CHARAKTERYSTYKA GRZYBÓW Z RODZAJU MALASSEZIA

vol5222013.pdf* Autor korespondencyjny: Zakad Mikrobiologii Stosowanej, Instytut Mikrobiologii, Wydzia Biologii, Uniwersytet Warszawski; ul. I. Miecznikowa 1, 02-096 Warszawa; tel.: +48 (0) 22 55-41-312; fax: +48 (0) 22 55-41-402; e-mail: [email protected]
† Autorzy w równym stopniu przyczynili si do powstania pracy
1. Wystpowanie i chorobotwórczo grzybów z rodzaju Malassezia
1.1. Dystrybucja grzybów z rodzaju Malassezia
Grzyby z rodzaju Malassezia mog by izolowane z caej skóry ludzkiej. Miejsca, w których wystpuj najczciej to okolice bogate w gruczoy ojowe takie jak: okolica mostkowa, okolica midzyopatkowa (tzw. rynny ojotokowe przednia i tylna), skóra owosiona gowy, czoo, policzki oraz maowiny uszne. Najwik- sze nasilenie kolonizacji Malassezia sp. obserwuje si po okresie dojrzewania u modych dorosych. Wraz z wie- kiem, prawdopodobnie w zwizku ze zmniejszajc si aktywnoci gruczoów ojowych i zawartoci lipidów w skórze, spada czsto izolacji Malassezia sp. Pewne rónice w wystpowaniu tych grzybów na skórze zaob- serwowano u kobiet i mczyzn – u mczyzn czciej izolowano je z dolnych czci tuowia i górnych czci ud w porównaniu z kobietami [13, 31].
Wyniki bada dotyczcych kolonizacji skóry dzie- cicej przez grzyby Malassezia sp. s bardzo rozbiene. Rónice w ocenie czstoci wystpowania tych grzy- bów u dzieci wydaj si wynika gównie z zastosowa- nej metody badawczej. A b r a h a m i wsp. w badaniu
przeprowadzonym w 1987 roku w grupie 60 zdrowych dzieci w wieku od 2 miesicy do 14 lat nie stwierdzili kolonizacji skóry dzieci przez szczepy Malassezia sp. [1]. Odkrycie nowych gatunków grzybów z rodzaju Malas- sezia i zastosowanie metod molekularnych w ocenie ich wystpowania znacznie zwikszyo czuo metod badawczych, std w badaniach przeprowadzonych w kolejnych latach szczepy Malassezia sp. izolowano ze skóry nawet u 98% badanych dzieci [5, 10, 12]. Czsto kolonizacji skóry przez Malassezia sp. u zdrowych dzieci wzrasta wraz z wiekiem. Opisywane przypadki funge- mii wywoanej przez Malassezia sp. u cewnikowanych wczeniaków spowodoway wzrost bada dotyczcych czstoci wystpowania tych grzybów u noworodków. Szczepy Malassezia sp. izolowano ze skóry 34–100% hospitalizowanych noworodków, w zalenoci od cyto- wanego badania. Do czynników uatwiajcych koloni- zacj naleay: wczeniactwo, niska masa urodzeniowa oraz wyduajcy si okres hospitalizacji i  ywienia pozajelitowego [30, 40, 62].
Badania dotyczce dystrybucji grzybów z rodzaju Malassezia na skórze ludzkiej opisuj gównie wyst- powanie poszczególnych gatunków Malassezia. W oko- licy midzyopatkowej stwierdzono gównie gatunki M. globosa i M. sympodialis, na skórze klatki piersiowej
CHARAKTERYSTYKA GRZYBÓW Z RODZAJU MALASSEZIA. II. ASPEKTY KLINICZNE
Elbieta Rup2†, Tomasz Jagielski1*†, Anna Macura2, Jacek Bielecki1
1 Zakad Mikrobiologii Stosowanej, Instytut Mikrobiologii, Wydzia Biologii, Uniwersytet Warszawski 2 Zakad Mykologii, Katedra Mikrobiologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloski w Krakowie
Wpyno w styczniu 2013 r.
Spis treci: 1. Wystpowanie i chorobotwórczo grzybów z rodzaju Malassezia. 1.1. Dystrybucja grzybów z rodzaju Malassezia.
