein
Stadium II (T3/T4/N0/M0) +1% nein
Stadium III (T1-4/N1-2/M0) +13-15% ja1-4 LK positiv +13% ja≥5 LK positiv +15% ja
Subgruppe II mit Ileus, Perforation etc jasehr schlechte Prognose,daher hier Vorgehen wie im Stadium III akzeptiert
*Metaanalyse von Gill et al., JCO 2004 2006 KRK ADJ 061019
Kolonkarzinom: Adjuvante Chemotherapie
Adjuvante Chemotherapie beim KK ≥2007
Indikation ADJ
Stadium I Prognose exzellent nein
Stadium II (T3/T4/N0/M0)Standardrisiko neinHochrisiko (Perforation, Ileus etc.) ja
Stadium III (T1-4/N1-2/M0) ja
Stadium IV – echt R0 (n. Chemo, Op) nein
Wahl der Therapie individuell:FA/FU: Bolus/Infusion, Capecitabin, UFT & FA/FU/Oxaliplatin
2006 KRK 061019
Metastasiertes KRK warum Chemotherapie?
Chemotherapie und Überleben (Ergebnisse von Phase III-Studien)
ASCO 2010 CetuximabCOIN (MRCA) Oxa negativ, Bokemeier Meta Oxa/Iri positivFP = Fluorierte Pyrimidine: 5-Fluorouracil (±Folinsäure) oder Capecitabin
KRK 071107
5-FU: DPD & Brivudin
Brivudin hemmt DPD & Katabolismus von 5-FU dramatisch!Offensichtlich lang anhaltende Wirkung!
Brivudin und 5-FU-haltige Therapie immer kontraindiziert!Nach Brivudin mindestens 5 Wochen Abstand vor 5-FU!
Bivudin verstärkt dramatisch die Wirkung von 5-FU & anderen fluorierten Pyrimidinen: 5-Fluorcytosin (Ancotil®)UFT – Tegafur wird in 5-FU umgewandelt!Capecitabine (Xeloda®) – setzt letztlich auch 5-FU frei! FUDR (Floxuridine), früher zur regionalen Chemotherapie sogar: 5-FU topisch (Efudix®)
060426 MTXFU Heide
Brivudin & 5-FU-Kinetik
Normale DPD Part. DPD-Defekt + Brivudin*
5-FU-Dosis 450 mg/m2 B 450 mg/m2 B 110-400 mg/10min
Halbwertzeit 8 – 12 min 15 – 35 min 240-420 minrelativ 1 1,5-2,0 25-50
Clearance ≥1000 ml/min 500-900 ml/min 100 ml/min
Relative AUC 1 ca. 1,5 ca. 20 - 40bezogen auf 450 mg/m2
*Keizer et al, J Cancer Res Clin Oncol 1994 & eigene Untersuchungen 060426 MTXFU Heide
5-FU: Starke Toxizität
Unerwartet starke Toxizität nach 5-FU
• Bolus-Protokoll nach Poon-Mayo• Kombination mit anderen Zytostatika• Beeinflussung des 5-FU-Abbaus durch
Uracil (im UFT zur Verstärkung der 5-FU-Wurklung)Brivudin (Zostex®), Nebeneffekt eines Virustatikums Ethinyl-Uracil, nicht zur 5-FU-Verstärkung zugelassen
• Angeborener Defekt im 5-FU-Katabolismus?! (nicht selten!)
Besonders starker Haarausfall, eine ausgeprägte Leuko-Thrombopenie III/IV nach WHO und eine schwerste Mukositis lassen an einen Stoffwechseldefekt denken.
2004 VTG 280404 MTXFU Heide
KRK: Ausnutzen aller Wirkprinzipien
Studie Patienten mit Medianes FA/FU + CPT + OXA Überleben
Saltz et al., 2000 5 % 14,8 Mo
Douillard et al., 2000 16 % 17,4 Mo
De Gramont et al., 2000 29 % 16,2 Mo
Giacchetti et al., 2000 60 % 19,4 Mo
Tournigand et al., 2001 68 % 21,0 Mo
Grothey et al., 2002 75 % 21,4 Mo
Zusätzlich AK: Bev, Cetuximab > 25 Mo ?
Sek. R0-Resektion von Leber-Met. ≥ 36 Mo ! KRK Ü 080117
Zweittherapie• Cross-over zwischen FOLFOX & FOLFIRI• EGFR-positiv, nach CPT: CPT plus Cetuximab• Bevacizumab + XELOX oder FOLFOX-4
FA/FU/CPT oder FA/FU/OXA plus Cetuximab
5-FU immer als Infusionsprotokoll, Bolus immer problematisch! Orale Therapie falls keine i.v. Therapie mit fluorierten Pyrimidinen!Antikörper nicht unkritisch einsetzen, auch sie haben Nebenwirkungen