-
UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CRAIOVA
TEZ DE DOCTORAT REZUMAT
Cercetri asupra modificrilor metabolice i histopatologice
induse
de unele antipsihotice la animal
Conductor tiinific Prof. univ. Dr. Florica POPESCU Doctorand
Maria BOGDAN
CRAIOVA - 2011 -
-
CUPRINS
INTRODUCERE
PARTEA GENERAL (STADIUL CUNOATERII)
I. BAZE FIZIOPATOLOGICE ALE ACIUNII ANTIPSIHOTICELOR
I.1. Psihoze. Definiie. Clasificare
I.2. Baze neurochimice
II. NEUROLEPTICE - TRANCHILIZANTE MAJORE ANTIPSIHOTICE
II.1. Definiie. Clasificare. Indicaii terapeutice
II.2. Reacii adverse
CERCETRI PERSONALE
III. CERCETRI ASUPRA MODIFICRILOR METABOLICE INDUSE DE
ANTIPSIHOTICE
III.1. Motivaia studiului
III.2. Material i metod
III.3. Rezultate
III.3.1. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice
asupra greutii corporale
III.3.2. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice
asupra metabolismului glucidic (determinri ale glicemiei)
2
-
III.3.3. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice
asupra metabolismului lipidic (determinri ale trigliceridelor
i
colesterolului)
III.3.4. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice
asupra concentraiei de leptin n snge i saliv
III.4. Discuia rezultatelor
III.5. Concluzii
IV. CERCETRI ALE MODIFICRILOR FUNCIONALE I HISTOLOGICE INDUSE DE
ANTIPSIHOTICE
ASUPRA FICATULUI I RINICHIULUI
IV.1. Motivaia studiului
IV.2. Material i metod
IV.3. Rezultate
IV.3.1. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice
asupra funciei hepatice
IV.3.2. Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice
asupra funciei renale
IV.3.3. Modificri histologice induse de antipsihotice
la nivelul ficatului
IV.3.4. Modificri histologice induse de antipsihotice
la nivelul rinichiului
IV.4. Discuia rezultatelor
IV.5. Concluzii
V. CONCLUZII FINALE
BIBLIOGRAFIE
3
-
INTRODUCERE
Prevalena tulburrilor mentale pe glob este relativ destul de
crescut. Cu toate
acestea, n special n regiunile srace ale lumii, muli bolnavi nu
primesc nici mcar
tratamentul de baz, din cauza nevoii presante de a salva viei
prin tratarea bolilor fizice. ns
sntatea mental mbuntete starea general de bine i poate preveni
alte boli. i, de
vreme ce problemele sntii mentale au i un impact economic
important asupra
comunitii, fcnd din ele o prioritate, tratamentul acestora poate
salva viei i poate
mbunti semnificativ calitatea vieii oamenilor.
Cu toate progresele realizate n ultimii ani n descifrarea
mecanismelor etiopatogenice
i terapeutice, schizofrenia rmne n continuare cea mai enigmatic
i dramatic boal cu
care se confrunt psihiatria. Din punct de vedere clinic i
evolutiv, schizofrenia rmne
marcat de debutul la vrste tinere i evoluia prelungit care
afecteaz calitatea vieii
pacienilor, precum i de costurile imense att pentru pacieni,
pentru familiile acestora, ct i
pentru societate.
Paternitatea termenului de neuroleptic i aparine lui Delay J.,
care a nlocuit
denumiri mai vechi, precum neurolitic sau neuroplegic, n timp ce
coala psihiatric
anglo-saxon a utilizat pentru prima dat termenul de
antipsihotic. Termenii iniiali au o
puternic nuan de tip farmacologic, ns odat cu dezvoltarea
psihofarmacologiei denumirea
actual pune accent pe aciunea farmaco-clinic.
Primele substane neuroleptice descoperite i utilizate n practica
psihiatric au fost
sintetizate n anul 1944 de Charpentier P. i au reprezentat
precursorii clorpromazinei (1950)
promazina, prometazina i dietazina. n anul 1952, introducerea
sistematic a acestor
substane n terapia bolilor psihice a aparinut lui Delay i
Denicker.
Dezvoltarea asistenei psihiatrice a cunoscut un moment important
prin apariia
substanelor antipsihotice sau neuroleptice, din punct de vedere
al evaluarilor clinice dar i al
dimensiunilor terapeutice.
Antipsihoticele din prima generaie (convenionale, tipice) au
avut i au o contribuie
semnificativ n tratamentul tulburrilor psihotice. Posibilitatea
realizrii unor abordri
etiopatogenice a acestor tulburri i a evaluarii unor factori de
predicie ale acestora reprezint
meritul primordial al antipsihoticelor tipice. Din punct de
vedere al eficacitii clinice,
antipsihoticele convenionale au rspuns ateptrilor , ns efectele
secundare i monitorizarea
acestora pe termen lung a dus la trecerea acestor substane n
linia a doua de tratament a
tulburrilor psihotice .
4
-
Dup anul 1990 a aprut o a doua generaie de antipsihotice
(atipice), care au adus o
adevrat revoluie n psihofarmacologie. Din punct de vedere
chimic, antipsihoticele atipice
sunt un grup heterogen de substane i sunt caracterizate printr-o
eficacitate superioar pe
simptomele negative, pozitive i afective din schizofrenie,
realiznd i o protecie cognitiv
corespunztoare. Profilul efectelor secundare a fost un element
important n plasarea acestui
grup de substane n prima linie de tratament a tulburrilor
psihotice . Calitile terapeutice ale
antipsihoticelor din generaia a doua sunt reflectate ntr-un
nivel corespunztor al calitii
vieii pacienilor i , de aici, ntr-o bun complian terapeutic.
n prezent, sunt ns suficiente date care avertizeaz asupra
riscului de apariie a unor
efecte secundare de tip metabolic care impun o monitorizare
clinic i biologic a pacienilor
aflai sub tratament cu antipsihotice atipice. Sunt necesare
evaluri complexe,
interdisciplinare pe termen scurt i pe termen lung.
n prezenta lucrare am realizat un studiu experimental pe animale
de laborator
(obolani), folosind ca reprezentani ai antipsihoticelor atipice
risperidona i aripiprazolul, iar
ca reprezentani ai antipsihoticelor convenionale clorpromazina,
haloperidolul i
haloperidolul decanoat-preparat retard.
Scopul principal al cercetrilor ntreprinse a fost de a
identifica eventualele consecine
negative ale tratamentului cu unele neuroleptice (antipsihotice,
tranchilizante majore). Am
urmrit apariia unui sindrom metabolic i a efectelor adverse la
nivel hepatic, deoarece
ficatul este implicat n metabolizarea substanelor, i la nivel
renal, pentru c rinichiul este
organ de epurare al organismului.
