CHEMIOTERAPIA E CARCINOMA ORALE Andrea Rocca Divisione di Oncologia Medica Istituto Europeo di Oncologia.

CHEMIOTERAPIAE CARCINOMA

ORALE

Andrea Rocca

Divisione di Oncologia Medica

Istituto Europeo di Oncologia

CARCINOMI SQUAMOCELLULARILOCALMENTE AVANZATI

• Stadio III: T3 N0 M0

T1-3 N1 M0

− sopravvivenza a 5 anni 40-55%

• Stadio IVA: T4a N0-1 M0

T1-4a N2 M0

− sopravvivenza a 5 anni ~ 30% con RT esclusiva

• Stadio IVB: T4b ogni N M0

ogni T N3 M0

− sopravvivenza a 5 anni < 20% con RT esclusiva

FATTORI CHE INFLUENZANO LASCELTA DEL TRATTAMENTO

• sede di malattia

• operabilità

• performance status

• patologie concomitanti

• volontà del paziente nel caso di interventi mutilanti

CONSENSUS CONFERENCE ITALIANA: INDICAZIONI A CRT

NEI CARCINOMI DEL CAVO ORALE secondo la maggioranza dei partecipanti

• T1 N3

• T2 N3

• T3 N2-3

• T4a N1-3

• T4b ogni N

• T1 N2-3

• T2 N2-3

• T3 N1-3

• T4a N2-3

• T4b ogni N

CONSENSUS CONFERENCE ITALIANA: INDICAZIONI A CRT

NEI CARCINOMI DELL’OROFARINGE secondo la maggioranza dei partecipanti

TRATTAMENTI COMBINATICHEMIO-RADIOTERAPICI:

OBIETTIVI

Incrementare il controllo locale e regionale di malattia: CERT: chemotherapy enhanced radiation

therapy

Eradicare le micrometastasiRegime chemioterapico a dose piena

TRATTAMENTI SEQUENZIALI

• CT di induzione o neoadiuvante o primaria: CT trattamento locoregionale

• CT adiuvante o precauzionale:trattamento locoregionale CT (no

malattia residua dopo il trattamento locoregionale)

TRATTAMENTI CONCOMITANTIE ALTERNANTI

• Chemio-radioterapia (CRT) concomitante: somministrazione simultanea di CT e RT

• chemio-radioterapia alternanti: stretta alternanza di più cicli di CT e periodi di RT

CHEMIORADIOTERAPIA versoCHIRURGIA + RADIOTERAPIA

Soo K-C et al., Br J Cancer 93:278, 2005

®

cisplatino 20 mg/m2/die + fluorouracile 1 g/m2/diei.c. 96 ore, giorni 1 e 28

Chir. RT 60 Gy

Braccio NDFS a 3 anni

OS a 3 anni

CRT 59 40% 43%

ChirRT 60 50% 54%

p n.s. n.s.

+ RT 66 Gy

•Stadi III-IV operabili:Cavo orale 32Orofaringe 25Seno mascellare 10Ipofaringe 14Laringe 38

•Interrotto x scarso arruolamento

+/- RND

Preservazione d’rogano

Cavo orale 4/19 21%

Orofaringe 6/11 55%

Laringe 10/14 71%

Ipofaringe 3/7 43%

Mascellare 0/3 0%

Studi di fase III

CHIR RT

R RP/RC RT

CT ind.

SD/PD CHIR RT

CHIRURGIA vs CT + RT:STRATEGIE DI PRESERVAZIONE D’ORGANO

• Veteran Affairs Laryngeal Cancer Study Group (VACSG, NEJM 1991, 324:1685): carcinoma laringeo in stadio III e IV

• Studio EORTC (Lefebvre J-L et al, JNCI 1996, 88:890): carcinoma dell'ipofaringe in stadio II – IV

• Metaanalisi (Lefebvre): sopravvivenza a 5 anni 45% nel braccio chirurgico, 39% con CT d'induzione (differenza non significativa). 35-40% di lungo-sopravviventi con laringe conservata