1.2. Chorobotwórczo grzybów Malassezia sp. 1.2.1. upie pstry (Pityriasis versicolor, PV). 1.2.2. Zapalenie mieszków wosowych (Malassezia folliculitis). 1.2.3. ojotokowe zapalenie skóry i upie (Seborrhoeic dermatitis/Dandru"; SD/D). 1.2.4. Atopowe zapalenie skóry. 1.2.5. uszczyca. 2. Wraliwo na leki grzybów z rodzaju Malassezia. 3. Przyszo bada nad grzybami z rodzaju Malassezia
Characterization of fungi of the Malassezia genus. II. Clinical aspects
Pimiennictwo: Lipophilic yeasts of the genus Malassezia have been associated with a number of diseases a>ecting human skin. Clinically, pityriasis versicolor is the most important, ranking the first among all cutaneous mycoses in human population worldwide. Malassezia fungi may also aggravate the symptoms of other skin disorders, such as seborrheic dermatitis or exacerbate the course of psoriasis and atopic dermatitis. ?is review brieEy outlines the epidemiology, risk factors, pathogenesis, clinical manifestations, and treatment of various skin diseases related to the Malassezia species.
Content: 1. Prevalence and pathogenicity of Malassezia fungi. 1.1. Distribution of Malassezia fungi. 1.2. Pathogenicity of Malassezia sp. 1.2.1. Pityriasis versicolor (PV). 1.2.2. Malassezia folliculitis. 1.2.3. Seborrhoeic dermatitis/Dandru> (SD/D). 1.2.4. Atopic dermatitits. 1.2.5. Psoriasis. 2. Drug susceptibility of Malassezia fungi. 3. Future of the research on Malassezia fungi
Sowa kluczowe: atopowe zapalenie skóry (AZS), grzybice, lekowraliwo, upie pstry (PV), uszczyca, Malassezia sp., zakaenia skóry Key words: atopic dermatitis (AD), drug susceptibility, Malassezia sp., mycoses, pityriasis versiccolor (PV), psoriasis, skin infections
308 ELBIETA RUP, TOMASZ JAGIELSKI, ANNA MACURA, JACEK BIELECKI
–  M. globosa, M. sympodialis oraz M. restricta. Skór owosion gowy kolonizuje najwicej rónych gatun- ków: M. globosa, M. sympodialis, M. restricta oraz M. slo- offiae i M. furfur, natomiast na twarzy i przedramionach najczciej stwierdza si obecno M. globosa, M. sym- podialis i M. furfur. Równie szczepy typowo zoofilne M. pachydermatis okazjonalnie s izolowane od ludzi, cho nie uznaje si ich za skadnik normalnej ludzkiej Eory [13, 31].
W wielu badaniach klinicznych próbowano wyod- rbni poszczególne gatunki Malassezia zwizane z rónymi chorobami dermatologicznymi. Wyniki tych bada nie przyniosy jednak konsensusu [3, 13, 31].
1.2. Chorobotwórczo grzybów Malassezia sp.
Grzyby z rodzaju Malassezia zwizane s z wystpo- waniem wielu schorze dermatologicznych zarówno jako czynnik etiologiczny infekcji grzybiczej, jak i  patogen nasilajcy zmiany skórne powstae na drodze rónych mechanizmów. Do pierwszej grupy zalicza si upie pstry oraz zapalenie mieszków wosowych, w  których zmiany skórne s bezporednio zwizane ze wzrostem grzyba, natomiast do drugiej: ojotokowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry oraz uszczyc [58]. U pacjentów z immunosupresj lub w przypadku zaist- nienia szczególnych okolicznoci (ywienie pozajelitowe u wczeniaków) grzyby z rodzaju Malassezia mog by te przyczyn zakae ogólnoustrojowych [13, 31].