Astfel, obiectivele tezei de doctorat au fost: urmrirea
modificrii greutii corporale,
a metabolismului glucidic i a metabolismului lipidic prin
administrarea substanelor testate;
apariia modificrilor n concentraia seric i salivar a leptinei
induse medicamentos;
explorarea funcional a ficatului i rinichilor prin determinarea
transaminazelor, respectiv a
ureei serice i a creatininei serice n condiiile tratamentului cu
respectivele antipsihotice;
eventualele modificri morfologice ale ficatului i rinichiului n
urma terapiei cu
neurolepticele luate n studiu.
5
-
STADIUL CUNOATERII
I. Baze fiziopatologice ale aciunii antipsihoticelor
Psihozele sunt tulburri de ordin calitativ ale proceselor
psihice. Bolnavul nu este
contient de boala sa. Aceste tulburri includ schizofrenia,
tulburarea paranoid, tulburarea
schizofreniform, tulburarea schizoafectiv, tulburarea delirant,
tulburarea psihotic scurt,
tulburarea psihotic indus, tulburarea psihotic datorat unei
condiii medicale generale,
tulburarea psihotic indus de o substan, psihozele vrstelor
naintate i tulburarea psihotic
fr alt specificaie.
Descoperirea clorpromazinei i ulterior a haloperidolului a
constituit momentul de
debut al erei medicaiei antipsihotice n tratamentul celor mai
importante afeciuni psihiatrice.
Totodat, rezultatele utilizrii antipsihoticelor au impus analiza
mecanismelor de aciune i
corelarea acestora cu factorii etiopatogenici. Un loc central n
nelegerea mecanismelor
farmacologice de aciune a antipsihoticelor l ocup bazele
neurochimice care implic, ntre
altele, raportarea acestor mecanisme la nsi criteriile de
vulnerabilitate specifice tulburrilor
psihotice.
Caracteristic pentru toate tipurile de antipsihotice este
mecanismul de blocare a
receptorilor D2 din diferite arii anatomice, ceea ce se asociaz
cu apariia efectului
antipsihotic i a unor efecte secundare, n special
extrapiramidale i neuroendocrine. Acest
mecanism de aciune este corelat cu hiperactivitatea dopaminergic
de la nivel mezolimbic,
ceea ce, n plan clinic, corespunde cu o bun eficacitate a
antipsihoticelor n general pe
simptomele pozitive din schizofrenie.
Exist i o scdere a transmisiei dopaminergice n calea
mezocortical (de la aria
tegmental ventral la cortexul prefrontal) cu apariia simptomelor
negative ale schizofreniei
(aplatizare afectiv, anhedonie, lips de socializare i avoliie).
Aceste simptome sunt
influenate de antipsihoticele atipice. n acelai timp exist o
transmisie dopaminergic n
calea nigro-striatal intact n schizofrenia netratat.
Un rol important revine serotoninei, implicat i n realizarea
mecanismelor
fiziologice, cognitive, senzoriale, emoionale, autonomice i
neuroendocrine.
Actualmente, majoritatea tulburrilor psihiatrice sunt evaluate
din punct de vedere
etiopatogenic prin analiza dinamic a mecanismelor neurochimice i
a disfunciilor unuia sau
mai multor neurotransmitori i a claselor i subclaselor de
receptori specifici.
Dopamina a fost identificat n anul 1957 de ctre Carlsson A. i
este i n prezent
extrem de studiat pentru c activitatea ei a fost asociat cu
apariia tulburrilor psihotice.
6
-
Receptorii dopaminergici sunt de natur proteic, aparinnd clasei
de receptori
helicoidali transmembranari cuplai cu proteina G i au o
localizare regional n diferite arii
corticale i subcorticale. Clasa receptorilor dopaminergici
include familia receptorilor D1 (D1
i D5) i receptorilor D2 (D2, D3, D4), aceast clasificare avnd la
baz unele similitudini
farmacologice ale acestor receptori.
Serotonina este o monoamin derivat dintr-un aminoacid esenial, i
anume
triptofanul, care sub aciunea triptofan-hidroxilazei trece n
5-hidroxi-triptofan, iar acesta, n
urma decarboxilrii, genereaz serotonina. Ea este implicat n
mecanismele fiziologice,
cognitive, senzoriale, emoionale, autonome i neuroendocrine.
Perturbarea activitii
serotoninei se asociaz cu apariia unor condiii psihiatrice
importante cum ar fi: depresia,
adicia, schizofrenia, demenele, tulburrile de stres, tulburrile
de panic i anxietate i
tulburrile obsesiv compulsive. Receptorii serotoninergici sunt
grupai pe baza secvenei genetice comune i a relaiei
cu sistemele de mesageri secunzi n trei clase: clasa
receptorilor 5-HT1 cu subclasele 5-HT1A,
5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F ; clasa receptorilor
5-HT2 cu subclasele 5-HT2A, 5-
HT2B, 5-HT2C i clasa receptorilor 5-HT3 cu subclasele 5-HT3A,
5-HT3B, 5-HT3C.
II. Neuroleptice - Tranchilizante majore - Antipsihotice
Neurolepticele fac parte din grupa psiholeptice, alturi de
tranchilizantele minore
(sunt denumite i tranchilizante majore). Neurolepticele sau
antipsihoticele sunt medicamente
care influeneaz electiv procesele psihice (cognitive,
voliionale, afective), avnd marcate
efecte antipsihotice. Cuvntul "neuroleptic" vine de la cuvintele
greceti "neuron" i "lepsis".
Neurolepticele creeaz o stare de indiferen psihoafectiv,
acioneaz asupra strilor de
excitaie i agitaie, diminu tulburrile psihotice acute i cronice
i produc efecte
extrapiramidale i vegetative.
Efectul neuroleptic se manifest prin trei tipuri de aciuni:
aciuni psiho-fiziologice
(aciune tranchilizant major) - utile n terapeutic; aciuni
clinice, antipsihotice - utile n
terapeutic; aciuni neurologice - nedorite n terapeutic. Aceste
trei tipuri de aciuni difer ca
intensitate n funcie de structura chimic i mecanismul de
aciune.
Indicaii terapeutice: n psihoze (schizofrenie, paranoia, psihoze
maniacale); sindrom
Gilles de la Tourette, coreea Huntington n doze mici; controlul
unor tulburri n boala
Alzheimer; n doze mici ca tranchilizante n practica nepsihiatric
pentru corectarea anxietii
n tulburrile emoionale minore; asociate antidepresivelor n
controlul agitaiei i psihozei la
bolnavii cu depresie (mai bine tolerate: olanzapina, quetiapina,
risperidona); anesteziologie
pentru potenarea aciunii anestezicelor generale cu fenotiazine
sedative, sau pentru
7
-
neuroleptanalgezice cu droperidol asociat unui opioid -
fentanil; ca antiemetice n vrsturi de
diverse cauze; halucinoza alcoolicilor; sughi rebel; prurit
(fenoziazine cu lan scurt prin
blocarea receptorilor H1).