• CRT concomitante è superiore alla sequenza CT RT per la preservazione della laringe (RTOG 91-11, Forastiere AA et al, NEJM 2003, 349:2091)

META-ANALYSIS OF CHEMOTHERAPYON HEAD AND NECK CANCER (MACH-NC)

Pignon JP et al, Lancet 2000, 353:949Aggiornamento: Bourhis J, ProcASCO 2004, 22:5505

• Rischio relativo di morte: 0.88 (p<.0001)

• Beneficio assoluto di sopravvivenza: 5% a 5 anni

• Tutti gli studi di terapia locoregionale con o senza chemioterapia • Raccolta e aggiornamento dei dati individuali dei pazienti• Carcinomi squamocellulari di cavo orale, orofaringe, laringe, ipofaringe• 87 studi clinici, oltre 16000 pazienti

CT DI INDUZIONE:RAZIONALE E OBIETTIVI

• Studi preclinici• Modelli teorici su farmacoresistenza• Somministrazione di CT a dosi piene• Ridurre la massa tumorale favorendo l’azione della RT• Identificare i pazienti con tumori responsivi, trattabili in

maniera conservativa (preservazione d’organo)• Utilizzare la CT prima che tumore e vascolatura siano

alterati da chirurgia o RT• Consentire una chirurgia più limitata• Trattamento precoce delle micrometastasi

CT DI INDUZIONE

• Cisplatino (CDDP) + Fluorouracile (5FU): − risposte obiettive globali (ORR) 60-85%− Risposte complete (RC) 35-50% (2/3 patologiche)

• nuovi regimi: − ORR fino a ~ 100%− RC 60% (forte tossicità)

• studi di fase III: CTRT vs RT• non beneficio di sopravvivenza (solo in sottogruppi)• diminuzione dell'incidenza di metastasi a distanza

CT DI INDUZIONEMACH-NC metaanalisi (Pignon et al, Lancet 2000):

• Studi di confronto CTRT vs. RT (31 trials): rischio relativo di morte: 0.95 (I.C. 95%: 0.88-1.01)

− sottogruppo di studi con CDDP + 5FU (16 trials)rischio relativo di morte: 0.88 (I.C. 95%: 0.79-0.97)

• Studi di confronto CRT concomitante vs CTRT: rischio relativo di morte: 0.91 (I.C. 95%: 0.79-1.06)

CT DI INDUZIONE CON TAXANIHitt R et al., JCO 2005

®

PF x 3: cisplatino 100 mg/m2 g. 1 + fluorouracile 1 g/m2/d giorni 1-5

PPF x 3: paclitaxel 175 mg/m2 g. 1 +

cisplatino 100 mg/m2 g. 1 +

fluorouracile 500 mg/m2/d giorni 2-6

CRT:

RT 70 GyCDDP 100

mg/m2 g. 1, 22, 43

RP>80%

382 pazienti:• stadio III 16%• Stadio IV 84%• Operabili 35%• Inoperabili 65%

CT DI INDUZIONE CON TAXANIHitt R et al., JCO 2005

Regime N. pz ORR (%) CR (%)Mediana TTF

(mesi)

Mediana OS

(mesi)

PF 193 68 14 12 37

PPF 189 80 33 20 43

p <.001 <.001 .006 .06

RegimeInterrotto

x tox.Mucosite

G2-4Neutropenia

(febbrile)Alopecia

Neuropatia periferica

Morti tossiche

PF 4% 53% 36% (5%) 2% 3% 4%

PPF 2% 16% 37% (8%) 10% 8% 2%

p n.s. <.001 n.s. <.001 n.s. n.s.