1.2.1. upie pstry (Pityriasis versicolor, PV)
upie pstry jest przewlek, powierzchown grzy- bic charakteryzujc si wystpowaniem okrgych i owalnych plam ze zuszczaniem naskórka zlokalizowa- nych gównie na skórze tuowia, szyi i ramion, Rys. 1, 2. Zmiany skórne mog by odbarwione, przebarwione, czasem nieznacznie zaczerwienione, a  w  zaawanso- wanych przypadkach wykazuj tendencj do zlewania si. Rozpoznanie uatwia ótawo-zota Euorescencja w  wietle lampy Wooda, obserwowana w okoo 30% przypadków PV. Wyniki ostatnich bada sugeruj, e jedynie M. furfur, sporód wszystkich odkrytych gatun- ków Malassezia, wytwarza zwizki indolowe, pochodne tryptofanu, odpowiedzialne za Euorescencj w lampie Wooda, std dodatni wynik badania Euorescencji jedy- nie w  niewielkim odsetku pacjentów. Wspomniane zwizki indolowe (w grupie tej m.in. pityriarubiny, pityrialakton, malassezyna) wie si z patogenez PV, w szczególnoci za z powstawaniem charakterystycz- nych zmian zabarwienia skóry. Na przykad malasse- zyna, reprezentujaca now klas agonistów receptora wglowodorów arylowych (AhR) indukuje apoptoz
w ludzkich melanocytach, prowadzc do depigmentacji skóry [39]. Efekt depigmentujcy przypisuje si równie dziaaniu kwasu azelainowego (C9 kwas dwukarbok- sylowy), który, jak wykazano, odpowiada za inhibicj kompetencyjn tyrozynazy, kluczowego enzymu w pro- cesie melanogenezy [52].
W bezporednim badaniu mikroskopowym uwi- daczniaj si zarodniki i strzpki Malassezia sp. Obecnie postuluje si, e do rozwoju PV dochodzi w chwili, gdy posta drodowa Malassezia sp. przechodzi w posta mycelialn zajmujc warstw rogow naskórka. Std w badaniu mikroskopowym materiaów pobranych ze zmian skórnych w PV widoczne s wanie strzpki
Rys. 1, 2. upie pstry
CHARAKTERYSTYKA GRZYBÓW Z RODZAJU MALASSEZIA. II. ASPEKTY KLINICZNE 309
grzybni. Choroba ma charakter nawrotowy. Wikszo pacjentów z PV nie zgasza dolegliwoci subiektywnych, rzadko zmianom skórnym moe towarzyszy wid [31].
upie pstry wystpuje u ludzi na caym wiecie. Czciej spotykany jest na obszarach charakteryzujcych si wysok temperatur i du wilgotnoci powietrza (choruje tam nawet do 40% populacji). W klimacie umiarkowanym wystpuje rzadziej; w Szwecji dotyka 1,1% ludnoci, a we Woszech – 3,7%. Dermatoza ta dotyczy gównie modych osób dorosych po okresie dojrzewania, u których aktywno gruczoów ojowych jest najwiksza. Opisywano równie pojedyncze przy- padki PV u dzieci i noworodków [31]. Do czynników endogennych zwikszajcych ryzyko PV nale: niedo- ywienie [53], stosowanie doustnej hormonalnej anty- koncepcji [14], systemowe stosowanie glikokortykoste- roidów i leków immunosupresyjnych oraz zwikszona potliwo [17, 21].
Ze skóry pacjentów z PV najczciej izolowano szczepy M. globosa [20, 45] i M. sympodialis [32, 33], rzadziej szczepy M. slooffiae i M. furfur. Rónice w cz- stoci izolowanych gatunków mog wynika z uwa- runkowa geograficznych, konieczne s jednak dalsze badania, aby potwierdzi t hipotez [31].
1.2.2. Zapalenie mieszków wosowych (Malassezia folliculitis)
Podobnie jak w upieu pstrym, w przebiegu zapa- lenia mieszków wosowych zmiany skórne zwizane s bezporednio ze wzrostem grzybów Malassezia sp. w tkance skórnej. Zajcie struktur mieszków wosowych przez drodow posta Malassezia sp. skutkuje powsta- niem rumieniowych grudek i krost gównie na skórze tuowia i proksymalnych czci ramion. W rejonach geograficznych o gorcym i wilgotnym klimacie choroba moe mie due nasilenie i przebiega z zajciem twa- rzy. Zmianom skórnym moe towarzyszy wid. Obok komórek Malassezia sp., niektórzy badacze stwierdzali w  obrbie mieszków wosowych równie gronkowce oraz Propionibacterium acne, jednak w bezporednim badaniu mikroskopowym najczciej obserwowano jedynie Malassezia sp. [31].
Do czynników predysponujcych do wystpie- nia Malassezia folliculitis zalicza si immunosupresj, cukrzyc oraz stosowanie antybiotyków o  szerokim spektrum. W badaniach przeprowadzonych w grupie pacjentów z eozynofilowym zapaleniem mieszków wo- sowych w przebiegu zakaenia HIV i AIDS zaobserwo- wano równie wysoki odsetek kolonizacji mieszków wosowych przez grzyby Malassezia sp. [25, 26].