Medicamentele neuroleptice pot produce o serie de efecte adverse
n diferite organe i
sisteme. Efectele extrapiramidale, sedarea, hipotensiunea
postural i creterea n greutate
sunt frecvent ntlnite. Multe neuroleptice au efecte
anticolinergice i determin uscciunea
gurii i constipaie. Aceste efecte dispar de regul la ntreruperea
administrrii
medicamentului sau la reducerea dozei. Modificrile
electrocardiografice sunt nespecifice, de
obicei reversibile. S-au nregistrat i cazuri de moarte subit.
Galactoreea poate sa apar att
la femei ct i la brbai. A fost raportat apariia de amenoree,
infertilitate, ginecomastie,
hiperglicemie, creterea hormonului de cretere, secreie inadecvat
de ADH i dereglri ale
hormonilor sexuali. Neurolepticele produc, rar, reacii alergice
(prurit, fotosensibilizare,
dermatite), dar nu s-au semnalat reacii anafilactice.
Discraziile sanguine (anemia hemolitic,
agranulocitoza) sunt rare. Exist o preocupare a specialitilor
asupra riscului ridicat al
neurolepticelor de a cauza cancer mamar.
Contraindicaiile terapiei cu medicamente neuroleptice includ
coma, prezena sau
ntreruperea recent a dozelor ridicate de alte deprimante SNC
(alcool, barbiturice, narcotice,
etc.), modificri hematologice severe i un istoric de reacii de
hipersensibilizare (de exemplu
fotosensibilizare marcat).
Medicamentele neuroleptice cauzeaz cteva tipuri de efecte
adverse extrapiramidale:
reacii distonice acute, acatizie, parkinsonism i
pseudoparkinsonism, diskinezie tardiv,
sindrom Tourette, distonie tardiv, sindromul iepurelui. Cu
excepia diskineziei tardive,
efectele adverse extrapiramidale sunt n general reversibile prin
administrarea medicamentelor
anticolinergice, folosirea monoterapiei i retragerea sau scderea
dozelor medicamentului
neuroleptic.
Efectele adverse neuroendocrine ale medicamentelor neuroleptice
includ o cretere a
hormonului de cretere, secreie nepotrivit de ADH i prolactin i
dezechilibre ale
hormonilor sexuali. Ca urmare a creterii nivelului de prolactin
poate s apar galactoreea i
ginecomastia. S-a stabilit o corelaie ntre concentraiile serice
ale neurolepticelor i
prolactin.
Au fost studiate i efectele medicamentelor neuroleptice asupra
lipidelor serice la
pacienii schizofrenici. Haloperidolul i neurolepticele atipice
ca ziprasidona, risperidona i
aripiprazolul sunt asociate cu un risc sczut de hiperlipidemie;
n timp ce clorpromazina,
tioridazina i neurolepticele atipice precum quetiapina,
olanzapina i clozapina sunt asociate
8
-
cu un risc crescut de hiperlipidemie. De asemenea, au fost
analizate i tratamentele
tulburrilor metabolice produse de medicamentele
neuroleptice.
Diabetul este o problem n continu cretere n societatea
occidental i se afl n
strns legatur cu obezitatea, vrsta naintat, nivelul sczut de
educaie i unele grupuri
rasiale. Diabetul mreste n mod semnificativ mortalitatea
cardiovascular, n mare parte ca o
consecin a aterosclerozei. Totodat i medicamentele antipsihotice
cresc mortalitatea
cardiovascular, astfel nct este esenial reducerea glicemiei i
minimizarea altor factori de
risc (obezitate i hipercolesterolemie).
Neurolepticele, n special cele atipice, au fost asociate cu
efecte adverse asupra
nivelului glucozei, incluznd diabetul. Diabetul instalat la
pacienii schizofrenici necesit un
interes particular, din cauza morbiditii cardiovasculare
asociate i dificultii controlrii
diabetului la pacienii psihotici.
Dintre efectele adverse ale terapiei cu multe dintre
antipsihotice, unul cu impact
inevitabil att asupra aderenei la tratament ct i asupra calitii
vieii este creterea greutii
corporale. Dup introducerea n terapeutic a neurolepticelor
tipice s-a remarcat o cretere a
greutii corporale a pacienilor tratai pe termen lung, acest fapt
nregistrndu-se la
aproximativ 50% dintre acetia.
Aproape toate antipsihoticele au fost asociate cu creterea
greutii, cu toate c
numrul kilogramelor ctigate variaz de la medicament la
medicament. Exist i pacieni
crora nu li se modific greutatea corporal, indiferent de
tratamentul neuroleptic pe care l
urmeaz.
Conform datelor disponibile, s-a stabilit c riscul de cretere n
greutate este mare
pentru clozapin i olanzapin; moderat pentru clorpromazin,
quetiapin, risperidon i
zotepin i sczut pentru amisulprid, aripiprazol, haloperidol,
sulpirid, trifluoperazin i
ziprasidon.
Creterea nivelelor de leptin apare la pacienii tratai cu
antipsihotice i este un
rspuns normal la acumularea de grsime la bolnavii tratai cu
antipsihotice. Totui, faptul c
nu apare o scdere a apetitului, ceea ce se ntmpl n mod normal la
creterea nivelelor de
leptin, demonstreaz c aciunea leptinei la nivelul
hipotalamusului este ntrerupt de
aciunea farmacologic a unor antipsihotice.
9
-
CERCETRI PERSONALE
III. CERCETRI ASUPRA MODIFICRILOR METABOLICE INDUSE DE
ANTIPSIHOTICE
Materialul utilizat n lucrarea noastr a fost material
experimental, animale de
laborator, i anume: obolani aduli, masculi, din rasa Wistar, cu
greuti cuprinse ntre 225-
240 grame i vrste cuprinse ntre 70-80 de zile. Experimentul a
avut o durat de 4 sptmni
i a testat 5 neuroleptice: din prima generaie clorpromazin,
haloperidol i haloperidol
decanoat, iar din a doua generaie aripiprazol i risperidon.
S-au folosit 42 de animale mprite n 6 loturi: lotul tratat cu
clorpromazin (7
animale marcate de la C1 la C7); lotul tratat cu haloperidol (7
animale marcate de la H1 la
H7); lotul tratat cu haloperidol decanoat (7 animale marcate de
la HD1 la HD7); lotul tratat cu
aripiprazol (7 animale marcate de la A1 la A7); lotul tratat cu
risperidon (7 animale marcate
de la R1 la R7); lotul martor sau lotul de referin (7 animale
marcate de la M1 la M7).