CT DI INDUZIONE CON TAXANIVermorken JB et al. Proc ASCO 2004, abstr 5508

®

PF x 4: cisplatino 100 mg/m2 g. 1 + fluorouracile 1 g/m2/d giorni 1-5

TPF x 4: docetaxel 75 mg/m2 g. 1 +

cisplatino 75 mg/m2 g. 1 +

fluorouracile 750 mg/m2/d giorni 1-5

RT

(Chirurgia permessa)

Regime N ORR (%)Median PFS

(mesi)

Median OS

(mesi)

PF 181 54 8.4 14.5

TPF 177 68 12.7 18.6

p <.007 .006 <.016

358 pazienti, tumori non operabili

Nausea, vomito e stomatite G3/4 e morti tossiche più freq. con PF

CT DI INDUZIONE E CHIRURGIALicitra L. et al. JCO 2003

®PF x 3 cicli

Chirurgia RT

Braccio N. pzResezione

mandibola (%)RT post-chir.

(%)Sopravv. a 5

anni (%)

PFchir. 99 31 33 55

Chir. 99 52 46 55

p <.05 n.s. n.s.

+/-

Carcinoma squamoso del cavo orale, T2(>3 cm)-4 N0-2 M0

3 morti tossiche nel braccio CT

CHEMIOTERAPIA CONCOMITANTE A RADIOTERAPIA: BASI BIOLOGICHE

• interferenza con la riparazione dei danni subletali da radioterapia

• prevenzione dell'emergenza di cellule resistenti ad una delle due modalità

• citotossicità e/o radiosensibilizzazione sulle cellule ipossiche

• inibizione della ricrescita della popolazione neoplastica tra due frazioni di radioterapia

• sincronizzazione del ciclo cellulare delle cellule tumorali affinché possano trovarsi contemporaneamente in una fase radiosensibile

• induzione di riossigenazione tumorale

• Methotrexate, idrossiurea, bleomicina, fluorouracile, mitomicina, taxani, gemcitabina: risultati discordanti; provocano mucosite

• Cisplatino: scarsa mucosite

• 100 mg/m2 ogni 21 giorni

• settimanale: 20-50 mg/m2, risultati non univoci

• 6 mg/m2/die

• aumento significativo di OS rispetto a sola RT

• Carboplatino: 100 mg/m2 o AUC 1.5 settimanali

• efficacia analoga al CDDP (due studi di confronto)

CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE (CRT):

AGENTI SINGOLI

• Vari studi di fase III CRT vs RT: vantaggio di sopravvivenza

• Regimi CT: cisplatino + fluorouracile

carboplatino + fluorouracile

mitomicina + fluorouracile

• Il vantaggio è dimostrato per:

• tumori sia operabili che inoperabili

• regimi contenenti o meno cisplatino

• RT sia monofrazionata che bifrazionata

• CRT sia simultanea che alternante

• Tossicità maggiore

CRT: POLICHEMIOTERAPIA

CRT vs RTNEL CARCINOMA OROFARINGEO

Calais G et al, JNCI 1999, 91:2081

®RT monofrazionata 70 Gy

RT monofrazionata 70 Gy +

carboplatino 70 mg/m2/die i.c. g. 1-4 +

fluorouracile 600 mg/m2/die i.c. giorni 1-4

Regime NSopravv.globalea 3 anni

Sopravv.libera da malattia

Controllolocoregionale

RT 115 31% 20% 42%

CRT 111 51% 42% 66%

p .02 .04

226 pazienti, carcinoma orofaringe stadio III-IV

Più freq. con CRT:• stomatite G3/4,• mielotossicità• calo ponderale ≥G2

• 26 studi di CRT vs RT, 1965-93 (3727 pazienti):

• rischio relativo di morte di 0.81 (I.C. 95%: 0.76-0.88) per CRT concomitante rispetto a RT

• beneficio assoluto di sopravvivenza del 7% a 2 anni e dell'8% a 5 anni

• 12 studi più omogenei (2516 pazienti), con stessa dose di RT nei due bracci di trattamento: rischio relativo di morte di 0.89 (I.C. 95%: 0.81-0.97)

CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE (CRT)MACH-NC metaanalisi (Pignon et al, Lancet 2000, 355:949)

CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE (CRT)Aggiornamento MACH-NC metaanalisi