W pimiennictwie brak jest bada dotyczcych wystpowania poszczególnych gatunków Malassezia u pacjentów z Malassezia folliculitis [31].
1.2.3. ojotokowe zapalenie skóry i upie (Seborrhoeic dermatitis/Dandru!; SD/D)
ojotokowe zapalenie skóry jest powszechnie wyst- pujc dermatoz. Szacuje si, e choroba dotyczy 1–3% populacji ogólnej, a w grupie osób modych choruje na ni nawet do 5% populacji [41, 51]. Czsto wystpo- wania SD/D jest znacznie wysza u pacjentów z immu- nosupresj, szczególnie z AIDS (30–33% pacjentów) [24, 26]. Choroba ma charakterystyczny obraz kliniczny. Najczciej rozpoczyna si w okresie dojrzewania, a zmiany o najwikszym nasileniu obserwuje si u mo- dych osób dorosych. Ogniska rumieniowe pokryte tu- stymi uskami wystpuj na owosionej skórze gowy, w  fadach nosowo-wargowych, na policzkach, powie- kach, w obrbie brwi, rzadziej zajmuj maowiny uszne, skór klatki piersiowej i okolic midzyopatkow. W przypadkach o duym nasileniu moe doj do zaj- cia skóry caego ciaa. Choroba ma przewleky przebieg z okresowymi zaostrzeniami, gównie w porze jesienno- -zimowej. Wielu badaczy uwaa, e upie tusty gowy to agodna odmiana ojotokowego zapalenia skóry. Rola grzybów z rodzaju Malassezia w  rozwoju SD/D jest badana od wielu lat. Ju w 1975 roku M c G i n l e y i wsp. zaobserwowali wiksz kolonizacj skóry przez Malassezia sp. u  pacjentów z SD/D w porównaniu z osobami zdrowymi [44]. W wielu badaniach wyka- zano dodatni korelacj pomidzy stopniem koloniza- cji skóry przez gryzby Malassezia sp. i nasileniem obja- wów klinicznych w przebiegu SD/D [46] oraz znaczn popraw stanu klinicznego po zastosowaniu leków prze- ciwgrzybiczych u pacjentów z SD/D. Obecnie sugeruje si, e zmiany w przebiegu SD/D s zwizane nie tyle z nadmiern kolonizacj skóry przez grzyby Malassezia sp., ile z nieprawidow odpowiedzi immunologiczn komórek gospodarza na obecno komórek grzyba [11].
Podobnie jak w przypadku PV, prowadzone obecnie badania dotycz gównie wystpowania poszczególnych gatunków Malassezia u pacjentów z SD/D. Wyniki nie- których bada s bardzo rozbiene, jednak z  dostp- nych obecnie danych wydaje si, e gatunki najbardziej zwizane z SD/D to M. globosa i M. restricta. Rzadziej izolowano ze zmian skórnych szczepy M. furfur, M. sym- podialis, M. obtusa i M. slooffiae [3, 31].
1.2.4. Atopowe zapalenie skóry
Atopowe zapalenie skóry (atopic dermatitis, AD, AZS) jest przewlek, zapaln dermatoz widow dotyczc gównie wieku dziecicego. AZS moe przebiega jako izolowane schorzenie lub stanowi manifestacj ogól- no ustrojowych zaburze o podou alergicznym wraz z zapaleniem bony luzowej nosa i  spojówek, astm oskrzelow czy alergiami pokarmowymi. Czsto
310 ELBIETA RUP, TOMASZ JAGIELSKI, ANNA MACURA, JACEK BIELECKI
wystpowania AZS znaczco wzrosa w ostatnich deka- dach. Obecnie szacuje si, e AZS dotyczy okoo 10–20% populacji pediatrycznej. U  ponad poowy pacjentów pierwsze objawy choroby wystpuj w okresie niemow- lcym, a u 90% przed ukoczeniem 5. r.. Wród osób dorosych AZS obserwuje si u 1–3% populacji [38, 61]. Przyczyny powstania AZS s nadal niejasne. Kla- syczne badania genetyczne wykazay zwizek pomidzy AZS i innymi chorobami atopowymi. Odsetek chorych z  dodatnim wywiadem rodzinnym w  kierunku ato- pii wynosi 60–70%. Badania kliniczne w  grupie bli- nit dowiody, e w przypadku blinit jednojajowych zgodno zachorowania na AZS jest znaczco wysza ni u dwujajowych (85% versus 30%). Istotn rol czyn- ników genetycznych potwierdzaj równie obserwacje rodzinne –  stwierdzono, e ryzyko wystpienia AZS u dziecka w przypadku, gdy oboje rodzice s chorzy wynosi 60–80%. Obecnie uwaa si, e AZS jest dzie- dziczone wielogenowo, stwierdzono równie wyst- powanie zjawiska pitnowania genetycznego, gdzie wpyw genów matczynych przewysza wpyw genów ojcowskich. W 2006 roku odkryto, e mutacja w obr- bie genu filagryny, jednego z biaek odpowiadajcych za tworzenie bariery naskórkowej, znaczco zwiksza ryzyko zachorowania na AZS, zwaszcza na posta o wczesnym pocztku i trwaej nadwraliwoci. Odkry- cie to potwierdza istotn rol bariery skórnej, jako czyn- nika zapobiegajcego odpowiedzi alergicznej. Obecnie uwaa si, e jednym z gównych defektów u pacjentów z AZS jest upoledzone funkcjonowanie bariery skórnej, co prowadzi do nieprawidowej, zwikszonej prezentacji antygenów komórkom ukadu immunologicznego [15].