Animalele au fost inute n cuti individuale, separate unele de
altele i marcate pe
loturi. Cutile au fost bine ventilate, cu o alternan de 12 ore
lumin/ntuneric, fiind
meninute la o temperatur de 251C. Animalele au fost hrnite cu
hran standard (nutre
combinat granulat, un furaj complet pentru oareci, obolani sau
hamsteri utilizai pentru
cercetare tiinific, provenit de la Institutul Cantacuzino
Bucureti i fabricat la staiunea
Bneasa) i cu ap ad libitum. Pentru fiecare animal s-a inut o
eviden a experimentului la
care a fost supus, datele fiind trecute ntr-un registru
unic.
Greutatea corporal a fost monitorizat a jeun, dimineaa, ntre
orele 9 i 10, pentru ca
medicamentul s fie administrat n doza corespunztoare greutii
corporale a fiecrui animal.
Administrarea s-a fcut injectabil, zilnic sau la interval de 7
zile, n funcie de fiecare
substan, folosindu-se seringi de unic folosin pentru fiecare
animal. Consultnd
bibliografia de specialitate, am utilizat ca doze la obolan
subdozele maxime admise, i
anume DE50.
Administrare zilnic:
A - HALOPERIDOL preparat comercial: HALOPERIDOL sol. inj.
5mg/ml
(GEDEON RICHTER). Doza: 0,1mg/100g obolan i.p.
B - CLORHIDRAT DE CLORPROMAZIN preparat comercial:
PLEGOMAZIN
sol. inj. 25 mg/5ml (EGIS PHARMACEUTICALS). Doza: 0,4 mg/100g
obolan i.p.
C - ARIPIPRAZOL preparat comercial: ABILIFY (sol. inj. 7,5 mg/ml
(OTSUKA
PHARMACEUTICAL). Doza: 0,2 mg/100g obolan i.p.
Administrare sptmnal:
10
-
A - DECANOAT DE HALOPERIDOL preparat comercial: HALOPERIDOL
DECANOAT sol. inj. 50 mg/ml (GEDEON RICHTER). Doza: 0,1 mg/100g
obolan i.m. o
dat pe sptmn.
B RISPERIDON preparat comercial: RISPOLEPT CONSTA pulbere +
solvent
pentru sol. inj. 25 mg/2ml (JANSSEN PHARMACEUTICA). Doza :2,08
mg/100g obolan
s.c. odat pe sptmn.
La 24 de ore de la ultima administrare, animalele au fost
narcotizate cu eter etilic i
sacrificate, recoltndu-se de la fiecare animal n parte ficatul i
rinichii. Totodat s-au recoltat
probele de snge, pentru investigaii paraclinice de laborator:
determinri ale leptinei,
glicemiei, colesterolului total, trigliceridelor; i de saliv
(leptin). De precizat c pentru
leptin s-au recoltat probe de saliv i la nceputul tratamentului.
Toate rezultatele
investigaiilor de laborator au fost prelucrate statistic i
grafic.
Facem meniunea c n lotul tratat cu clorpromazin, un animal a
decedat n ziua 26 a
experimentului, fiind gsit mort. S-au recoltat i de la el
ficatul i rinichii pentru examen
microscopic.
Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra greutii
corporale.
Greutatea corporal iniial a animalelor utilizate n experimentul
nostru a avut valori
cuprinse n intervalul 225-240 grame i, apoi, a fost monitorizat
zilnic, a jeun, dimineaa,
ntre orele 9 i 10. Cele 4 sptmni de administrare a substanelor
au determinat o scdere n
greutate a animalelor tratate cu aripiprazol, haloperidol i
haloperidol decanoat i o extrem de
uoar cretere n greutate a animalelor tratate cu clorpromazin i
risperidon.
Valorile iniiale i valorile finale ale greutii corporale la
loturile tratate cu
antipsihotice N Minimum Maximum Medie Deviaie standard
CI 7 225.50 235.00 229.0714 3.11486
CF 6 227.00 237.00 229.9167 3.80022
HI 7 228.00 238.00 232.0000 3.95811
HF 7 225.00 235.50 229.8571 3.85913
HDI 7 227.00 235.50 231.1429 3.42435
HDF 7 225.00 231.50 228.3571 2.57737
RI 7 225.00 238.00 231.4286 5.44999
RF 7 224.00 239.00 231.9286 6.40591
AI 7 228.00 238.00 232.7143 3.54562
AF 7 225.00 235.50 230.5714 3.65637
Legend: CI-clorpromazin iniial; CF-clorpromazin final;
HI-haloperidol iniial; HF-haloperidol final; HDI-haloperidol
decanoat iniial; HDF-haloperidol decanoat final; RI-
risperidon iniial; RF-risperidon final; AI-aripiprazol iniial;
AF-aripiprazol final;
11
-
226
227
228
229
230
231
232
233
234
Clorpromazin Haloperidol HaloperodolDecanoat
Risperidon Aripiprazol
iniialfinal
Variaia greutii corporale la loturile tratate cu antipsihotice
(iniial i final)
Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra
metabolismului glucidic
(determinri ale glicemiei).
Glicemia n mod normal are valori ntre 60 i 115 mg/ 100 ml
snge.
Rezultatele obinute arat c risperidona a crescut glicemia la
valori maxime,
clorpromazina a determinat o hiperglicemie statistic
semnificativ, iar valori mici ale
glicemiei s-au obinut la haloperidol, haloperidol decanoat i
aripiprazol.
Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihotice i la
lotul martor
Lot N Minimum Maximum Media Deviaia
standard
A 7 83.60 86.04 84.8243 0.86066
R 7 105.9 107.6 106.720 0.6369
H 7 71.80 73.04 72.4814 0.51525
C 6 131.5 133.8 132.647 0.8301
HD 7 83.70 84.56 84.0600 0.26281
M 7 71.40 77.91 75.1057 2.31743
Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol;
C-clorpromazin; HD-haloperidol decanoat; M-martor.
12
-
0
20
40
60
80
100
120
140
minim mediu maxim
Clorpromazina
Haloperidol
Haloperidoldecanoat
Martor
Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihoticele tipice
n comparaie cu lotul martor
0
20
40
60
80
100
120
140
minim mediu maxim
Clorpromazina
Aripiprazol
Risperidona
Martor
Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihoticele
atipice n comparaie cu clorpromazina i cu lotul martor
13
-
Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra
metabolismului lipidic
(determinri ale trigliceridelor i colesterolului).
Explorarea metabolismului lipidic s-a realizat prin evaluarea
titrului seric al
trigliceridelor (valorile normale sunt 200 mg/dl) i al
colesterolului (valorile normale sunt
200 mg/dl.)