(Proc ASCO 2004, 22:5505)50 studi di CRT concomitante vs RT

Studi di CRT vs RT Rischio relativo di morte p

tutti 0.81 <.0001

RT convenzionale 0.83 <.05

RT iperfrazionata 0.73 <.05

RT postoperatoria 0.80 <.05

mono-CT 0.84 <.05

poli-CT 0.77 <.05

con platino 0.75 <.05

senza platino 0.86 <.05

• vantaggio da schemi con platino > altri schemi (p<.01)

• vantaggio con mono-CT non diverso da poli-CT

• vantaggio della CRT diminuisce con l’età (p=.01)

l’effetto della CRT è maggiore se si utilizzano:

• RT non convenzionale (Odds ratio - OR - 0.51, I.C. 95%: 0.36-0.71)

• regimi contenenti platino, in particolare CDDP + 5FU (OR 0.53, I.C. 95%: 0.41-0.69)

l'uso di agenti singoli comporta un vantaggio (OR 0.63, I.C. 95%: 0.48-0.81) dello stesso ordine di quello offerto dalle combinazioni di più farmaci (OR 0.63, I.C. 95%: 0.48-0.83)

regimi basati su platino o su mitomicina hanno mostrato un effetto significativo, quelli basati su bleomicina e fluorouracile no.

CRT: QUALE REGIME?Metaanalisi di Browman et al, Head Neck 2001, 23: 579

®

RT 70 Gy

Braccio NRemissionicomplete

Sopravvivenzaa 3 anni

TossicitàG3/4

RT 102 27% 23% 52%

RT + P 97 40% 37%* 89%*

RT + PF 96 49%* 27% 77%*

Carcinomi squamosi o indifferenziati localmente avanzati inoperabili

CRT: QUALE REGIME?Adelstein DJ et al. JCO 2003, 21:92

PF PF ( chir.) PF

P P P RT 70 Gy

30 + 40 Gy

* Significativamente diversi rispetto al braccio RT

RUOLO DELLA CT D’INDUZIONE PRIMA DI CRT

Studio multicentrico coordinato dall’Università di Chicago

® CT d’induzione:

docetaxel

fluorouracile

cisplatino

x 2 cicli

Dissezionelaterocervicale(chirurgia su T

se residuo)

Stadi N2c/N3, M0

CRT:docetaxel

fluorouracileidrossiurea

RT iperfraz.

CRT:docetaxel

fluorouracileidrossiurea

RT iperfraz.

RT vs RT + CETUXIMABBonner J et al, ProcASCO 2004, 22:5507

® RT:- monofrazionata 70 Gy- bifrazionata 72-76.8 Gy- boost concomitante 72 Gy

RT + cetuximab(400 mg/m2 250 mg/m2/settimana)

Regime NControllolocoreg.a 2 anni

Sopravv.globalea 3 anni

Tossicitàcutanea

G3/4

RT 213 48% 44% 18%

Cet.+RT 211 56% 57% 34%

p .02 .02 .0003

- 424 pazienti- carcinoma orofaringe, ipofaringe, laringe - stadio III-IV

Pari incidenza di:• mucositi G3/4,• disfagia• xerostomia

RT

RT + TIRAPAZAMINARischin D. et al, JCO 2005, 23:79

®

Tirapazamina: citotossicità preferenziale per le cellule ipossicheFase II randomizzato, stadi III-IV

RT + CDDP 50 mg/m2 g.1, sett. 6 e 7 + 5FU 360 mg/m2/d g.1-5, sett. 6 e 7

Regime NControllolocoreg.a 3 anni

Sopravv.libera

a 3 anni

Sopravv.globalea 3 anni

RT/CDDP/TPZ 63 84% 55% 60%

RT/CDDP/5FU 58 66% 44% 46%

p .069 .16 .28

Con CDDP + TPZ:• > neutropenia• > mucositi G3/4,

Con CDDP + 5FU:• > toss. cutanea

RT + CDDP 75 mg/m2 sett. 1, 4, 7 + TPZ 290 mg/m2 sett. 1, 4, 7 e 160 mg/m2 x 3/sett, sett. 2 e 3