Grzyby z rodzaju Malassezia wydaj si stanowi istotny czynnik w patogenezie AZS u osób dorosych, zwaszcza ze zmianami skórnymi zlokalizowanymi na gowie i  szyi. Ju w  latach  80.  ub.  w. zaobserwowano ustpowanie zmian skórnych u  pacjentów z  AZS po zastosowaniu miejscowych i systemowych leków prze-
ciwgrzybiczych [19]. Istotne odkrycia potwierdzajce udzia gryzbów Malassezia sp. w  patogenezie AZS zestawiono w tabeli I. Czsto wystpowania grzybów z  rodzaju Malassezia na skórze dorosych pacjentów z AZS oraz w populacji zdrowej jest podobna i wynosi midzy 50% a 80%, w  zalenoci od zastosowanej metody badawczej. Natomiast w przypadku pacjentów z AZS znaczco czciej obserwuje si wysokie miana swoistych przeciwcia w klasie IgE przeciwko antyge- nom Malassezia sp. w surowicy oraz pozytywne wyniki punktowych i patkowych testów skórnych z  antyge- nami Malassezia sp. w porównaniu do grup kontrolnych [6, 41, 49, 51, 64]. Std, obecnie uwaa si, ze grzyby Malassezia sp. stanowi raczej czynnik alergizujcy ni infekcyjny w przypadku pacjentów z AZS. Zwikszona wraliwo na antygeny Malassezia sp. u  pacjentów z  AZS jest mediowana zarówno na drodze humoral- nej jak i komórkowej. Odpowied komórkowa wydaje si by gównie typu ?2 [57]. W surowicy pacjentów z AZS stwierdzono znaczco wysze poziomy IL4 i IL5 w porównaniu do grup kontrolnych [56]. Cytokiny te s zwizane z reakcjami immunologicznymi mediowanymi przez IgE i ich wysoki poziom moe stymulowa nad- miern produkcj IgE [63]. Jak dotd nie stwierdzono korelacji pomidzy objawami klinicznymi u pacjentów z AZS a poziomem swoistych przeciwcia IgE przeciwko antygenom Malassezia sp. w surowicy. Sugeruje si, e obecno swoistych przeciwcia IgE na mastocytach, poprzez uwalnianie histaminy nasila wid skóry, który prowokuje dranienie mechaniczne, doprowadzajc w ten sposób do dalszego uszkodzenia bariery skórnej i zwikszonej ekspozycji na alergeny [3].
Przedmiotem licznych bada u pacjentów z AZS s równie interakcje pomidzy komórkami Malassezia sp. i komórkami dendrytycznymi w skórze. Autorzy bada sugeruj, e dojrzae komórki dendrytyczne prezen- tujce antygeny Malssezia sp. limfocytom T, oporne na liz przez komórki NK, mog przyczynia si do
1. Leczenie przeciwgrzybicze przyczynia si do poprawy klinicznej u pacjentów z AZS, ze zmianami na skórze gowy i szyi.
Clemmensen i Hjorth, 1983 [19]
2. Zwikszona czsto wystpowania nadwraliwoci typu I na antygeny Malassezia sp. u pacjentów z AZS.
Young i wsp., 1989 [64]
3. Pacjenci z AZS maj dodatnie testy patkowe z ekstraktem Malassezia sp. Rokugo i wsp., 1990 [49]
4. Leczenie przeciwgrzybicze przyczynia si do poprawy klinicznej u pacjentów z AZS, ze zmianami na skórze caego ciaa.
Back i wsp., 1995 [6]
5. Pacjenci z AZS, ze zmianami na skórze gowy i szyi maj znaczco czciej IgE swoiste dla Malassezia sp. w porównaiu z IgE swoistymi dla antygenów innych grzybów.