Haloperidolul i risperidona au determinat valori ale
trigliceridelor serice peste
limitele normale, semnificative statistic, aripiprazolul i
haloperidolul decanoat valori ale
trigliceridelor sczute la din valoarea maxim admis, iar
clorpromazina a determinat cea
mai mic trigliceridemie. Colesterolul seric a avut valori mult
mai mici dect cele ale lotului
martor la toate cele cinci loturi de animale injectate cu
antipsihotice.
Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihotice i
la lotul martor
Lot N Minimum Maximum Media Deviaia
standard A 7 110,00 112,80 111,3686 1,02246
R 7 251,6 256,4 253,910 1,6629
H 7 240 246 243,63 2,169
C 6 57,15 60,10 58,8383 1,13549
HD 7 115,40 117,76 116,5129 0,97502
M 7 170,30 176,20 173,3486 2,08281
Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol;
C-clorpromazin; HD-haloperidol
decanoat; M-martor.
Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihotice i
la lotul martor
Lot N Minimum Maximum Media Deviaia standard
A 7 40,18 43,66 41,9800 1,29786
R 7 58,6 63,0 61,070 1,6373
H 7 56,9 58,9 57,929 0,7787
C 6 47,12 48,70 48,0050 0,54117
HD 7 64,9 66,6 65,717 0,7420
M 7 116,80 119,03 118,0543 0,70757
Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol;
C-clorpromazin; HD-haloperidol
decanoat; M-martor.
14
-
0
50
100
150
200
250
minim mediu maxim
Clorpromazina
Haloperidol
Haloperidol decanoat
Martor
Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihoticele
tipice
n comparaie cu lotul martor
0
50
100
150
200
250
300
minim mediu maxim
Clorpromazina
Aripiprazol
Risperidona
Martor
Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihoticele
atipice
n comparaie cu clorpromazina i cu lotul martor
15
-
0
20
40
60
80
100
120
minim mediu maxim
Clorpromazina
Haloperidol
Haloperidoldecanoat
Martor
Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihoticele
tipice
n comparaie cu lotul martor
0
20
40
60
80
100
120
minim mediu maxim
Clorpromazina
Aripiprazol
Risperidona
Martor
Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihoticele
atipice
n comparaie cu clorpromazina i cu lotul martor
16
-
Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra concentraiei
de leptin n
snge i saliv.
Determinarea leptinei n snge (plasma sau ser) presupune
recoltare dificil pentru
cercettor, cu disconfort crescut pentru animal precum i un risc
crescut de euare a metodei.
Recoltarea salivei este mai uor de realizat att la animalul de
laborator ct i la om, este
lipsit de disconfort, neinvaziv iar rezultatele sunt uor
interpretabile.
Valorile serice minime i maxime ale leptinei serice n cadrul
fiecrui lot de studiu au
variat n limite strnse.
Leptina seric a crescut semnificativ statistic n lotul cu
clorpromazin i risperidon;
creteri semnificative, dar la valori mai mici s-au nregistrat la
haloperidol i haloperidol
decanoat. Aripiprazolul nu a produs modificri semnificative ale
leptinei serice.
Rezultatele obinute la determinarea leptinei n saliv au fost
corelate cu cele din
plasm, dar valorile au fost mai mici. i aici creterile mai
accentuate ale concentraiei de
leptin au fost la clorpromazin i risperidon. Creteri mai modeste
ale leptinei salivare s-au
nregistrat la haloperidol i haloperidol decanoat. Aripiprazolul,
asemntor rezultatelor
obinute din plasm, nu a modificat concentraia salivar de
leptin.
Valorile leptinei serice la loturile tratate cu antipsihotice si
la lotul martor
Lot N Minimum Maximum Media Deviaia standard A 7 1,3 1,5 1,414
0,0900
C 6 3,7 3,9 3,800 0,0894
R 7 2,7 4,5 3,800 0,5859
H 7 2 3 2,83 0,320
HD 7 1,5 1,8 1,657 0,1272
M 7 1,5 1,8 1,600 0,1155
Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol;
C-clorpromazin;
HD-haloperidol decanoat; M-martor.
17
-
Valorile iniiale i valorile finale ale leptinei salivare la
loturile tratate cu antipsihotice
Lot N Minimum Maximum Media Deviaia standard
AI 7 0,1 0,3 0,157 0,0787
AF 7 0,1 0,2 0,157 0,0535
CI 6 0,1 0,2 0,140 0,0548
CF 6 0,4 1,8 0,740 0,5203
RI 7 0,1 0,2 0,129 0,0488
RF 7 0,5 0,9 0,700 0,1528
HI 7 0,1 0,4 0,200 0,1155
HF 7 0,2 0,9 0,543 0,2760
HDI 7 0,1 0,3 0,214 0,0900
HDF 7 0,2 0,6 0,386 0,1464
Legend: AI-aripiprazol iniial; AF-aripiprazol final;
CI-clorpromazin iniial; CF-clorpromazin final; RI-risperidon
iniial; RF-risperidon final; HI-haloperidol iniial; HF-
haloperidol final; HDI-haloperidol decanoat iniial;
HDF-haloperidol decanoat final.
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
Aripiprazol Clorpromazin Risperidon Haloperidol
Haloperidoldecanoat
iniial
final
Variaia leptinei salivare la loturile tratate cu antipsihotice
(iniial i final)
18
-
IV. CERCETRI ASUPRA MODIFICRILOR FUNCIONALE I HISTOLOGICE
INDUSE DE ANTIPSIHOTICE ASUPRA FICATULUI I RINICHIULUI
Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra funciei
hepatice
Funciile ficatului sunt foarte complexe, el fiind considerat
laboratorul central al
organismului n care toate metabolismele se desfoar dac nu total,
cel puin parial.
Lund aceasta n consideraie am urmrit funciile hepatice GOT
(ASAT) i GPT
(ALAT), pentru a vedea n ce msur bagajul enzimatic este afectat
n tratamentul cu
neuroleptice tipice i atipice.
Astfel, am urmrit valorile serice ale GOT-ului, care la
indivizii normali este
38UI/L. Din tabelele noastre reiese c la toate loturile de
animale, GOT-ul este mult
modificat n sensul creterii valorilor serice la toate
neurolepticele. Nivelele serice cele mai
ridicate s-au gsit la haloperidol, iar cea mai uoar cretere s-a
nregistrat la lotul tratat cu
risperidon.
Cel de-al doilea metabolism enzimatic explorat este metabolismul
GPT (ALAT),
pentru care valorile normale trebuie s fie 50 UI/L. Acesta este
i el afectat, dar nu n
aceiai msur ca i GOT-ul. Determinarea GPT-ului a artat, de
asemenea, creterea valorilor
peste limita maxim admis la toate loturile luate n studiu, mai
puin la lotul tratat cu
risperidon. Nivelele cele mai nalte le-am gsit tot la lotul la
care am administrat haloperidol.