• La CRT concomitante migliora la sopravvivenza globale rispetto alla sola RT

• Trattamento standard nei tumori localmente avanzati inoperabili o in alternativa alla chirurgia (preservazione d’organo)

• la poli-CT (quanto meno se comporta interruzioni pianificate nella RT) non è meglio del cisplatino da solo

• CT di induzione (es. cisplatino + fluorouracile ± taxano x 3 cicli) seguita da CRT concomitante: appare la più promettente modalità di integrazione fra CT e RT, il cui ruolo dovrà essere stabilito mediante studi clinici randomizzati.

• RT + cetuximab: proponibile a pazienti con PS non idoneo per CRT concomitante

CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE:CONCLUSIONI

• Globalmente nessun beneficio in sopravvivenza globale rispetto al solo trattamento locoregionale

• Possibile vantaggio nel sottogruppo di pazienti ad alto rischio di ricaduta (resezione a meno di 5 mm, ca. in situ sul margine di resezione, interessamento linfonodale extracapsulare)

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

CHEMIORADIOTERAPIA ADIUVANTEBernier J et al, NEJM 2004, 350:1945Cooper JS et al, NEJM 2004, 350:1937

Studio Trattamenti Criteri inclusione N Rischio Rel. progressione

(I.C.95%)

Rischio Rel. morte

(I.C.95%)

Bernier(EORTC)

RT ±CDDP 100

mg/m2 g.1,22,43

• T3-4, ogni N (no T3N0 laringe)

• ogni T, N2-3• ogni T e N con fattori di rischio*

3340.75

(0.56-0.99)0.70

(0.52-0.95)

Cooper(RTOG,ECOG,SWOG)

RT ±CDDP 100

mg/m2 g.1,22,43

•ogni T e N con fattori di rischio** 459

0.78(0.61-0.99)

0.84(0.65-1.09)

*•Interessamento linfonodale extracapsulare•Margini di resezione positivi•Infiltrazione perineurale•Embolizzazione vascolare•Cavo orale – orofaringe N+ IV-V livello

**•Interessamento ≥ 2 linfonodi•Interessamento linfonodale extracapsulare•Margini di resezione positivi

• sopravvivenza mediana: 6 mesi

• percentuale di pazienti vivi a un anno: 20%

• moderatamente responsivi alla CT

• ruolo solamente palliativo

• miglioramento di sopravvivenza rispetto a pazienti non

trattati

• ma non vi è un impatto sensibile sulla storia naturale

CARCINOMI SQUAMOCELLULARIRECIDIVATI O METASTATICI


Percentuali di risposta a CT in studi di fase II

• selezione dei pazienti

• pregressi trattamenti

• difficoltà nella valutazione obiettiva della risposta

• l'attività potrebbe variare nelle diverse sottosedi

• tumori all'esordio clinico: 80-90% (35-50% di risposte complete -RC-)

• ripresa locoregionale o a distanza dopo CHIR o RT: 30-50% (10-15% di RC)

• responsività maggiore dopo sola CHIR rispetto ai casi pretrattati con RT

MONOCHEMIOTERAPIA

Farmaci attivi:

• cisplatino (carboplatino e oxaliplatino), methotrexate, bleomicina, fluorouracile, ifosfamide (attività comprovata)

• antracicline, ciclofosfamide, idrossiurea (meno ben documentata)

• mitomicina: in associazione a RT (azione radiosensibilizzante e attività su cellule ipossiche)

• paclitaxel e docetaxel (buona attività)

• vinorelbina , gemcitabina, topotecan, irinotecan, pemetrexed (moderatamente attivi)



MONOCHEMIOTERAPIA

• risposte globali (ORR): 10% - 40%

• metaanalisi di Browman e Cronin: Cisplatino > Methotrexate (trend non statisticamente significativo) come ORR e sopravvivenza globale (OS)

• trattamento palliativo, pazienti con basso PS: methotrexate (MTX) 30-40 mg/m2/settimana se funzionalità renale normale e assenza di edemi/versamenti.