Lindgren i wsp., 1995 [41]
6. Pacjenci z AZS maj limfocyty ?2 swoiste dla antygenów Malassezia sp. Tengvall Linder i wsp., 1996 [57]
7. W surowicy pacjentów z AZS wystpuj IgE swoiste dla antygenów rónych gatunków Malassezia sp.
Zargari i wsp., 2003 [65]
Tabela I Odkrycia potwierdzajce udzia Malassezia sp. w patogenezie AZS
Wnioski z bada klinicznych Pimiennictwo
CHARAKTERYSTYKA GRZYBÓW Z RODZAJU MALASSEZIA. II. ASPEKTY KLINICZNE 311
podtrzymania reakcji zapalnej w zmianach skórnych pacjentów z  AZS, co dodatkowo jest jeszcze nasilane przez produkowane przez komórki dendrytyczne cyto- kiny prozapalne, takie jak: IL8, IL6 czy IFNγ [16, 28]. Nasilenie zmian skórnych u pacjentów z AZS moe nastpi równie na drodze aktywacji procesów zapal- nych poprzez uwalniane przez Malassezia sp. enzymy hydrolityczne [13, 31].
Liczne badania dotyczce wystpowania poszczegól- nych gatunków Malassezia u pacjentów z AZS nie przy- niosy konsensusu. Ze zmian skórnych izolowano róne gatunki Malassezia, najczciej: M. globosa, M. restricta [55], M. sympodialis [22, 33] i M. furfur [45].
1.2.5. uszczyca
uszczyca (psoriasis) jest jedn z najczciej wyst- pujcych przewlekych zapalnych chorób skóry. Sza- cuje si, e okoo 1–5% populacji europejskiej choruje z powodu uszczycy. Patogeneza uszczycy nie jest do koca poznana. Istnieje wiele czynników predysponu- jcych do wystpienia choroby. Zalicza si do nich czyn- niki genetyczne (antygeny ukadu HLA: HLA-A2, -B13, -B17, -B27, -Bw57, -Cw2, -Cw6, DR7), immunologiczne oraz rodowiskowe (uraz, wiato, infekcje) [15, 37]. Zakaenia zarówno systemowe jak i miejscowe wywo- ane przez paciorkowce beta-hemolizujce, czy grzyby z rodzaju Candida stanowi znany czynnik inicjujcy epizod uszczycy wysiewnej czy zaostrzajcy przebieg uszczycy plackowatej. W wielu badaniach wykazano, e stymulacja leukocytów jednojdrzastych krwi obwodo- wej pacjentów z uszczyc przez superantygeny pacior- kowców grupy A wizaa si ze znacznie zwikszon odpowiedzi proliferacyjn oraz uwalnianiem cytokin prozapalnych przez leukocyty [7].