Valorile GOT la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul
martor
Lot N Minimum Maximum Media Deviaia standard
A 7 286,40 288,01 287,1429 0,51403
R 7 108,2 109,9 109,079 0,6445
H 7 310 314 311,60 1,284
C 6 248,8 250,5 249,732 0,6388
HD 7 213,6 215,6 214,473 0,7188
M 7 201,60 204,03 202,7571 0,88555
Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol;
C-clorpromazin;
HD-haloperidol decanoat; M-martor.
19
-
Valorile GPT la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul
martor
Lot N Minimum Maximum Media Deviaia standard
A 7 61,4 63,4 62,483 0,7054
R 7 45,78 47,75 46,5286 0,73967
H 7 84,35 86,02 85,2786 0,62983
C 6 72,14 76,45 74,1667 1,52522
HD 7 68,95 71,11 70,3143 0,82245
M 7 79,87 82,34 81,1657 0,98519
Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol;
C-clorpromazin;
HD-haloperidol decanoat; M-martor.
Aciunea unor antipsihotice tipice i atipice asupra funciei
renale
Voi nscrie mai departe explorarea funcional a rinichiului n
legatur cu valorile
creatininei serice i ureei serice; astfel am urmrit n serul
sangvin:
-valorile creatininei (valoarea normal este ntre 0,24-0,90
mg/dl)
-valorile ureei (valoarea normal este ntre 10-50 mg/100ml).
Creatinina seric s-a ncadrat n limitele normale n cazul tuturor
loturilor studiate, iar
ureea seric a cunoscut nivele uor crescute peste limita admis
doar n cazul haloperidolului
decanoat, aadar funcia renal este mult mai puin afectat
comparativ cu cea hepatic.
Valorile creatininei la loturile tratate cu antipsihotice i la
lotul martor
Lot N Minimum Maximum Media Deviaia standard
A 7 0,50 0,54 0,5186 0,01345
R 7 0,44 0,53 0,4827 0,03149
H 7 0,53 0,60 0,5574 0,02351
C 6 0,51 0,55 0,5333 0,01366
HD 7 0,500 0,584 0,54486 0,033840
M 7 0,480 0,530 0,50886 0,019557
Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol;
C-clorpromazin;
HD-haloperidol decanoat; M-martor.
20
-
Valorile ureei la loturile tratate cu antipsihotice i la lotul
martor
Lot N Minimum Maximum Media Deviaia standard
A 7 40,1 42,4 41,373 0,7849
R 7 32,6 34,0 33,519 0,5576
H 7 37,8 39,4 38,607 0,6268
C 6 30,16 32,42 31,1933 0,75841
HD 7 54,23 56,71 55,3600 0,90535
M 7 30,11 33,07 31,6971 1,14207
Legend: A-aripiprazol; R-risperidon; H-haloperidol;
C-clorpromazin;
HD-haloperidol decanoat; M-martor.
Modificri histologice induse de antipsihotice la nivelul
ficatului
Piesele, materialul biologic prelucrat, au fost executate n
tehnica histologic pentru
includerea la parafin, care a comportat urmtorii timpi: fixarea,
deshidratarea, clarificarea,
parafinarea, includerea propriu-zis, secionarea blocului,
lipirea seciunilor pe lame i
uscarea lor, colorarea i, n final, realizarea preparatului
histologic.
Preparatele au fost colorate cu hematoxilin-eozin, pentru
examenul de ansamblu, dar
s-au folosit i tehnici speciale pentru evidenierea stromei
hepatice specifice (coloraia
Gomori) i pentru stroma nespecific conjunctivo-vascular a
ficatului, dar i a rinichiului
(coloraia tricromic Goldner-Szeckelly).
La nivel hepatic, alterarea funciei s-a oglindit n rezultatele
analizei histologice. Att
parenchimul, ct i stroma sunt mult modificate, cu precdere la
lotul tratat cu clorpromazin,
inclusiv la animalul decedat nainte de finalul experimentului.
S-au observat la nivelul
parenchimului hepatic modificri distrofice, mergnd de la
distrofie granular, la distrofie
granulo-vacuolar, pn la citohepatonecroz (n cazul lotului la
care s-a administrat
clorpromazin, inclusiv la animalul decedat nainte de finalul
experimentului). Stroma
hepatic nespecific este afectat corespunztor parenchimului
deservit, iar stroma specific
este afectat n mod deosebit (fibrele de reticulin sunt mult
modificate calitativ i cantitativ,
fapt demonstrat prin metoda determinarii densitii fractale).
21
-
Lot tratat cu clorpromazin, animal decedat - citohepatonecroz,
Col. tricromic G.S. x 400
Lot tratat cu haloperidol, parenchim hepatic, Col. H.E. x
200
22
-
Lot tratat cu clorpromazin, animal decedat, strom hepatic
reticulinic, Col. Gomori x 200
Lot tratat cu risperidon, strom hepatic reticulinic, Col. Gomori
x 400
23
-
Fibrele de reticulin (argirofile) apar mai reduse cantitativ, n
sensul c: sunt mai
puine, sunt puin ramificate i cu nodoziti mai puine, aprnd
astfel pe preparate un aspect
spaial mai srac, chiar cu zone de detritus fibrilar (sfrmturi i
resturi ale fibrelor argirofile)
n zonele corespunztoare leziunilor de citohepatonecroz semnalate
la nivelul parenchimului.
Corelarea aspectului citologic al parenchimului hepatic cu cel
al stromei specifice i
nespecifice, este dovada cea mai bun c ficatul prezint un
metabolism viciat care are ca
rezultat alterarea funciei hepatocitare.
Probele histologice mai demonstreaz o afectare a structurii
biochimice, i anume a
colagenului, care se gsete att n fibrele conjunctive colagene
ale stromei nespecifice, ct i
n fibrele de reticulin ale stromei specifice.
Modificri histologice induse de antipsihotice la nivelul
rinichiului
La examenul microscopic efectuat pe preparatele histologice
colorate cu H.E.,
parenchimul renal apare congestiv la toate animalele, indiferent
de lot, iar la lotul tratat cu
clorpromazin (inclusiv la animalul decedat nainte de sfritul
experimentului), pe suprafaa
de seciune, care apare congestiv, se identific zone punctiforme
hemoragice, att n
cortical ct i n medulara renal.
La un mritor mai puternic, corticala renal prezint zone de
congestie hemoragic la
nivelul capsulei Bowman, din corpusculii renali (Malpighi), dar
i n tubii contori proximali,
uneori i cei distali, i la nivelul medularei n interstiiul
parenchimului medular accentund
aspectul striat al medularei renale.