POLICHEMIOTERAPIA

• Cisplatino (CDDP) 100 mg/m2 ev giorno 1 + fluorouracile (5FU) 1000 mg/m2/die ev in infusione continua 96 - 120 ore, ogni 21 - 28 giorni (Al-Sarraf)

• ORR: 50% (16% di RC) (12 studi, 365 pazienti con malattia recidivata o metastatica); studi più recenti: 20-30%

• metaanalisi di Browman e Cronin: CDDP + 5FU > agenti singoli (e a combinazioni non contenti CDDP), come ORR; vantaggio in sopravvivenza trascurabile, tossicità maggiore

• Associazione di altri farmaci (lederfolin, bleomicina, MTX, alcaloidi della vinca, -interfron, interleuchina-2) a CDDP + 5FU: aumento di tossicità, senza migliorare l'efficacia


POLICHEMIOTERAPIA

• Paclitaxel (Taxolo) + CDDP (o carboplatino): ORR 30-40%, RC < 10% (studi di fase II su tumori recidivati o metastatici)

• studio di fase III CDDP + 5FU vs CDDP + paclitaxel: non differenze in ORR e OS, paclitaxel + CDDP minor tossicità mucosa e midollare

• Paclitaxel + CDDP + 5FU: ORR 60%

• Ifosfamide + paclitaxel + CDDP (TIP) o carboplatino (TIC): ORR 55-58%, RC 17-18%


POLICHEMIOTERAPIA

• Docetaxel (Taxotere) + CDDP: ORR 40-50%, RC 10% (studi di fase II su tumori recidivati o metastatici)

• studio randomizzato di fase II: attività della combinazione CDDP + docetaxel analoga a quella di CDDP + 5FU, con migliore tollerabilità

• Docetaxel + CDDP + 5FU: ORR 44% in pz pretrattati

• In corso studi di fase III per confrontare tale regime con CDDP + 5FU


INIBITORI DELL’EGFR

(EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR)

• CETUXIMAB:

• da solo ORR 11-14%, SD 33%

• in associazione a CDDP: ORR 26% (vs 10% con CDDP) e non significativo di PFS

• in associazione a platino in pz refrattari: ORR ~ 10%, SD 20-40%.

• GEFITINIB, ERLOTINIB: ORR 5-10%, SD ~ 40%


CT di II linea

• Non noto l'impatto su sopravvivenza e qualità di vita

• MTX (più per la facilità d'uso e la tollerabilità che per la sua attività)

• Vinorelbina, taxani, ifosfamide: ORR 10%

• carboplatino + 5FU in pazienti in precedenza responsivi a CDDP + fluorouracile: ORR 23%

• Paclitaxel + carboplatino: ORR 25-30%

• Docetaxel: ORR 11%, miglioramento sintomatico 44%

• Vinorelbina + docetaxel: ORR 44%, forte mielotossicità

• Vinorelbina + methotrexate + bleomicina: ORR 27%

• Cetuximab, gefitinib, erlotinib: ORR~10%, SD 20-40%


CONCLUSIONI• CDDP + 5FU (Al-Sarraf) rimane il regime di riferimento

• riservato ai pazienti con buon PS, senza importanti patologie associate, alla prima linea di terapia palliativa

• In pazienti con basso PS, importanti comorbidità o età molto avanzata: monochemioterapia

• CT di II linea in pz. responsivi a CDDP + 5FU: stesso schema o carboplatino + 5FU

• CT di II linea in pz. resitenti a CDDP + 5FU: regime contenente un taxano (es. carboplatino + paclitaxel, paclitaxel + ifosfamide, docetaxel +/- vinorelbina) se buon PS; monochemioterapia con methotrexate, capecitabina o vinorelbina, o terapia di supporto, se basso PS.

CHEMIOTERAPIA E CARCINOMA ORALE Andrea Rocca Divisione di Oncologia Medica Istituto Europeo di Oncologia.

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