Wiele bada klinicznych i przedklinicznych potwier- dza udzia grzybów z rodzaju Malassezia w rozwoju zmian uszczycowych, zwaszcza w przypadku uszczycy owosionej skóry gowy oraz okolicy narzdów pcio- wych [43, 60]. Wysiew grudek uszczycowych w miejs- cach aplikacji ekstraktów zawierajcych komórki Malas- sezia sp. obserwowano zarówno w przypadku ludzi jak i  w  badaniach przeprowadzonych na zwierztach [42, 50]. W badaniach klinicznych wykazano równie zmniejszenie nasilenia uszczycy po zastosowaniu doust- nych i miejscowych leków przeciwgrzybiczych (bifona- zol, ketokonazol) [2, 23]. Obecnie uwaa si, e grzyby z rodzaju Malassezia mog zaostrza przebieg uszczycy poprzez uwalnianie cytokin prozapalnych, zwaszcza interleukiny 8, dziki aktywacji tzw. receptorów eto- nowych (Toll-like receptors) typu II [8]. W nastpstwie inkubacji keratynocytów z grzybami z rodzaju Malasse- zia obserwowano równie zwikszon ekspresj TGF-β1 oraz biaek szoku cieplnego – HSP70 w keratynocytach
[9]. Do innych mechanizmów, mogcych uczestniczy w  indukcji zmian skórnych nale: aktywacja ukadu dopeniacza, chemotaksja neutrofilów oraz zwikszona migracja innych komórek immunologicznych do skóry pod wpywem kolonizacji przez grzyby Malassezia sp. [3, 4, 31]. Wysoka aktywno enzymatyczna grzybów z rodzaju Malassezia, a w szczególnoci produkcja lipaz moe stanowi mechanizm spustowy inicjujcy proces zapalny w  skórze pod wpywem aktywacji kaskady kwasu arachidonowego. Do innych istotnych w  akty- wacji stanu zapalnego enzymów produkowanych przez Malassezia sp. nale lipooksygenaza oraz lipoperoksy- daza. Utlenianie wolnych i zestryfikowanych kwasów tuszczowych bon komórkowych przez wymienione enzymy powoduje uszkodzenie komórek i rozwój pro- cesu zapalnego [3, 4, 31].
Czsto kolonizacji skóry przez grzyby Malassezia sp. u pacjentów z uszczyc waha si midzy 50–90%. Najczciej izolowanym gatunkiem jest M. globosa, rza- dziej izoluje si szczepy M. slooffiae i M. restricta [33, 47].
2. Wraliwo na leki grzybów z rodzaju Malassezia
W leczeniu zakae wywoanych przez grzyby z  rodzaju Malassezia najczciej wykorzystywane s pochodne imidazolowe (ketokonazol, mikonazol, eko- nazol), triazole (Eukonazol, itrakonazol) oraz cyklo- piroksolamina. Azole (pochodne imidazolowe oraz triazole) stanowi obecnie najwiksz grup chemiote- rapeutyków przeciwgrzybiczych. Gówny mechanizm dziaania tej grupy leków polega na blokowaniu syntezy ergosterolu, koniecznego do budowy ciany komórko- wej grzyba poprzez hamowanie demetylacji wgla C14 w czsteczce lanosterolu, prekursora ergosterolu. Azole wi si z cytochromem P-450, wypierajc z wizania tlen, co hamuje proces demetylacji C14 [29, 34, 35]. Azole s obecnie szeroko stosowane w leczeniu zarówno grzybic powierzchownych jak i systemowych.
Innym chemioterapeutykiem przeznaczonym do stosowania miejscowego jest cyklopiroksolamina. Jest to hydroksylowa pochodna pirydynonu o szerokim dziaaniu przeciwgrzybiczym (grzybobójcze i grzybo- statyczne w odniesieniu do licznych gatunków grzybów chorobotwórczych), przeciwbakteryjnym i przeciwza- palnym. Mechanizm dziaania przeciwgrzybiczego leku polega na chelatowaniu jonów elaza i glinu (Fe3+ i Al3+), co zmniejsza aktywno enzymów metalowraliwych, gównie cytochromów, katalaz i peroksydaz i w nastp- stwie prowadzi do utrudnienia transportu jonów przez bony cytoplazmatyczne drobnoustrojów oraz dezorga- nizacji ich struktur wewntrzkomórkowych. Cyklopi- roksolamina hamuje równie cykl komórkowy w fazie G1/S. Przeciwzapalne dziaanie cyklopiroksolaminy polega na blokowaniu syntezy prostaglandyn (PGE
2 )
i  leukotrienów (LTB 4 ) w granulocytach wielojdrza-
stych (sia dziaania przeciwzapalnego cyklopirokso- laminy przewysza si dziaania hydrokortyzonu). Oprócz efektu przeciwgrzybiczego i przeciwzapalnego cyklopiroksolamina wykazuje dziaanie przeciwbak- teryjne zarówno wzgldem bakterii Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych, w tym Proteus sp. i Pseudomonas aeruginosa [36].
Mechanizmy opornoci na leki grzybów z rodzaju Malassezia nie zostay dotychczas dokadnie poznane. Jedynie U c h i d a i wsp., w pracy opublikowanej w  1994  roku opisali moliwe mechanizmy oporno- ci M. pachydermatis na antybiotyki polienowe [59]. W dostpnym obecnie pimiennictwie brak jest danych dotyczcych mechanizmów opornoci na leki przeciw- grzybicze z innych grup…