Coloraia tricromic a evideniat pe preparatele histologice de la
animalul decedat i la
tot lotul tratat cu clorpromazin, un nceput de hialinizare
glomerular, consecin a
colagenizrii mai greu decelabil n coloraia cu H.E. Colagenizarea
interstiiului conjunctiv
al medularei renale prezint tendin de extindere n direcia
corticalei aproape la toate
animalele din lotul tratat cu clorpromazin.
Procesul de colagenizare interstiial prin proliferarea esutului
conjunctiv al
medularei renale nu se identific n loturile 2, 3, 4 i 5, dar
este evident la toate cele apte
animale la care am administrat clorpromazin.
24
-
Lot tratat cu haloperidol, parenchim cortical renal - congestie
vascular, Col. H.E. x 200
Lot tratat cu clorpromazin, animal decedat, medular renal -
colagenizarea peretelui vascular cu hialinizare incipient iniiat n
adventicea vascular, Col. tricromic G.S x 400
25
-
CONCLUZII
1. n experiment subacut prin administrarea de clorpromazin i
haloperidol, din grupa
neurolepticelor tipice, i de risperidon i aripiprazol,
antipsihotice atipice, ct i a unui
preparat retard cu haloperidol, nu s-au constatat modificri
marcante ale greutii corporale,
att n sensul creterii ct i n sensul scderii sale.
2. Clorpromazina i risperidona au prezentat o cretere
nesemnificativ n greutate, iar
aripiprazolul, haloperidolul i haloperidolul decanoat o scdere,
semnificativ statistic pentru
aripiprazol i haloperidol decanoat.
2. n aciunea asupra greutii corporale nu a avut influen calea de
administrare sau
aciunea depot a unor neuroleptice.
3. Vrsta matur a animalelor are probabil influen asupra acestor
rezultate, spre
deosebire de om unde de obicei prima administrare de
antipsihotic se face la vrst tnr la
debutul schizofreniei.
4. Nu am avut rezultate legate de sex deoarece loturile au fost
alctuite din obolani
masculi.
5. Referitor la metabolismul glucidic, clorpromazina a
determinat o hiperglicemie
statistic semnificativ, iar risperidona a crescut glicemia la
valori maxime. Valori mici ale
glicemiei s-au obinut la haloperidol, haloperidol decanoat i
aripiprazol.
6. n cazul metabolismului lipidic, haloperidolul i risperidona
au determinat valori ale
trigliceridelor serice peste limitele normale, semnificative
statistic, aripiprazolul i
haloperidolul decanoat valori ale trigliceridelor sczute la din
valoarea maxim admis, iar
clorpromazina a determinat cea mai mic trigliceridemie.
7. Colesterolul seric a avut valori mult mai mici dect cele ale
lotului martor la toate
cele cinci loturi de animale injectate cu antipsihotice.
8. Leptina seric a crescut semnificativ statistic n lotul cu
clorpromazin i
risperidon; creteri semnificative, dar la valori mai mici s-au
nregistrat la haloperidol i
haloperidol decanoat. Aripiprazolul nu a produs modificri
semnificative ale leptinei serice.
9. Rezultatele obinute la determinarea leptinei n saliv au fost
corelate cu cele din
plasm, dar valorile au fost mai mici. i aici creterile mai
accentuate ale concentraiei de
leptin au fost la clorpromazin i risperidon. Creteri mai modeste
ale leptinei salivare s-au
nregistrat la haloperidol i haloperidol decanoat. Aripiprazolul,
asemntor rezultatelor
obinute din plasm, nu a modificat concentraia salivar de
leptin.
26
-
10. n studiul efectuat nu putem s facem o corelaie ntre creterea
leptinei serice i
salivare i creterea n greutate, dei pentru clorpromazin i
risperidon am nregistrat
creteri nesemnificative ale greutii.
11. Determinarea concentraiei de leptin n saliv este o metod
neinvaziv ce poate
nlocui determinrile din snge.
12. Prin studiul preclinic efectuat putem afirma c dintre
antipsihoticele studiate
clorpromazina i risperidona pot determina efecte adverse
metabolice, iar aripiprazolul se pare
c nu induce aceste modificri.
13. Din studiul efectuat au reieit rezultate inegale ntre
loturi, dovedind c
antipsihoticele (neurolepticele) administrate se comport diferit
de la un medicament la altul.
14. Rezultatele tratamentului medicamentos in nu numai de
antipsihoticul utilizat, dar
i de conformaia biomorfologic a fiecrui animal; astfel explicm
varietatea rspunsurilor n
limite totui reduse, dar perceptibile ale fiecrui animal din
interiorul lotului.
15. Cele apte animale din fiecare lot au avut un comportament
biologic asemntor,
fr a fi identic, variaiile valorilor serice nregistrate fiind
foarte strnse ntre minim i
maxim.
16. Valorile GOT-ului sunt mult crescute n cazul tuturor
loturilor. Nivelele serice
cele mai ridicate s-au gsit la haloperidol. Cea mai uoar cretere
s-a nregistrat la lotul tratat
cu risperidon.
17. Determinarea GPT-ului a artat, de asemenea, creterea
valorilor peste limita
maxim admis la toate loturile luate n studiu, mai puin la lotul
tratat cu risperidon.
Nivelele cele mai nalte le-am gsit tot la lotul la care am
administrat haloperidol.
18. La nivel hepatic, alterarea funciei s-a oglindit n
rezultatele analizei histologice.
Att parenchimul, ct i stroma sunt mult modificate, cu precdere
la lotul tratat cu
clorpromazin, inclusiv la animalul decedat nainte de finalul
experimentului.
19. S-au observat la nivelul parenchimului hepatic modificri
distrofice, mergnd de la
distrofie granular, la distrofie granulo-vacuolar, pn la
citohepatonecroz (n cazul lotului
la care s-a administrat clorpromazin, inclusiv la animalul
decedat nainte de finalul
experimentului).
20. Stroma hepatic nespecific este afectat corespunztor
parenchimului deservit, iar
stroma specific este afectat n mod deosebit (fibrele de
reticulin sunt mult modificate
calitativ i cantitativ, fapt demonstrat prin metoda determinrii
densitii fractale).
21. Creatinina seric s-a ncadrat n limitele normale n cazul
tuturor loturilor studiate,
iar ureea seric a cunoscut nivele uor crescute peste limita
admis doar n cazul
27
-
haloperidolului decanoat, aadar funcia renal este mult mai puin
afectat comparativ cu cea
hepatic.
22. Nici tabloul histologic renal nu a prezentat modificri
deosebit de grave, cu
excepia lotului clorpromazinei.
23. Parenchimul renal prezint modificri usoare, congestie i
edem, n cazul tuturor
loturilor, cu modificri ale epiteliilor tubilor contori i cu
colagenizare care ncepe la nivelul
medularei renale dup tipul procesului inflamator cronic. La
lotul clorpromazinei, acest
proces se agraveaz prin hialinizare.
24. Dintre cele cinci medicamente neuroleptice luate n studiu,
tipice (clorpromazin,
haloperidol i haloperidol decanoat preparat retard) i atipice
(aripiprazol i risperidon),
clorpromazina s-a dovedit a fi cea mai nociv asupra organelor
examinate, din punct de
vedere histologic.
25. Experimentul nostru a artat alterarea funciei hepatice, ca
urmare a administrrii
respectivelor antipsihotice n dozele utilizate, susinut de
aspectele histologice. Funcia
renal a fost doar uor modificat, iar tabloul histologic aferent
ntrete acest lucru.
28
-
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Lieberman JA., Stroup S., Mcevoy JP., Swartz MS., Rosenheck
RA., Perkins DO.,
Keefe RSE., Davis SM., Lebowitz BD., Severe J., Hsiao JK.:
Effectiveness of
antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia, N
Engl J Med, 2005,
353:1209-1223.
2. Olofinjana B., Taylor D.: Antipsychotic drugs - information
and choice: a patient
survey, Psychiatr Bull, 2005, 29:369-371.
3. Davis JM., Chen N., Glick ID.: A meta-analysis of the
efficacy of second-generation
antipsychotics, Arch Gen Psychiatry, 2003, 60:553-564.
4. Leucht S., Corves C., Arbter D., Engel RR., Li C., Davis JM.:
Second-generation
versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a
meta-analysis,
Lancet, 2009, 373:31-41.
5. DSM - IV: Manual de diagnostic i statistic a tulburrilor
mentale. Ed. Asociaiei
psihiatrilor liberi din Romnia, Bucureti, 2003, 297-645.
6. Kapur S., Zipursky R., Jones C: Relationship between dopamine
D2 occupancy,
clinical response and side effects. A double-blind PET study of
first-episode
schizophrenia, Am J. Psychiatry, 2000, 157:514-520.
7. Howard P., Twycross R., Shuster J., Mihalyo M., Wilcock A.:
Therapeutic Reviews:
Antipsychotics, Journal of Pain and Symptom Management 2011;
1-10.
8. Goodman &Gillman's: The pharmacological basis of
therapeutics; Tenth edition.
McGraw Hill, New York, 2001, 17:361-393; 25,
26:581-616;27:617-657.
9. Cristea Aurelia Nicoleta (sub redacia): Tratat de
farmacologie, Ed. Medical,
Bucureti, 2006, 67-83.
10. Page C., Curtis M., Walker M., Hoffman B.: Integrated
Pharmacology, Third
Edition, Mosby Elsevier, 2006, 222-225.
11. Aronson JK.: Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs ,
Elsevier 2009; 187-236. 12. Correl CU: Antipsychotic combinations
vs. monotherapy in schizophrenia: a meta-
analysis of randomizated controlled trials, Schizophr Bull 2009;
35:443-457.
13. Sicras-Mainar A., Blanca-Tamayo M., Rejas-Gutierrez J.,
Navarro-Artieda R.:
Metabolic syndrome in outpatients receiving antipsychotic
therapy in routine
clinical practice: A cross-sectional assessment of a primary
health care database,
European Psychiatry 2008; 23:100-108.
14. Reynolds GP., Kirk SL.: Metabolic side effects of
antipsychotic drug treatment -
pharmacological mechanisms, Pharmacology&Therapeutics 2010;
125:169-179.
29
-
30
15. Smith M.: First- versus second-generation antipsychotics and
risk for diabetes in
schizophrenia : systematic review and meta-analysis, BR J
Psychiatry 2008;
192:406-411.
16. De Hert M., Dobbelaere M., Sheridan EM., Cohen D., Correll
CU.: Metabolic and
endocrine adverse effects of second-generation antipsychotics in
children and
adolescents: A systematic review of randomized, placebo
controlled trials and
guidelines for clinical practice, European Psychiatry 2011; 26:
144-158.
17. Jin H., Meyer JM., Mudaliar S., Jeste DV.: Impact of
atypical antipsychotic therapy
on leptin, ghrelin and adiponectin, Schizophr Res 2008;
100(1-3):70-85.
18. Baptista T., Elfakih Y, Uzcategui E, Sandia L, Talamo E,
Araujo DE, Baptista E.:
Pharmacological management of atypical antipsychotic-induced
weight gain, CNS
Drugs 2008; 22:477-495.
19. Bogdan Maria, Popescu Florica, Bogdan Fl.: Contributions to
the study of
morphofunctional interrelations in the liver of the rats treated
with certain
antipsychotic drugs, Rom J Morphol Embriol 2011; 52 (suppl 1),
465-469.
20. Gray H., Standring Susan, Harold Ellis, Berkovitz B.K.B,
Wigley
Caroline: Grays Anatomy: the anatomical basis of clinical
practice, Elsevier
Churchill Livingstone, 2005.
21. Hartwig W.: Fundamental Anatomy, Lippincott Williams &
Wilkins, 2007;
304:131-133.
22. Thibodeanu GA., Patton K.T.: Anatomy and Physiology. 6th
edition, Mosby, 2006;
1272: 705-707.
23. Lommel A.T.L.: From cells to organs: a histology textbook
and atlas,
Springer, 2002; 322: 298:302.
24. Pollard T.D., Earnshaw W.C.: Biologie cellulaire, Elsevier
Masson, Paris, 2004;
644: 340-342.
25. Maillet M.: Biologie cellulaire, Masson, Paris, 2002; 70:
50-52.
26. Stevans A., Lowe J.S.: Human Histology, 3rd edition, 2004;
464: 45-48.
27. Dudek R.W., Fix J.D.: Embryology. 3rd edition, Lippincott
Williams &
Wilkins, 2005; 336:27.
28. Moreira RK: Hepatic stelate cells and liver fibrosis, Arch
Pathol Lab Med, 2007;
131(11):1728-1734.
I. BAZE FIZIOPATOLOGICE ALE ACIUNII II. NEUROLEPTICE -
TRANCHILIZANTE MAJORE III. CERCETRI ASUPRA MODIFICRILOR METABOLICE
INDUSE DE ANTIPSIHOTICE IV. CERCETRI ALE MODIFICRILOR FUNCIONALE I
HISTOLOGICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE ASUPRA FICATULUI I RINICHIULUI
Modificri histologice induse de antipsihotice la nivelul
ficatuluiModificri histologice induse de antipsihotice la nivelul
rinichiuluiLot tratat cu haloperidol, parenchim cortical renal -
congestie vascular,